羅時旋，張艷秋，李　莉，武靜茹，滕　楊

(1.佳木斯大學附屬第二醫(yī)院藥劑科，黑龍江 佳木斯154002；2.佳木斯大學藥學院，黑龍江 佳木斯 154007)

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不同負荷劑量氯吡格雷對冠心病患者臨床療效與安全性的Meta分析①

羅時旋1，張艷秋1，李莉1，武靜茹1，滕楊2

(1.佳木斯大學附屬第二醫(yī)院藥劑科，黑龍江 佳木斯154002；2.佳木斯大學藥學院，黑龍江 佳木斯 154007)

摘要：目的：應用Meta分析評價600mg及300mg不同負荷劑量氯吡格雷對PCI術后患者的臨床療效與安全性。方法：計算機檢索英文和中文二種語言數(shù)據(jù)庫，由2名研究人員對納入文獻提取信息，應用RevMan4.3軟件進行Meta分析。結果：最終納入21篇文獻，包括23個臨床隨機對照試驗，共隨訪患者3027例，Meta分析結果顯示，與300mg負荷劑量組比較，600mg負荷劑量組患者服用氯吡格雷可明顯降低不良心血管事件發(fā)生率(P<0.01)，對植入支架后血栓事件和出血事件的比較無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結論：服用氯吡格雷600mg負荷劑量比300mg負荷劑量可明顯減少不良心血管事件的發(fā)生。

關鍵詞：氯吡格雷；負荷劑量；meta-analysis

心血管疾病是危害人類健康的重要原因，其中冠心病(CHD)是心血管病的常見病、多發(fā)病。氯吡格雷(clopidogrel)是一種新型抗血小板聚集的噻吩并吡啶類衍生物，本身并沒有生物活性，是無藥效作用的前體藥物，口服后在細胞色素P450酶(主要為CYP2C19)介導下產(chǎn)生有活性的物質[1]，能減少冠心病患者尤其是PCI術后患者不良心血管事件(MACE)的發(fā)生，臨床上常用于ACS患者，目前因其治療作用顯著而副作用小而廣泛應用于治療冠心病和行PCI術患者[2]，但對其負荷劑量的應用仍存在爭議。

1方法

1.1文獻檢索

檢索時間：從1998-01～2015-01國內外公開發(fā)表的關于氯吡格雷治療冠心病的相關期刊、學術論文等。計算機檢索英文和中文二種語言數(shù)據(jù)庫，英文數(shù)據(jù)庫包括PubMed、HighWire、Medline、Embase；中文數(shù)據(jù)庫包括中國學術期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫。英文檢索詞包括"Clopidogrel、Dose、Meta、CHD、PCI、ACS、AMI"；中文檢索詞包括"氯吡格雷、劑量、冠心病、急性冠狀動脈綜合癥、急性心肌梗死、經(jīng)皮冠狀動脈介入、Meta分析、系統(tǒng)評價、 薈萃分析"。并追溯納入研究的相關參考文獻，確保信息覆蓋全面。

1.2文獻納入與排除標準

1.2.1納入標準

①納入研究的患者依據(jù)診斷標準確診為冠心病。②入選患者為接受PCI術的男女性別均可。③氯吡格雷術前負荷劑量為600mg和300mg。④研究結果按不同負荷劑量分組，且組間基線資料相同且記錄完整。

1.2.2排除標準

①綜述性研究，無臨床試驗結果文獻。②診斷標準不一致、分組不明確及樣本量太小，無法統(tǒng)計結果。③數(shù)據(jù)不完整，且作者無法提供源始數(shù)據(jù)的文獻。

1.3結局指標

不良心血管事件(MACE)包括死亡、重運重建、再次入院、腦卒中、心肌梗死、心絞痛；支架植入后血栓事件(ST)為經(jīng)皮冠狀動脈介入術后支架部位再次栓塞；出血事件(BE)包括嚴重出血和輕微出血。

1.4數(shù)據(jù)資料整理

首先由2名研究者獨立完成初步篩選工作，排除了重復和不符合納入標準的文獻，然后對符合納入標準的文獻進行資料整理、記錄。最后，由研究者交叉核對整理資料，如有分歧，通過互相討論或找第三方進行解決處理。

1.5統(tǒng)計學方法

采用Cochrane網(wǎng)協(xié)作RevMan 4.3軟件對提取資料作統(tǒng)計分析，并繪制完成相關圖表。Meta 分析的方法采用 I2檢驗進行異質性分析，其檢驗水準設為 50%，即當I2<50% 時，認為各研究結果之間無顯著異質性。采用Q檢驗進行模型分析，如Q檢驗P值<0.1， 采用隨機效應模型合并數(shù)據(jù)；如 Q 檢驗P值>0.1，采用固定效應模型合并數(shù)據(jù)。統(tǒng)計學意義，若①P<0.05，多個研究的合并統(tǒng)計量有統(tǒng)計學意義；②P>0.05，多個研究的合并統(tǒng)計量無統(tǒng)計學意義。計數(shù)資料采用相對危險度(relative risk，RR)，以95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)表示。

2結果

2.1文獻整理結果

根據(jù)1.2所述的方法標準，對檢索到文獻進行整理，最終納入若干符合標準的文獻，受試者共3027例(600mg組/300mg組為1546例/1481例)，包括23個臨床隨機對照試驗，其中英文文獻5篇、中文文獻16篇。對入選21篇文獻進行分析，總結納入研究基本特征。負荷劑量對心血管事件的影響研究為其中20篇文獻；對支架植入后血栓事件的影響研究為其中3篇文獻；對出血事件的影響研究為其中17篇文獻。

2.2Meta分析

2.2.1不同負荷劑量對不良心血管事件的影響

納入研究受試者2946例，其中不良心血管事件例數(shù)437例。異質性分析I2=24.2%其結果小于50%，表明各研究間不存在顯著異質性，Q檢驗P=0.16，其結果大于0.1，故采用固定效應模型進行分析。合并效應值RR=0.51，95%CI[0.43，0.61]，其差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，見圖1。說明與300mg負荷劑量組比，600mg負荷劑量組患者服用氯吡格雷可明顯降低不良心血管事件發(fā)生率。

圖1　600mg與300mg負荷劑量對心血管事件的影響(ST事件人數(shù)n，總人數(shù)N)

圖2600mg與300mg負荷劑量對支架植入后血栓事件的影響

圖3　600mg與300mg負荷劑量對出血事件的影響

2.2.2不同負荷劑量對支架植入后血栓事件的影響

對符合納入標準的數(shù)據(jù)進行分析，受試者801例，其中支架植入后血栓事件例數(shù)30例。異質性分析I2=0%<50%，各研究間不存在顯著異質性，Q檢驗(P=0.52>0.1)，故采用固定效應模型進行分析。合并效應值RR=0.53，95%CI[0.26，1.07]，其差異無統(tǒng)計學意義(P=0.08>0.05)，見圖2。說明600mg負荷劑量組與300mg負荷劑量組患者服用氯吡格雷對植入支架后再次發(fā)生血栓事件的比較無統(tǒng)計學意義。

2.2.3不同負荷劑量對出血事件的影響

對符合納入標準的數(shù)據(jù)進行分析，受試者2196例，其中出血事件例數(shù)252例。異質性分析I2=5.2%<50%，各研究間不存在顯著異質性，Q檢驗(P=0.39>0.1)，故采用固定效應模型進行分析。合并效應值RR=1.13，95%CI[0.92，1.40]，其差異無統(tǒng)計學意義(P=0.24>0.05)，見圖3。說明600mg負荷劑量組與300mg負荷劑量組患者服用氯吡格雷對出血事件的比較無統(tǒng)計學意義。

3討論

Meta分析因可以從定性和定量等多角度綜合分析多個研究結果，得出更為科學、合理和可信的結論，成為了臨床醫(yī)學研究界獲取、評價和應用最佳證據(jù)的重要手段之一[3]。Meta分析在臨床科研中的應用十分廣泛，尤其是在心血管疾病藥物防治研究方面應用較多，此分析方法正在成為醫(yī)學科研管理的重要方法，有助于臨床醫(yī)生對文獻進行再解析、判斷與評定，從而在有限的時間內獲取更多所需的信息[4]。

本文將CHD病人分為二組，分別為600mg氯吡格雷負荷劑量組、300mg氯吡格雷負荷劑量組，應用RevMan 4.3軟件對不良心血管事件、ST及出血三個方面進行分析，應用異質性檢驗、Q檢驗作為評價手段。本研究入選文獻數(shù)量較少、受試者數(shù)量有限、基本情況也參差不齊，隨訪終點事件和各指標的定義模糊。本文應用電子檢索數(shù)據(jù)庫法，有可能遺漏部分符合納入標準的文獻。漏斗圖各項研究效應的點呈不對稱的倒漏斗型分布，說明存在發(fā)表偏倚。Meta分析雖然有其科學可信的一面，但也受許多因素包括入選文獻的數(shù)量、總樣本量的大小、發(fā)表的偏倚以及分析方法自身的缺陷等的影響[5]。由于Meta分析屬于描述性的再分析，并基于上述的缺陷使本研究存在局限性，使用時應客觀地看待分析的結果。另外，不同患者的基因分型、聯(lián)合用藥及藥物間的相互作用等因素沒有進行分類研究。因此，尚需擴大樣本量，進一步證實本研究結果的可靠性。綜上所述，本研究組間不同負荷劑量氯吡格雷對不良心血管事件有統(tǒng)計學意義，對支架植入后血栓事件及出血事件無統(tǒng)計學意義，但尚需更多的臨床研究支持。

參考文獻:

[1]Kazui M, Nishiya Y, Ishizuka T, et al. Identification of the human cytochrome P450 enzymes involved in the two oxidative steps in the bioactivation of clopidogrel to its pharmacologically active metabolite[J]. Drug Metab Dispos, 2010, 38(1):92-99

[2]郭麗敏,崔煒.氯吡格雷抵抗的發(fā)生率及其影響因素[J]. 心血管病學進展, 2005, 26(2):120-123

[3]仇曉春. Meta分析在醫(yī)學科研中應用的文獻計量學研究[J]. 醫(yī)學研究生學報, 2014, 27(7): 733-736

[4]但漢雷,白楊,張亞歷,等. Meta分析方法及其醫(yī)學科研價值與評價[J]. 中華醫(yī)學科研管理雜志,2003,16(1):12-15

[5]黃葉,楊拯,田蕓,等.小針刀治療腰椎間盤突出癥的系統(tǒng)評價[J]. 時珍國醫(yī)國藥, 2010, 21(9):2420-2421

基金項目：①佳木斯大學校級青年基金項目，編號：Sq2013-030。

作者簡介：羅時旋(1981～)女，黑龍江綏棱人，碩士，主管藥師。 通訊作者：滕楊(1982～)女，黑龍江五常人，碩士，講師。E-mail：tengyang19820405@163.com。

中圖分類號：R541.4

文獻標識碼：B

文章編號：1008-0104(2016)03-0034-03

(收稿日期：2015-09-12)

A meta-analysis on the clinical efficacy and safety of different loading dose clopidogrel in patients with coronary heart disease

LUOShi-xuan1,ZHANGYan-qiu1,LILi1,WUJing-ru1,TENGYang2

(1.Phamarceutical Department, the Second Affiliated Hospital of Jiamusi University, Jiamusi 154002,China; 2. School of Pharmacy, Jiamusi University, Jiamusi 154007,China)

Abstract:Objective: Meta-analysis was used to evaluate the clinical efficacy and safety of 600mg loading dose clopidogrel on percutaneous coronary intervention (PCI) compared with 300 mg loading dose. Methods: Authors searched database in English and Chinese language. 2 researcher extracted the inclusive articles. Statistic analysis was performed by using RevMan 4.3 software. Results: 21 articles including 23 randomized controlled trials were collected finally, which enrolled 3027 consecutive patients. Meta-analysis showed that compared with the group of 300mg, the group of 600mg loading dose clopidogrel reduced adverse coronary events significantly (P<0.01). Rates of stent thrombosis (ST) and bleeding events were no significant differences among patients treated with different loading dose of clopidogrel (P>0.05). Conclusion: Clopidogrel of 600mg loading dose can significantly reduce the happens of major adverse coronary events than 300mg.

Key words:clopidogrel; loading dose; meta-analysis