潘　苗　張三強　呂路線　原富強　潘偉盟　徐亞南　馬振武

(新鄉(xiāng)醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院老年精神科，河南　新鄉(xiāng)　453000)

不同抗抑郁藥物干預對首發(fā)老年抑郁癥患者半年結(jié)局的影響

潘苗張三強1呂路線2原富強潘偉盟徐亞南馬振武

(新鄉(xiāng)醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院老年精神科，河南新鄉(xiāng)453000)

〔摘要〕目的探討不同抗抑郁藥對首發(fā)老年抑郁癥半年結(jié)局的影響。方法將240例符合入組標準的患者隨機分為8組，分別接受8種抗抑郁藥氯米帕明、艾司西酞普蘭、舍曲林、帕羅西汀、曲唑酮、度洛西汀、米氮平、文拉法辛治療6個月。采用漢密爾頓抑郁量表(HAMD17項)、副反應量表(TESS)在治療前、第1、2、4、6個月末分別評定療效與安全性，以末次HAMD評分的減分率評定臨床療效，以治療終止率及復發(fā)率評定治療結(jié)局。結(jié)果8組在治療后不同時點HAMD評分與治療前比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，同一時點不同藥物組間比較HAMD評分差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。第6個月末痊愈率分別為20%、20%、26.7%、23.3%、16.7%、20%、36.7%、33.3%，8組痊愈率比較，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=3.450，P=0.840)；有效率分別為40%、46.7%、46.7%、36.7%、36.7%、40%、40%、43.3%，8組有效率比較，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=2.497，P=0.927)；8組間副反應發(fā)生率比較，腹瀉、頭痛、體重減輕的差異不具有統(tǒng)計學意義(P>0.05)，嗜睡、肝功異常、出汗、惡心嘔吐、血壓升高的差異具有統(tǒng)計學意義(0.01

〔關(guān)鍵詞〕抑郁癥；抗抑郁藥物；結(jié)局

因為起病年齡的關(guān)系，老年抑郁癥的臨床癥狀與治療有其特點，如癥狀不典型，治療更為復雜，結(jié)局不良等，給社會帶來沉重的經(jīng)濟負擔〔1〕。目前國內(nèi)對老年抑郁癥的結(jié)局研究很少，且多為回顧性研究，未考慮藥物的不同作用對結(jié)局的影響，其結(jié)論說服力不強。本研究采用前瞻性的研究方法，避免了回顧性研究的偏倚，對老年抑郁癥進行6個月的隨訪研究，比較不同抗抑郁藥對老年抑郁癥的結(jié)局影響，對臨床工作中從整體上權(quán)衡利弊，選擇適合個體的藥物，提高老年抑郁癥治療成功率，改善老年抑郁癥長期結(jié)局有重要意義。在藥物選擇上，考慮到國內(nèi)的實際情況，選擇氯米帕明、艾司西酞普蘭、舍曲林、帕羅西汀、曲唑酮、度洛西汀、米氮平、文拉法辛8種抗抑郁藥作為研究藥物。本文旨在探討不同抗抑郁藥物干預下旨發(fā)老年抑郁癥患者半年結(jié)局。

1對象與方法

1.1研究對象本研究為隨機對照研究。全部研究對象來自河南省精神病院2010年7月到2013年7月住院及門診病人。研究開始前，本研究方案通過河南省精神病院倫理委員會審核批準。所有受試者均自愿參加本研究并簽署知情同意書。

1.1.1入組標準①符合美國精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊第四版(DSM-Ⅳ)中抑郁癥的診斷標準；②年齡≥60歲，性別不限；③首次發(fā)病；④未服用任何抗抑郁藥及其他精神藥物，或入組前停用該類藥物4 w以上；⑤可以接受8種抗抑郁藥氯米帕明、艾司西酞普蘭、舍曲林、帕羅西汀、曲唑酮、度洛西汀、米氮平、文拉法辛中的一種藥物單一治療者；⑥半年內(nèi)有監(jiān)護人照顧；⑦征得患者和監(jiān)護人的知情同意，并簽署知情同意書。

1.1.2排除標準①伴有嚴重軀體疾病或酒精等物質(zhì)濫用者；②半年內(nèi)有異地遷移計劃者；③預計半年內(nèi)患者會有依從性問題者；④共患其他重性精神疾病、癡呆及嚴重認知功能障礙者；⑤同時接受其他精神藥物或心理干預治療者；⑥接受過或正在接受電休克治療者；⑦對治療藥物過敏者。

1.1.3剔除標準①納入后未用過一次藥物者；②納入后審查發(fā)現(xiàn)不符合納入標準或符合排除標準者；符合入組標準且不符合排除標準的受試者，采用隨機數(shù)字表法分別納入8個研究組，每個研究組服用同一種藥物。共入組240例，男72例，女168例；平均年齡(65±11)歲；平均病程(6±3)個月。治療前各組間在性別構(gòu)成、年齡、病程、基線HAMD評分的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1　8組患者治療前情況比較

1.2方法

1.2.2給藥方法氯米帕明組：氯米帕明(商品名：鹽酸氯米帕明；天津藥物研究院藥業(yè)有限責任公司；片劑；規(guī)格：25 mg)劑量范圍25～250 mg/d。帕羅西汀組：帕羅西汀(商品名：賽樂特；中美天津史克制藥有限公司；片劑；規(guī)格：20 mg)劑量范圍20～40 mg/d。舍曲林組：舍曲林(商品名：左洛復；輝瑞制藥有限公司；片劑；規(guī)格：50 mg)劑量范圍25～200 mg/d。艾司西酞普蘭組：艾司西酞普蘭(商品名：來士普；丹麥靈北藥廠；片劑；規(guī)格：10 mg)劑量范圍5～20 mg/d。曲唑酮組：曲唑酮(商品名：美抒玉；美時化學制藥股份有限公司；片劑；規(guī)格：50 mg)劑量范圍50～200 mg/d。度洛西汀組：度洛西汀(商品名：欣百達；美國禮來公司；膠囊；規(guī)格60 mg)，固定劑量60 mg/d。米氮平組：米氮平(商名：瑞美隆；荷蘭歐加農(nóng)制藥有限公司；片劑；規(guī)格：30 mg)劑量范圍15～45 mg/d。文拉法辛組：文拉法辛(商品名：怡諾思；美國惠氏制藥公司；膠囊；規(guī)格75 mg和150 mg)劑量范圍75～225 mg/d。

1.2.3評估工具采用漢密爾頓抑郁量表(HAMD17項)、副反應量表(TESS)在治療前、第1、2、4、6個月末分別評定療效與安全性。臨床療效評定以末次HAMD評分的減分率為依據(jù)：HAMD減分率≥75%為痊愈，25%～74%為好轉(zhuǎn)，<25%為無效，對好轉(zhuǎn)以上視為有效。TESS量表評定安全性，將治療后各條目的最大評分≥2分者視為不良反應。同時在治療前及治療后第1、2、4、6月末作血常規(guī)、心電圖、肝腎功能檢查。評定由2名精神科主治醫(yī)師分別對每位患者進行，一致性檢測Kappa值=0.89，采用盲法評定，即評定者不知道患者的分組情況。

1.2.4治療結(jié)局指標包括治療終止率及復發(fā)率，如在隨訪評估期間出現(xiàn)下列情況，將終止研究，并作終點評估。①病情加重者或有轉(zhuǎn)向躁狂發(fā)作傾向時；②因嚴重不良事件需要停藥者；③試驗期間出現(xiàn)其他嚴重軀體疾病者；④試驗期間更改或加用其他藥物，有可能影響本研究者；⑤受試者撤回知情同意書者；⑥)研究者從醫(yī)學及倫理學角度出發(fā)，認為需要終止研究者；⑦因非醫(yī)療因素需要終止試驗者；⑧超過隨訪時間窗(正常隨訪時間點±1.5個月)。

1.2.5統(tǒng)計學處理終止病例中有1次以上療效評估的納入全分析集進行療效分析，有1次以上副反應評估的納入安全性評估，因所有入組病例均有1次以上療效及副反應評估，故所有入組病例均納入療效的意向治療分析及安全性評價，終止等導致的缺失數(shù)據(jù)采用末次觀測結(jié)轉(zhuǎn)法補充。應用SPSS13.0軟件包對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料采用t檢驗、F檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗。因多組多次檢查，先進行球形檢驗，如不滿足Feldt-Huynh條件，則用Greenhouse-Geisser校正檢驗，重復測量方差分析，然后用Post-Hoc檢驗。

1.3倫理學要求本臨床試驗嚴格遵守赫爾辛基宣言和中國藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范及相關(guān)法律進行。

1.4知情同意書在患者納入本研究前，均向患者及其法定監(jiān)護人說明試驗的目的和方法，預期的療效和可能發(fā)生的風險，并說明即使不同意進入試驗，其醫(yī)療待遇和權(quán)益也不會受到影響?；颊咴谶M入試驗后的任何階段都有權(quán)隨時要求退出?；颊咄獠⒑炇鹬橥鈺蠓郊{入試驗。

2結(jié)果

2.1療效的比較治療前后各時點HAMD評分比較見表2。組內(nèi)在治療后不同時點評分與治療前比較差異顯著(P<0.05)，同一時點不同藥物組間比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。治療第6個月末，8組痊愈、有效、無效人數(shù)及比率見表3。8組比較痊愈率(χ2=3.450，P=0.840)、有效率(χ2=2.497，P=0.927)、無效率(χ2=12.352，P=0.090)，均無統(tǒng)計學差異。

2.2不良反應的比較見表4。8組間副反應發(fā)生率比較，腹瀉、頭痛、體重減輕的無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，嗜睡、肝功異常、出汗、惡心嘔吐、血壓升高的差異顯著(0.01

表2　8組治療前后HAMD評分比較

與本組治療前比較：1)P<0.05

表3　治療第6個月末各組療效比較(n)

表4　8組患者不良反應的比較(n,n=30)

2.3終止率及復發(fā)率的比較240例受試者中，共終止70例(29.17%)。8組終止率及終止原因見表5。8組間終止率比較，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=6.05，P=0.534)。不同原因所造成的終止率比較：藥物不良反應終止率(χ2=14.968，P=0.036)及認為病已痊愈不需治療終止率(χ2=18.816，P=0.009)組間差異有統(tǒng)計學意義；療效不滿意終止率(χ2=12.116，P=0.097)、經(jīng)濟原因終止率(χ2=3.054，P=0.880)、其他原因終止率(χ2=5.368，P=0.615)組間差異無統(tǒng)計學意義。共復發(fā)63例(26.25%)，8組間復發(fā)率比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=3.939，P=0.787)。

表5　終止率及復發(fā)率的比較〔n(%),n=30〕

3討論

本研究選擇了循證醫(yī)學提供有較多證據(jù)的8種抗抑郁藥物作為干預藥物，隨機對首發(fā)的老年抑郁癥患者選擇其中1種藥物進行治療，觀察療效、不良反應、終止率、終止時間、終止原因及復發(fā)率，增加了研究的效率，避免了重復多次研究所產(chǎn)生的異質(zhì)性影響。

本研究結(jié)果這提示，8種抗抑郁藥物對老年抑郁癥均有效，在6個月的治療時間內(nèi)，治療時間越長，療效越好，好轉(zhuǎn)的快慢在8組間無明顯區(qū)別。本研究結(jié)果顯示，8種藥物治療抑郁癥首次發(fā)病患者，總?cè)省⒂行时容^差異無統(tǒng)計學意義。這說明從療效角度考慮，首發(fā)老年抑郁癥患者初次治療選擇選擇氯米帕明、艾司西酞普蘭、舍曲林、帕羅西汀、曲唑酮、度洛西汀、米氮平、文拉法辛8種抗抑郁藥中任何1種均可。

本研究過程中出現(xiàn)的不良反應常常是輕微的且呈一過性 繼續(xù)治療或減少用量時會消失 本研究發(fā)現(xiàn)不良反應并不總是與血漿藥物水平或劑量相關(guān)，常常難以將某些不良反應與抑郁癥狀(如疲勞、睡眠障礙、激越、焦慮、便秘和口干)相鑒別，這可能也是本研究不良反應發(fā)生率較高的原因之一。不良反應比較結(jié)果與國內(nèi)錢敏才的報道不一致〔2〕，提示老年患者對藥物的抗膽堿能作用及心血管的影響特別敏感，原因可能與老年人對藥物的代謝和清除能力下降 在治療劑量下就存在血漿濃度升高的危險性有關(guān)。

有研究顯示，老年抑郁癥患者的愈后結(jié)局與用藥依從性相關(guān)〔3〕，提高老年抑郁癥患者的用藥依從性，是改善預后的關(guān)鍵點。本研究結(jié)果提示提高用藥依從性應重點從這兩方面著手。在治療的急性期選擇藥物時就應充分考慮患者的軀體情況、耐受性，在治療中可能會出現(xiàn)哪些不良反應等因素，選擇不良反應最小的藥物為佳。在治療的穩(wěn)定期，針對療效較好的患者要加強健康教育，向患者強調(diào)過早停藥與復發(fā)的關(guān)系，爭取提高維持治療的時間。因經(jīng)濟原因終止的患者比率組間差異無統(tǒng)計學意義，這與之前國內(nèi)報道不符〔4〕，提示目前藥品價格對用藥依從性的影響減小，在選擇藥物時，不應過分關(guān)注藥品價格。本研究結(jié)果顯示6個月復發(fā)率為26.25%，這說明老年抑郁癥患者存在較高的復發(fā)風險，復發(fā)人數(shù)占到了終止人數(shù)的90.00%，這說明復發(fā)是引起治療終止的主要原因。8組間復發(fā)率比較，差異無統(tǒng)計學意義。這提示8種藥物對復發(fā)危險性的影響相似。

老年抑郁癥的結(jié)局研究能較客觀地評價真實環(huán)境中的干預措施，可獲得較有說服力的數(shù)據(jù)，具有更大的實際臨床指導意義，也更易推廣到臨床實踐中。但是，當前的結(jié)局研究還存在一些不足，如收集的數(shù)據(jù)多，研究周期長，需要大量的人力、物力，且開放性研究的方法也難免帶來結(jié)果的偏倚。因此，需要進一步完善研究方法建立標準化的結(jié)局評估體系。另外，本研究結(jié)果顯示出：患者即使得到藥物治療，許多患者結(jié)局仍不理想，這提示抗抑郁藥物對改善老年抑郁癥患者生活質(zhì)量、社會功能等方面的作用有限。老年抑郁癥不良結(jié)局的改善還有賴于更好的抗抑郁藥物的出現(xiàn)、心理社會干預方法的完善以及二者有機的結(jié)合〔5〕。

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〔2014-12-30修回〕

(編輯趙慧玲/曹夢園)

基金項目：河南省教育廳自然科學研究計劃項目(No.2011A320014)；新鄉(xiāng)醫(yī)學院重點研究領(lǐng)域開放課題(No.ZD200978)

〔中圖分類號〕R749

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)11-2640-04；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.11.033

1新鄉(xiāng)醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院科教科

2新鄉(xiāng)醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院精神科

第一作者：潘苗(1976-)，女，副主任醫(yī)師，副教授，碩士，主要從事心境障礙的基礎與臨床研究。