蘇寶安　蔡文杰　李艾恩

(泉州市第一醫(yī)院放療科，福建　泉州　362000)

老年食管癌患者外周血血管內(nèi)皮生長因子的表達及其對放療效果的影響

蘇寶安蔡文杰李艾恩

(泉州市第一醫(yī)院放療科，福建泉州362000)

〔摘要〕目的了解老年食管癌患者外周血血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的表達情況，分析VEGF對放療效果的影響。方法118例老年食管癌患者為觀察組，42例健康體檢者為對照組，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)檢測老年食管癌患者血清VEGF表達水平。EORTC QLQ-C30量表評價不同VEGF表達水平食管癌患者的生存質(zhì)量。結(jié)果老年食管癌患者血清VEGF表達水平較健康對照組顯著增高(P<0.05)，但變化水平與性別和年齡無關(guān)。發(fā)生在食管上部和食管中下部患者的VEGF水平差異不顯著(P>0.05)。血清VEGF濃度隨分化程度加劇、臨床分期的進展和浸潤深度加深明顯增高(P<0.01或P<0.05)。具有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移的患者VEGF明顯高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移患者(P<0.01)。放療前和治療中40 Gy時，VEGF>118.43 ng/L患者EORTC QLQ-C30量表指標與VEGF≤118.43 ng/L差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療結(jié)束及治療后3、6和12個月時，VEGF>118.43 ng/L患者軀體功能和社會功能及總體健康狀況明顯低于VEGF≤118.43 ng/L，而疲乏、惡心嘔吐和疼痛等癥狀方面則明顯增高(P<0.01)，但其他無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。結(jié)論老年食管癌患者血清VEGF表達水平顯著增高，VEGF高表達負性影響放療效果。

〔關(guān)鍵詞〕食管癌；血管內(nèi)皮生長因子；放療

食管癌占全部惡性腫瘤死亡因素的21.8%，屬全球第九大惡性疾病，以侵襲性強、致死性高為主要臨床特點〔1〕。流行病學調(diào)查表明，我國是食管癌發(fā)病率占全世界食管癌患者的1/2以上。近年來，雖然在食管癌的診斷和治療上取得了很大成就，但放療后期生存率依然不令人滿意，預(yù)后也較差〔2〕。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)主要起促進血管生成的作用，一些文獻資料指出VEGF與食管癌的血管浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及生存顯著相關(guān)，是食管癌的獨立預(yù)后因素之一，雖然關(guān)于食管癌中VEGF的表達已有一些研究報道〔3，4〕。本文觀察老年食管癌患者VEGF的表達情況及VEGF對放療效果的影響。

1資料與方法

1.1一般資料2008年9月至2012年8月本院放療科118例老年食管癌患者，其中男65例，年齡61～82歲，平均(70.8±6.1)歲；女53例，年齡60～79歲，平均(72.1±9.4)歲。納入標準：①均行食管鏡、鋇餐造影及胸部CT掃描和腹部超聲波檢查，經(jīng)細胞學或病理學證實均為食管鱗癌〔5〕；②年齡≥60歲；③肝、腎、心和肺及血常規(guī)等方面的基本功能正常；④Karnofsky功能狀態(tài)(KPS)評分≥70分，預(yù)計生存期≥4個月。排除標準：①生命體征不穩(wěn)定；②心血管病變和腦血管疾?。虎埏L濕、類風濕等自身免疫性疾??；④外傷史和近期實施手術(shù)史；⑤有精神疾病史。頸段、胸上、中和下段食管癌病例分別為27例、33例、41例和17例。高分化、中分化、低分化鱗癌分別為50例、43例和25例。臨床分期Ⅰ期、Ⅱa期、Ⅱb期、Ⅲ期和Ⅳ期分別為10例、20例、35例、42例和11例。同時選取年齡、性別等一般資料具有可比性的42例同期本院健康體檢者作為對照組。對照組內(nèi)鏡下食管、胃十二指腸未見異常，無消化道及其他器質(zhì)性病變，家族中無腫瘤史。均簽署知情同意書。

1.2放療策略采用真空袋體位固定、CT模擬定位設(shè)計后三維治療計劃系統(tǒng)設(shè)計放療計劃。參考劑量點位于大體腫瘤體積(GTV)中心，總劑量計劃靶體積(PTV)1 60 Gy和PTV2 50 Gy，分次劑量2.0 Gy，1次/d，5次/w，參考劑量的95%等劑量曲線覆蓋≤50 Gy；全肺V20≤30%，V30≤20%。V20和V30分別為接受20 Gy和30 Gy照射的肺體積占肺總體積百分比。

1.3樣本采集治療前清晨空腹抽取食管癌患者靜脈血液5 ml，37℃溫箱放置1 h，然后置于4℃冰箱過夜，3 000 r/min離心10 min，收集血清置于4℃，用于VEGF檢測分析。

1.4血清VEGF表達水平檢測采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)檢測各組血清VEGF水平，操作步驟按照VEGF試劑盒說明書進行，試劑盒為Bender Med Systems產(chǎn)品。

1.5隨訪調(diào)查按照血清VEGF濃度均值將老年食管癌患者分為兩組，即≤均值組和>均值組，采用EORTC QLQ-C30生存質(zhì)量評估表調(diào)查治療前、治療中40 Gy時和治療結(jié)束及治療后3、6和12個月時的生存質(zhì)量情況〔6〕。

1.6統(tǒng)計學方法采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件進行t檢驗。

2結(jié)果

2.1老年食管癌患者血清VEGF表達水平與健康對照組相比，老年食管癌患者血清VEGF表達水平顯著增高(P<0.05)。老年食管癌患者男性和女性血清VEGF表達水平均明顯高于男性和女性對照組(t=6.836、8.544，均P=0.000)，但兩組男性和女性VEGF水平差異不明顯(P>0.05)。同樣的，60～69歲、70～79歲和80～82歲三個年齡段老年食管癌患者血清VEGF表達水平顯著高于對照組(t=7.501、6.909、8.912，均P=0.000)，同時兩組三個年齡段之間VEGF水平差異不明顯(P>0.05)。見表1。

2.2老年食管癌患者不同臨床及病理指標與血清VEGF表達水平的關(guān)系老年食管癌發(fā)生在食管上部和食管中下部患者的VEGF水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。老年食管癌患者血清VEGF濃度隨分化程度加劇、臨床分期的進展和浸潤深度加深明顯增高(P<0.01或P<0.05)。具有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移的老年食管癌患者VEGF水平明顯高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移患者(P<0.01)。見表2。

2.3VEGF表達對老年食管癌患者放療效果的影響以血清VEGF平均表達水平為分界，分為≤118.43 ng/L和>118.43 ng/L，兩組分別為57例、61例，以評價VEGF表達對老年食管癌患者放療效果的影響。放療前和治療中40 Gy時，>118.43 ng/L組功能子量表、總體健康狀況子量表和癥狀子量表各項評價指標雖然差于≤118.43 ng/L組，但兩組差異不明顯(P>0.05)。功能和總體健康狀況方面，治療結(jié)束及治療后3、6和12個月時角色功能、情緒功能和認知功能兩組無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，>118.43 ng/L組軀體功能和社會功能及總體健康狀況明顯低于≤118.43 ng/L組，而疲乏、惡心嘔吐和疼痛等癥狀方面則明顯增高(P<0.01)。見表3。

表1　觀察組和對照組血清VEGF表達水平

與對照組比較：1)P<0.001

表2　食管癌不同臨床及病理指標與血清VEGF

表3　放療前后EORTC QLQ-C30功能子量表、總體健康狀況子量及癥狀子量表情況比較±s)

與≤118.43 ng/L比較:1)P<0.05

3討論

體內(nèi)實驗證實VEGF具有維持血管的基本滲透功能和正常的血管密度，保證在血管內(nèi)外的正常轉(zhuǎn)運營養(yǎng)物質(zhì)等生物學功能〔7〕。VEGF在正常黏膜組織中很少表達或有少量表達，但在腫瘤組織中常表現(xiàn)出高表達狀態(tài)，是新近被證實和鑒定在腫瘤血管發(fā)生中起重要作用的內(nèi)源性血管發(fā)生因子。當腫瘤生長至直徑≥1 mm時，進一步生長就需要新生血管生成。腫瘤血管新生在惡性腫瘤的生長及轉(zhuǎn)移中起重要作用。因此，腫瘤組織中VEGF表達被認為是乳腺癌等癌癥的獨立預(yù)后因素。

研究顯示，食管鱗狀細胞癌組織中VEGF陽性表達為74%，其表達與腫瘤細胞惡性程度和疾病進展有關(guān)〔8〕。多種腫瘤患者的血液、尿液、腦脊液、胸腔積液、腹腔積液中都能檢測到VEGF，但國內(nèi)針對VEGF基因表達與食管癌的關(guān)系尚未進入系統(tǒng)的研究階段，VEGF表達的大部分研究集中于癌癥組織中，而僅有部分學者關(guān)注血清中VEGF表達〔9〕。研究證實了手術(shù)和化療能夠降低食管癌患者血清VEGF水平，在一定程度上反映食管癌的分期和患者的預(yù)后〔10〕。本研究發(fā)現(xiàn)，VEGF的表達與臨床分期、腫瘤組織分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腫瘤浸潤等有密切相關(guān)性。因此，血清VEGF水平監(jiān)測可以作為食管癌的治療和預(yù)后判斷中重要項目之一。

臨床上用于治療食管癌的主要方法有手術(shù)治療及放射治療、化療藥物治療、經(jīng)內(nèi)鏡治療在內(nèi)的非手術(shù)治療等。近年來強調(diào)手術(shù)與放療、化療相結(jié)合的綜合治療方法〔11〕。醫(yī)生根據(jù)食管癌患者的臨床分型、分期、病變的部位、一般情況及有無轉(zhuǎn)移來決定是否手術(shù)、放療、化療或綜合治療。老年患者群體中，年齡相關(guān)的變化和并發(fā)癥急劇增加，個體間生理功能狀態(tài)差異較大，提示他們屬于異質(zhì)性群體〔12〕。1986年，EORTC首次發(fā)開發(fā)面向腫瘤患者的核心量表，其中以QLQ-C30量表應(yīng)用最為廣泛〔13〕，該量表能客觀反映放療患者的近期生存質(zhì)量。以VEGF為靶點的抗腫瘤血管形成是提高食管癌放療敏感性的新手段〔14〕。目前，一些學者正在進行以VEGF/VEGF受體(R)信號傳導通路為靶點、結(jié)合放療的研究，包括①VEGF與VEGFR抗體；②突變型VEGFR基因；③利用交叉免疫反應(yīng)對腫瘤血管內(nèi)皮細胞攻擊；④反義VEGF基因。

4參考文獻

1鮑啟德，劉敏，孫李凌，等.食管癌放療前后血清血管內(nèi)皮生長因子水平的變化〔J〕.腫瘤基礎(chǔ)與臨床，2015；28(1)：9-11.

2Mai RQ，Huang B，Shen L，etal.Genotype distribution of human papillomavirus in women with abnormal cervical cytology in an esophageal carcinoma high incidence area of China〔J〕.Asian Pac J Cancer Prev，2014；15(12)：4945-50.

3汪洋，李小秋，何少琴，等.血管內(nèi)皮生長因子和微血管密度在食管癌中的臨床意義〔J〕.中國腫瘤臨床，2004；31(15)：848-53.

4王確，周儒白，田李星，等.血管內(nèi)皮生長因子與食管癌預(yù)后相關(guān)性的Meta分析〔J〕.中國循證醫(yī)學雜志，2013；13(5)：553-9.

5中國非手術(shù)治療食管癌臨床分期專家小組.非手術(shù)治療食管癌的臨床分期標準(草案)〔J〕.中華放射腫瘤雜志，2010；19(3)：11-3.

6Aaronson NK，Ahmedzai S，Bergman B，etal.The European organizaiton for research and treatment of cancer QLQ-30：a quality-of-life instrument for use in international clinical trials in oncology〔J〕.J Natl Cancer Inst，1993；85(5)：365-76.

7李健，唐芙愛，牛正先，等.食管癌患者血清血管內(nèi)皮生長因子水平的初步研究〔J〕.免疫學雜志，1999；15(4)：287.

8張洪珍，段昕波，劉國魁，等.食管癌Survivin、血管內(nèi)皮生長因子蛋白表達及其臨床意義〔J〕.河北醫(yī)科大學學報，2007；28(1)：5-8.

9許運龍，汪毅.食管癌血清和尿液中血管內(nèi)皮生長因子水平的變化及其意義〔J〕.中華腫瘤雜志，2001；23(5)：393-4.

10Wallner G，Ciechański A，Dabrowski A，etal.Vascular endothelial growth factor and basic fibroblast growth factor in patients with squamous cell oesophageal cancer〔J〕.Folia Histochem Cytobiol，2001；39(Suppl 2)：122-3.

11許潔，賀曉，李秀敏.不同治療方式對食管癌患者生存質(zhì)量影響的研究進展〔J〕.護士進修雜志，2012；27(20)：1840-2.

12殷洪濤，鄂明艷.老年食管癌的放療及放化綜合治療的研究進展〔J〕.實用腫瘤學雜志，2009；23(3)：272-4.

13Sullivan M.Measuring quality of life.A new general and a new tumor specific formulary for evaluation and planning〔J〕.Lakartidningen，1994；91(13)：1340-1.

14Zhang L，Sun J，Zhang JQ，etal.Expression and significance of molecular biomarkers in esophageal carcinoma in different nationalities patients in Xinjiang〔J〕.Genet Mol Res，2014；13(3)：5413-25.

〔2014-11-27修回〕

(編輯苑云杰)

基金項目：泉州市科技計劃項目(No.2009Z45)

〔中圖分類號〕R473.73

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)11-2694-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.11.057

第一作者：蘇寶安(1973-)，男，主治醫(yī)師，主要從事腫瘤放射治療的研究。