喬向勇，劉艷玲天方藥業(yè)

化學(xué)合成的復(fù)雜天然改構(gòu)藥物艾日布林研究

喬向勇，劉艷玲
天方藥業(yè)

新藥物的研發(fā)涉及到科學(xué)研究、技術(shù)創(chuàng)新和醫(yī)療效果等多維科技活動，不同藥物都有著自身的研發(fā)軌跡。對于艾日布林來說，其是通過復(fù)雜天然活性物質(zhì)的改構(gòu)而生成的一種抗腫瘤藥物，研發(fā)的過程中，在化學(xué)合成和分子設(shè)計兩個方面都面臨著嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。基于以上，本文從軟海綿素B概述入手，

化學(xué)合成；天然改構(gòu)藥物；艾日布林；軟海綿素B

前言

艾日布林是海洋天然產(chǎn)物Halichondrin B（軟海綿素B）的類似物。軟海綿素B是1986年從海綿Halichondria okadai中分離出來的具有抗癌活性的天然產(chǎn)物。在哈佛大學(xué)的Y Kishi研究小組對軟海綿素B的全合成研究中，發(fā)現(xiàn)了比軟海綿素B結(jié)構(gòu)簡單，藥效更好的艾日布林。下面簡要研究化學(xué)合成的復(fù)雜天然改構(gòu)藥物艾日布林。

1　軟海綿素B概述

軟海綿素B源自海綿，是從海綿中分離出的一種聚醚大環(huán)內(nèi)酯，軟海綿素B是一種坦然產(chǎn)物，其只含有C、H、O三種元素。經(jīng)過生物實(shí)驗證明，軟海綿素B對于小鼠體內(nèi)外癌細(xì)胞有著較強(qiáng)的抑制作用。軟海綿素B最初從稀缺海綿中分離提取，之后的研究發(fā)現(xiàn)，從常見海綿中也能夠分理處軟海綿素B，軟海綿素B的出現(xiàn)有效緩解了抗癌機(jī)制研究的樣品來源不足的問題。

1.1抗癌機(jī)制

美國腫瘤研究所對癌細(xì)胞系進(jìn)行了活性評價研究，其選擇了60個癌細(xì)胞系，發(fā)現(xiàn)軟海綿素B的抗細(xì)胞增殖作用與抗微管蛋白藥物相類似，但在生化機(jī)制方面還存在著一定的區(qū)別。軟海綿素B對微管蛋白的解聚有著抑制作用，相較于其他抑制劑來說，軟海綿素B在結(jié)合位點(diǎn)和作用機(jī)制上有著一定的差異性，與其他作用于微管蛋白上的藥物不同，軟海綿素能夠較少的產(chǎn)生交叉耐藥作用。

1.2結(jié)構(gòu)特征

軟海綿素B主要由兩部分結(jié)構(gòu)組成，分別是大環(huán)內(nèi)酯和聚醚，軟海綿素的分子式為C61H88O36,其含有手性碳原子32個，含有大環(huán)內(nèi)酯32個，含有聚醚片段共18個，在C29和C30上，大環(huán)內(nèi)酯和聚醚相連。在C30連接點(diǎn)上主要是內(nèi)酯，一旦發(fā)生水解作用，其并環(huán)結(jié)構(gòu)會打開，構(gòu)象會產(chǎn)生一定的變化，從而導(dǎo)致功能集團(tuán)的空間位置也出現(xiàn)了一定的變化。

2　軟海綿素B簡化物合成

艾日布林的研制成功與軟海綿素B的全合成研究息息相關(guān)，開始軟海綿素的合成路線合成的樣品只是微克級別的，Eisei公司則對軟海綿素B的全合成方法進(jìn)行了優(yōu)化，在優(yōu)化之后，能夠合成g級別的樣品，這就能夠為軟海綿素B的相關(guān)藥理研究提供必要的樣品量。而在之后的工藝研究中，實(shí)現(xiàn)了臨床研究，在艾日布林成功上市之后，實(shí)現(xiàn)了規(guī)?；a(chǎn)，通過小分子化合物經(jīng)過有機(jī)合成制備出了艾日布林。

3　艾日布林的全合成

艾日布林是迄今為止用純化學(xué)合成方法研制生成的結(jié)構(gòu)最復(fù)雜的藥物，艾日布林分子中含有19個手性碳原子，通過工業(yè)原料經(jīng)過六十二步反應(yīng)合成。之后醉著Kishi等人的研究以及轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的推動，艾日布林的合成很好的處理率風(fēng)險、時間以及投入三者的關(guān)系，下面對艾日布林的全合成反應(yīng)室進(jìn)行分析，以此來對艾日布林的復(fù)雜性進(jìn)行展示。

3.1C1-C13合成分析

在手性配體誘導(dǎo)下，L-甘露糖酸-γ-內(nèi)酯會發(fā)生C-丙基化合成、邁克爾加成環(huán)合合成等多部合成過程，C1的羥酸甲酯成醛基經(jīng)過二異丁基鋁氫的還原會合成C1-C13的片段，從而完成C1-C13片段的合成。

3.2C14-C21合成分析

L-（+）-赤蘚酮糖經(jīng)過五步反應(yīng)之后會生成溴丙烯化合物，溴丙烯化合物受到羥基保護(hù)，在鋅粉存在的條件下，溴丙烯化合物會與醛產(chǎn)生縮合反應(yīng)，縮合為仲醇，仲醇在Swern氧化作用下和立體選擇性還原作用下，經(jīng)過散步反應(yīng)就能夠合成C14-C21片段，此片段為四氫呋喃甲醛片段，從而完成C14-C21片段的合成。

3.3C22-C26合成分析

羥甲基丁內(nèi)酯在Kishi合成下，經(jīng)過多個步驟的反應(yīng)會生成酮基磷酸酯，此酮基磷酸酯能夠生成C22-C26片段，從而完成C22-C26片段的合成。

3.4C14-C26合成分析

四氫呋喃甲醛化合物種包含C14-C21，其與包含C22-C26片段的酮基磷酸酯在Kishi合成下，經(jīng)過多個步驟的化學(xué)反應(yīng)會生成一個中間體，此中間體中含有C14-C26片段，從而完成C14-C26片段的合成。

3.5C27-C35合成分析

C27-C35片段中含有9個碳原子，其合成主要通過兩個簡單原料來完成，丁炔醇經(jīng)過五步化學(xué)反應(yīng)之后會生成待開環(huán)的環(huán)氧化合物，此環(huán)氧化合物中包含C27-C30a片段，丁三醇經(jīng)過四步化學(xué)反應(yīng)則會合成戊炔二醇，戊炔二醇中含有C31-C35片段，C27-C30a片段和C31-C35片段在正丁鋰活化作用下和Lewis酸催化偶聯(lián)作用下會得到炔醇，炔烴的一部分會氫化還原和甲烷磺?；饔孟?，會生成被羥基保護(hù)的四氫呋喃乙醛化合物，此化合物中包含C27-C35片段，從而實(shí)現(xiàn)C27-C35片段的合成。

3.6C14-C35合成分析

C14-C26片段碘代乙烯化合物與C27-C35片段四氫呋喃乙醛化合物發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，生成差向異構(gòu)體混合物，其中C27的構(gòu)型比例為3/1，經(jīng)過單柱色譜分離。C30a羥基經(jīng)過一定的轉(zhuǎn)變會生成苯磺?；?，對C14中的新戊酰保護(hù)基進(jìn)行去除處理，此時會得到C14-C35片段中間體，合成此片段中間體共需要59步反應(yīng)。

3.7艾日布林的合成分析

艾日布林的合成就是將C1-C13片段與C14-C35片段連接的過程，兩個片段的中間體經(jīng)過三步反應(yīng)之后生成的產(chǎn)物在一定條件下發(fā)生大環(huán)合環(huán)，丙烯在氧化作用下會生成烯酮，之后經(jīng)過邁克爾加成能夠形成二醇，二醇為籠狀結(jié)構(gòu)，將籠狀結(jié)構(gòu)的二醇經(jīng)過甲磺酸酐酯化，之后用氫氧化銨處理，從而得到氨基的最終目標(biāo)物，此最終目標(biāo)物會與甲磺酸生成鹽，從而得到甲磺酸艾日布林，實(shí)現(xiàn)艾日布林的合成。

4　甲磺酸艾日布林的品種特點(diǎn)

甲磺酸艾日布林是第一個用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的單化療藥物，其能夠改善患者的總生存期，甲磺酸艾日布林能夠單獨(dú)進(jìn)行化療從而治療各種癌癥，其也可以與其他化療藥物聯(lián)合使用來治療各種癌癥，例如胰腺癌、頭頸癌、膀胱癌等。甲磺酸艾日布林對于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療作用十分顯著，在后期開發(fā)的過程中，其適應(yīng)癥廣泛，應(yīng)用價值較高。

結(jié)論

綜上所述，本文從軟海綿素B概述入手，分析了艾日布林的合成，并探討了甲磺酸艾日布林的品種特點(diǎn)，旨在為相關(guān)研究提供參考。

[1]郭宗儒.化學(xué)合成的復(fù)雜天然改構(gòu)藥物艾日布林[J].藥學(xué)學(xué)報,2015,v.5009:1197-1202.

[2]賈振亞,胡夕春,傅鳳鳴,張劍,王碧蕓.艾日布林誘發(fā)毛細(xì)血管滲漏綜合征1例[J].中國癌癥雜志,2016,v.26;No.19702:198-200.