李強(qiáng)

[摘要] 目的 研究冠心病患者應(yīng)用氯吡格雷引起抵抗（CPGR）的發(fā)生率及其相關(guān)危險(xiǎn)因素。 方法 收集2013年6月～2014年6月廣東省人民醫(yī)院符合研究條件的冠心病患者86例。所有入選研究對(duì)象入院后常規(guī)給予口服阿司匹林100 mg/d和氯吡格雷75 mg/d，并于服用氯吡格雷和阿司匹林前、后5～7 d分別采血，測(cè)定其血小板聚集率（PA），以血小板聚集抑制率（ΔA）≤10%（包含負(fù)值）定義為CPGR。根據(jù)ΔA≤10%將研究對(duì)象為CPGR組和非CPGR組，比較兩組患者空腹血糖值、糖化血紅蛋白、血小板平均體積、總膽固醇、三酰甘油等指標(biāo)，分析CPGR的相關(guān)危險(xiǎn)因素。 結(jié)果 86例患者CPGR的發(fā)生率為38.40%。兩組患者空腹血糖值、糖化血紅蛋白、血小板平均體積比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。Logistic回歸分析的結(jié)果顯示，CPGR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素有高空腹血糖、高糖化血紅蛋白、高血小板平均體積。 結(jié)論 冠心病患者服用氯吡格雷藥物存在CPGR現(xiàn)象，而PA的測(cè)定可幫助發(fā)現(xiàn)此類患者。高空腹血糖、高糖化血紅蛋白與高血小板平均體積可能是冠心病患者發(fā)生CPGR現(xiàn)象的危險(xiǎn)因素。

[關(guān)鍵詞] 氯吡格雷；冠心??；抵抗；危險(xiǎn)因素

[中圖分類號(hào)] R541.4 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2016）03（a）-0035-03

[Abstract] Objective To observe the incidence and the relevant influential factors of clopidogrel resistance （CPGR） in patients with coronary heart disease. Methods 86 qualified patients with coronary heart disease at People′s Hospital of Guangdong Province from June 2013 to June 2014 were collected.After admission，all the patients were treated with regular oral medications of aspirin and clopidogrel with daily dose of 100 mg and 75 mg everyday respectively.Blood collection was taken before and after oral medications within 5 to 7 days，followed by measuring the platelet aggregation（PA）.According to the standards，inhibitory rate of blood platelet aggregation（ΔA）≤10%（including negative） could be defined as CPGR.Based on the ΔA value，all patients were divided into CPGR group and non-CPGR group.Several index of these two group of patients，including average fasting blood sugar，glycosylated hemoglobin，platelet volume，total cholesterol，triglyceride were compared，and then the related risk factors of clopidogrel resistance was analyzed. Results Among the 86 patients，the incidence rate of CPGR was 38.40%.Fasting plasma glucose，glycosylated hemoglobin and platelet volume between the two groups was significant differences respectively（P<0.05）.Logistic regression analysis revealed that fasting plasma glucose，glycosylated hemoglobin and platelet volume were independent risk factors of clopidogrel resistance. Conclusion Patients with coronary heart disease exactly appeared CPGR，and measuring the PA can help identiy these patients.Fasting plasma glucose，glycosylated hemoglobin and platelet volume may be risk factors of clopidogrel resistance in patients with coronary heart disease.

[Key words] Clopidogrel；Coronary heart disease；Resistance；Risk factors

冠心病是冠狀動(dòng)脈性心臟病的簡(jiǎn)稱，是一種常見(jiàn)、多發(fā)病，是指冠狀動(dòng)脈循環(huán)發(fā)生功能性或器質(zhì)性的改變而引起冠狀動(dòng)脈血流和心肌需求之間的不平衡導(dǎo)致心肌缺血性損害的一種心臟病，故又稱缺血性心肌病。冠心病的發(fā)生與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化狹窄的程度和支數(shù)有密切關(guān)系；同時(shí)高血壓、糖尿病，過(guò)度肥胖以及不良生活習(xí)慣等是誘發(fā)該病的主要因素[1]?？寡“逅幬锫冗粮窭啄苡行p少冠心病患者發(fā)生動(dòng)脈閉塞的風(fēng)險(xiǎn)，是治療心腦血管疾病及預(yù)防動(dòng)脈閉塞的標(biāo)準(zhǔn)治療。然而，即使采用此種標(biāo)準(zhǔn)治療方案仍有一部分患者出現(xiàn)血栓性并發(fā)癥，血栓性疾病的復(fù)發(fā)性風(fēng)險(xiǎn)也明顯提高。因此有學(xué)者提出了氯吡格雷抵抗（CPGR）的說(shuō)法[2-3]。有文獻(xiàn)報(bào)道，臨床常用抗血小板藥物氯吡格雷發(fā)生CPGR的幾率為11%～44%[4]，而在廣東省內(nèi)單獨(dú)研究冠心病患者應(yīng)用氯吡格雷發(fā)生CPGR的可能相關(guān)臨床生化影響因素較少。本研究旨在探討冠心病患者應(yīng)用氯吡格雷引起CPGR的發(fā)生率及可能相關(guān)的臨床生化影響因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013年6月～2014年6月廣東省人民醫(yī)院符合研究條件的冠心病患者86例，年齡63～88歲，平均（72.3±9.5）歲；男48例，女38例；有糖尿病史52例，急性冠狀動(dòng)脈綜合征35例，合并高血壓32例，有吸煙史43例。冠心病患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合1979年國(guó)際心臟病學(xué)會(huì)和協(xié)會(huì)及世界衛(wèi)生組織所制定的標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前2周應(yīng)用華法林等影響血小板聚集抑制率的藥物；②48 h內(nèi)發(fā)生的急性心肌梗死；③存在阿司匹林或氯吡格雷使用禁忌證；④各種血液系統(tǒng)疾病、出血性疾病或出血傾向；⑤伴有嚴(yán)重肝腎功能損害或惡性腫瘤。

1.2 抵抗標(biāo)準(zhǔn)

CPGR標(biāo)準(zhǔn)：服用氯吡格雷后的血小板聚集率（PA）較服藥前下降≤10%[5]，即血小板聚集抑制率（ΔA）=治療前PA-治療后PA，ΔA≤10%（包括負(fù)值）時(shí)認(rèn)為存在CPGR。

1.3 方法

1.3.1 藥物治療及測(cè)定方法 所有患者于雙抗血小板藥物治療前采血，次日起同時(shí)服用阿司匹林（德國(guó)拜耳公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130072）100 mg/d和氯吡格雷[賽諾菲（杭州）制藥有限公司，H20130083]75 mg/d，連續(xù)使用>1周。于服藥前及服藥5～7 d后分別采血測(cè)定5 μmol/L二磷酸腺苷（ADP）誘導(dǎo)的PA，并計(jì)算ΔA，采用光比濁法測(cè)定PA。以Gurbel等[6]定義的CPGR為標(biāo)準(zhǔn)，即ΔA≤10%（包括負(fù)值）時(shí)，認(rèn)為存在CPGR。

1.3.2 分組標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)ΔA≤10%與否將研究組分為CPGR組和非CPGR組，分析兩組患者各自的空腹血糖、糖化血紅蛋白、總膽固醇、血小板平均體積等相關(guān)臨床指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，應(yīng)用Logistic回歸分析各種可能的危險(xiǎn)因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CPGR發(fā)生率

86例冠心病患者中，CPGR組33例（38.40%），非CPGR組53例（61.60%）（圖1）。CPGR組對(duì)ADP誘導(dǎo)的PA為（21.5±13.8）%，非CPGR組對(duì)ADP誘導(dǎo)的PA為（63.6±14.2）%（圖2）。

2.2 兩組患者相關(guān)臨床生化指標(biāo)的比較

CPGR組患者的空腹血糖、糖化血紅蛋白、血小板平均體積與非CPGR組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），兩組患者的總膽固醇、三酰甘油、載脂蛋白A、載脂蛋白B、載脂蛋白A/B、血小板計(jì)數(shù)、血小板平均分布寬度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表1）。

2.3 CPGR多因素Logistic回歸分析

回歸分析顯示，CPGR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素有高空腹血糖值（P=0.001），高糖化血紅蛋白值（P=0.003）和高血小板平均體積（P=0.009）（表2）。

3 討論

氯吡格雷作為血小板ADP受體抑制劑，具有起效快、作用強(qiáng)和耐受性好等優(yōu)點(diǎn)[7]，近年也成為繼阿司匹林之后應(yīng)用最廣泛的抗血小板藥物。因其作用在不同患者，存在個(gè)體差異，部分患者服用氯吡格雷失效而發(fā)生CPGR。有文獻(xiàn)報(bào)道，臨床常用抗血小板藥物發(fā)生CPGR的幾率為11%～44%，有可能受臨床狀態(tài)、采血間隔時(shí)間或檢測(cè)方法學(xué)不同的影響[8]。本研究采用光比濁法，在86例冠心病患者中CPGR率為38.40%，與文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果相一致。

光比濁檢測(cè)法是目前臨床上應(yīng)用最多的方法之一，其能較好地反映臨床結(jié)果，被認(rèn)為是目前檢測(cè)血小板功能的金標(biāo)準(zhǔn)。但是此方法特異性不高，對(duì)樣本含量及操作的技術(shù)要求較高。目前檢測(cè)血小板聚集功能尚無(wú)統(tǒng)一方法，但ADP誘導(dǎo)的PA測(cè)定可作為一個(gè)重要的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)，其可幫助及時(shí)發(fā)現(xiàn)CPGR患者。

CPGR受多種因素影響，目前其機(jī)制也未完全明確。本研究結(jié)果顯示，高空腹血糖、高糖化血紅蛋白、高血小板平均體積可能是發(fā)生CPGR的危險(xiǎn)因素。有報(bào)道指出，糖尿病是發(fā)生CPGR的高危險(xiǎn)因素[9]，與本次研究的高空腹血糖、高糖化血紅蛋白相符合。胰島素抵抗患者導(dǎo)致高空腹血糖與高糖化血紅蛋白，而胰島素抵抗更易出現(xiàn)血小板抵抗。糖尿病是一種血栓前狀態(tài)，上調(diào)P2Y12受體功能，削弱了胰島素抑制的血小板活化，機(jī)體對(duì)氯吡格雷的敏感性下降，從而發(fā)生CPGR[10-11]。在分析血小板相關(guān)參數(shù)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，CPGR組的血小板平均體積值高于非CPGR組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。血小板平均體積是反映血小板活性的常用參數(shù)，體積大的血小板含有更多致密顆粒，活性更強(qiáng)。血小板平均體積的升高常伴隨促血小板聚集的因子表達(dá)增加，包括血栓素A2、GPⅠ b和GPⅡb/Ⅲa受體等[12-13]。高血小板平均體積與血小板糖蛋白受體的表達(dá)增加呈顯著正相關(guān)，可能是高血小板平均體積發(fā)生CPGR的潛在機(jī)制[14-15]。本次研究未發(fā)現(xiàn)血脂相關(guān)參數(shù)、血小板計(jì)數(shù)與CPGR存在相關(guān)性，血脂因素和血小板數(shù)目對(duì)氯吡格雷藥效可能無(wú)影響。

綜上所述，對(duì)氯吡格雷治療的冠心病患者，有必要作PA的檢測(cè)，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)CPGR。同時(shí)，對(duì)于空腹血糖、糖化血紅蛋白、血小板平均體積增高的冠心病患者，應(yīng)密切注意觀察，及時(shí)增加劑量或更換藥物，以達(dá)到改善臨床治療的目的。

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（收稿日期：2015-11-06 本文編輯：王紅雙）