復旦大學附屬中山醫(yī)院青浦分院泌尿外科(上海 201700)

李偉亮　謝　寧△　吳振啟

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經尿道膀胱腫瘤電切術后使用吡柔比星或絲裂霉素定期灌注化療治療膀胱腫瘤臨床研究

復旦大學附屬中山醫(yī)院青浦分院泌尿外科(上海 201700)

李偉亮謝寧△吳振啟

摘要目的：對比淺表性膀胱尿路上皮癌在經尿道膀胱腫瘤電切術(TUR-Bt)后使用吡柔比星及絲裂霉素兩種藥物定期灌注化療的療效及安全性。方法：選取淺表性膀胱尿路上皮癌并且行TUR-Bt手術治療患者42例，隨機分為絲裂霉素組、吡柔比星組，每組各21例。吡柔比星組術后使用30mg吡柔比星定期膀胱灌注，絲裂霉素組術后使用20mg絲裂霉素定期灌注腫瘤。觀察兩組復發(fā)及化療不良反應發(fā)生情況。結果：隨訪時間12～48個月，期間共有3例患者失訪，隨訪3年期間吡柔比星組共復發(fā)8例，復發(fā)率40.00%，絲裂霉素組共復發(fā)15例，復發(fā)率71.43%，3年總復發(fā)率兩組比較差異存在統(tǒng)計學意義；灌注治療期間不良反應以膀胱刺激癥狀、惡心、胸悶、心悸、尿道狹窄等最為常見，其中吡柔比星組發(fā)生14例次，絲裂霉素組發(fā)生22例次，不良反應發(fā)生率在兩組間比較差異具有統(tǒng)計學意義。結論：在淺表性膀胱尿路上皮癌TUR-Bt術后給予吡柔比星或絲裂霉素兩種藥物進行定期灌注化療，兩種藥物均能起到一定的預防腫瘤復發(fā)作用，但以吡柔比星療效較好，不良反應發(fā)生率低。

主題詞膀胱腫瘤/治療電化學療法@吡柔比星絲裂霉素化學療法，腫瘤局部灌注

膀胱腫瘤中上皮腫瘤占到膀胱腫瘤95%以上，淺表性腫瘤為最常見類型，其治療多采取經尿道膀胱腫瘤電切術(Transurethral resection of bladder tumors，TUR-Bt)，部分患者在術后可能復發(fā)。研究顯示術后復發(fā)腫瘤相對于初發(fā)腫瘤惡性程度更高，成為導致患者死亡的主要原因[1-2]。臨床上對于此類患者在術后采取定期膀胱灌注化療藥物往往能明顯改善減少腫瘤復發(fā)提高患者生存質量，但是臨床化療藥物較多，何種藥物療效更佳并無一致觀點。本文對我院診治的42例淺表性膀胱尿路上皮癌患者，在行TUR-Bt術治療后給予吡柔比星或絲裂霉素定期灌注化療，旨在對比

兩種藥物治療療效及安全性，現(xiàn)報告如下。

資料與方法

1一般資料選取2011年1月至2013年12月期間我院診治的淺表性膀胱尿路上皮癌并且行TUR-Bt手術治療42例，其中男性31例，女性11例，年齡38～77例；初發(fā)者39例，復發(fā)者3例，單發(fā)腫瘤者29例，多發(fā)腫瘤者13例；臨床分期情況：T04例，T118例，T29例，T311例，腫瘤最大4.2cm。將42例患者隨機分為吡柔比星組與絲裂霉素組各21例，兩組在年齡、性別、臨床分期等方面比較無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1　兩組患者一般資料比較

2治療方法

2.1吡柔比星組：采用吡柔比星(國藥準字號：H20045983，規(guī)格10ml/支)定期灌注治療，在TUR-Bt術后24h內開始首次灌注化療，先用5ml注射用水將30mg吡柔比星進行稀釋，然后用5%葡萄糖注射液進一步稀釋，最后稀釋至30ml后備用，行人工導尿排空膀胱后將稀釋的藥液完全注入膀胱內，拔出尿管，每間隔10min變換體位一次，分別取左側臥位、仰臥位、右側臥位、俯臥位，共保留藥液在膀胱內40min，然后排出。最初每周灌注1次，共8次，后1月灌注1次，共10次。

2.2絲裂霉素組：采用絲裂霉素(國藥準字號：H20023070，規(guī)格10ml/支)定期灌注治療，絲裂霉素由日本協(xié)和發(fā)酵工業(yè)株式會社生產，規(guī)格2mg/支。首次灌注時間及灌注方法、藥液保留時間同吡柔比星組，藥液換為絲裂霉素20mg溶解于0.9%生理鹽水30ml，后期灌注時間亦與吡柔比星組相同。

3觀察指標觀察患者灌注時尿急、尿頻、尿急、血尿等發(fā)生情況，定期檢測尿常規(guī)、血常規(guī)、肝功能、腎功能、泌尿道超聲等，術后定期復查術后了解膀胱腫瘤復發(fā)情況，要求第1年每3個月復查一次膀胱鏡，術后第2年每半年復查1次。

結果

1兩組患者隨訪及療效比較對患者進行定期隨訪，隨訪時間12～48個月，期間共有3例患者失訪，吡柔比星組共復發(fā)8例，復發(fā)率40.00%；絲裂霉素組共復發(fā)15例，復發(fā)率71.43%。3年總復發(fā)率兩組比較差異存在統(tǒng)計學意義(χ2=6.11，P<0.05)，見表2。

表2　兩組患者隨訪及療效比較[n(%)]

2兩組患者用藥不良反應發(fā)生情況比較灌注治療期間兩組患者均出現(xiàn)一定程度的不良反應，以膀胱刺激癥狀、惡心、胸悶、心悸、尿道狹窄等最為常見，其中吡柔比星組發(fā)生14例次，絲裂霉素組發(fā)生22例次，不良反應發(fā)生率兩組間比較差異具有統(tǒng)計學意義(χ2=3.86，P<0.05 )，見表3。

表3　兩組患者用藥不良反應發(fā)生情況比較

討論

膀胱腫瘤是泌尿外科最常見疾病，以淺表性膀胱腫瘤最為多見，而TUR-Bt手術是腫瘤此類癌癥的主要方法，但是術后患者仍然有較高比例的復發(fā)情況，并且以術后1～2年為復發(fā)高峰時間，復發(fā)率5年之內可高達84%[3]。復發(fā)后的膀胱癌還會發(fā)生分級、分期更高的特點，因此預防及控制TUR-Bt術后癌的復發(fā)是治療膀胱癌的難點。在TUR-Bt術后定期行膀胱灌注化療是近年來臨床用于控制及預防膀胱癌復發(fā)，臨床報道效果較好[3-5]，但是化療藥物種類繁多，療效也存在一定差異性。

本研究主要對臨床上最常用的兩組膀胱灌注藥物吡柔比星及絲裂霉素的療效進行了對比研究，其中吡柔比星為蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素，其作用途徑是抑制核酸的合成，用于抗腫瘤時能有效的阻止癌細胞G2期增生終止，進而導致癌細胞死亡[6]。臨床研究顯示吡柔比星如膀胱灌注用藥，具有彌散快、抗腫瘤效果強等特點，在用藥后5min即可達到有效藥物濃度，30min時可達高峰，在癌細胞攝取藥物后還能在細胞內保持較高濃度，因此殺傷癌細胞能例較強[6-7]。絲裂霉素屬于烷化劑類細胞抑制劑，作用途徑是直接作用于癌細胞影響細胞核破碎，細胞漿發(fā)生變性，也可與癌細胞的DNA雙螺旋結構形成交聯(lián)，在膀胱局部灌注化療時能在短時間內形成高峰濃度，但是正常膀胱粘膜對此藥不易吸收，因此能有效起到抗癌作用[7]。唐良友等學者對2001～2009年使用吡柔比星與絲裂霉素膀胱灌注預防膀胱腫瘤復發(fā)的文獻進行了Meta分析[8]，分析結果顯示隨訪2年膀胱癌復發(fā)率吡柔比星灌注患者明顯低于絲裂霉素灌注患者，本文研究結果顯示，在同樣化療時間后吡柔比星膀胱灌注組患者復發(fā)率為40.00%，明顯低于絲裂霉素灌注組患者71.43%，進一步顯示吡柔比星預防腫瘤復發(fā)的療效確實優(yōu)于絲裂霉素。膀胱灌注化療其最大的不良反應是膀胱刺激癥狀，并且容易發(fā)生在膀胱灌注治療的早期，如藥物在膀胱內保留時間越長，發(fā)生幾率越高，一般在停藥后給藥抗炎、解痙等治療癥狀能稍有緩解，少數(shù)患者僅表現(xiàn)為單次發(fā)生，多數(shù)患者會在灌注治療期間一直存在膀胱刺激癥狀，在停藥后癥狀方能完全消失，在灌注期間還容易發(fā)生血尿，血尿的發(fā)生是衡量化療藥物安全性的主要指標，但是臨床上兩種藥物對血尿發(fā)生的影響研究結果并不一致，本文研究結果中絲裂霉素不良反應發(fā)生率稍高于吡柔比星，支持吡柔比星不良反應低、安全性更高的觀點。在治療過程中亦未發(fā)生極為嚴重的不良反應導致患者中止治療情況，整體看無論是吡柔比星還是絲裂霉素均具有一定安全性。

綜上所述，筆者認為在淺表性膀胱尿路上皮癌TUR-Bt術后使用絲裂霉素或者吡柔比星進行定期灌注化療，對患者均能起到一定的預防腫瘤復發(fā)作用，但以吡柔比星療效較好，不良反應發(fā)生率低，安全性更高，但是由于本研究樣本數(shù)量較少，并且存在失訪情況及隨訪時間具有差異性，因此后期研究時對于以上存在的可能影響研究結果的因素尚需要進一步加以控制，以增加研究結果的準確性。

參考文獻

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[8] 唐良友，何慶鑫，胡軒，等.吡柔比星與絲裂霉素C比較膀胱灌注預防膀胱腫瘤復發(fā)有效性及安全性Meta分析[J].山西醫(yī)科大學學報，2010，41(9)：824-829.

(收稿:2015-10-12)

【中圖分類號】R737.1

【文獻標識碼】A

doi：10.3969/j.issn.1000-7377.2016.07.55

△復旦大學附屬中山醫(yī)院青浦分院藥劑科