潘　苗　張三強(qiáng)　呂路線　原富強(qiáng)　潘偉盟　徐亞南　馬振武

(新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院老年精神科，河南　新鄉(xiāng)　453000)

不同抗抑郁藥物干預(yù)對(duì)首發(fā)老年抑郁癥患者半年結(jié)局的影響

潘苗張三強(qiáng)1呂路線2原富強(qiáng)潘偉盟徐亞南馬振武

(新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院老年精神科，河南新鄉(xiāng)453000)

〔摘要〕目的探討不同抗抑郁藥對(duì)首發(fā)老年抑郁癥半年結(jié)局的影響。方法將240例符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者隨機(jī)分為8組，分別接受8種抗抑郁藥氯米帕明、艾司西酞普蘭、舍曲林、帕羅西汀、曲唑酮、度洛西汀、米氮平、文拉法辛治療6個(gè)月。采用漢密爾頓抑郁量表(HAMD17項(xiàng))、副反應(yīng)量表(TESS)在治療前、第1、2、4、6個(gè)月末分別評(píng)定療效與安全性，以末次HAMD評(píng)分的減分率評(píng)定臨床療效，以治療終止率及復(fù)發(fā)率評(píng)定治療結(jié)局。結(jié)果8組在治療后不同時(shí)點(diǎn)HAMD評(píng)分與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，同一時(shí)點(diǎn)不同藥物組間比較HAMD評(píng)分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。第6個(gè)月末痊愈率分別為20%、20%、26.7%、23.3%、16.7%、20%、36.7%、33.3%，8組痊愈率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.450，P=0.840)；有效率分別為40%、46.7%、46.7%、36.7%、36.7%、40%、40%、43.3%，8組有效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.497，P=0.927)；8組間副反應(yīng)發(fā)生率比較，腹瀉、頭痛、體重減輕的差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，嗜睡、肝功異常、出汗、惡心嘔吐、血壓升高的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(0.01

〔關(guān)鍵詞〕抑郁癥；抗抑郁藥物；結(jié)局

因?yàn)槠鸩∧挲g的關(guān)系，老年抑郁癥的臨床癥狀與治療有其特點(diǎn)，如癥狀不典型，治療更為復(fù)雜，結(jié)局不良等，給社會(huì)帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)〔1〕。目前國(guó)內(nèi)對(duì)老年抑郁癥的結(jié)局研究很少，且多為回顧性研究，未考慮藥物的不同作用對(duì)結(jié)局的影響，其結(jié)論說服力不強(qiáng)。本研究采用前瞻性的研究方法，避免了回顧性研究的偏倚，對(duì)老年抑郁癥進(jìn)行6個(gè)月的隨訪研究，比較不同抗抑郁藥對(duì)老年抑郁癥的結(jié)局影響，對(duì)臨床工作中從整體上權(quán)衡利弊，選擇適合個(gè)體的藥物，提高老年抑郁癥治療成功率，改善老年抑郁癥長(zhǎng)期結(jié)局有重要意義。在藥物選擇上，考慮到國(guó)內(nèi)的實(shí)際情況，選擇氯米帕明、艾司西酞普蘭、舍曲林、帕羅西汀、曲唑酮、度洛西汀、米氮平、文拉法辛8種抗抑郁藥作為研究藥物。本文旨在探討不同抗抑郁藥物干預(yù)下旨發(fā)老年抑郁癥患者半年結(jié)局。

1對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象本研究為隨機(jī)對(duì)照研究。全部研究對(duì)象來自河南省精神病院2010年7月到2013年7月住院及門診病人。研究開始前，本研究方案通過河南省精神病院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。所有受試者均自愿參加本研究并簽署知情同意書。

1.1.1入組標(biāo)準(zhǔn)①符合美國(guó)精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第四版(DSM-Ⅳ)中抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡≥60歲，性別不限；③首次發(fā)病；④未服用任何抗抑郁藥及其他精神藥物，或入組前停用該類藥物4 w以上；⑤可以接受8種抗抑郁藥氯米帕明、艾司西酞普蘭、舍曲林、帕羅西汀、曲唑酮、度洛西汀、米氮平、文拉法辛中的一種藥物單一治療者；⑥半年內(nèi)有監(jiān)護(hù)人照顧；⑦征得患者和監(jiān)護(hù)人的知情同意，并簽署知情同意書。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)①伴有嚴(yán)重軀體疾病或酒精等物質(zhì)濫用者；②半年內(nèi)有異地遷移計(jì)劃者；③預(yù)計(jì)半年內(nèi)患者會(huì)有依從性問題者；④共患其他重性精神疾病、癡呆及嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙者；⑤同時(shí)接受其他精神藥物或心理干預(yù)治療者；⑥接受過或正在接受電休克治療者；⑦對(duì)治療藥物過敏者。

1.1.3剔除標(biāo)準(zhǔn)①納入后未用過一次藥物者；②納入后審查發(fā)現(xiàn)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)或符合排除標(biāo)準(zhǔn)者；符合入組標(biāo)準(zhǔn)且不符合排除標(biāo)準(zhǔn)的受試者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分別納入8個(gè)研究組，每個(gè)研究組服用同一種藥物。共入組240例，男72例，女168例；平均年齡(65±11)歲；平均病程(6±3)個(gè)月。治療前各組間在性別構(gòu)成、年齡、病程、基線HAMD評(píng)分的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1　8組患者治療前情況比較

1.2方法

1.2.2給藥方法氯米帕明組：氯米帕明(商品名：鹽酸氯米帕明；天津藥物研究院藥業(yè)有限責(zé)任公司；片劑；規(guī)格：25 mg)劑量范圍25～250 mg/d。帕羅西汀組：帕羅西汀(商品名：賽樂特；中美天津史克制藥有限公司；片劑；規(guī)格：20 mg)劑量范圍20～40 mg/d。舍曲林組：舍曲林(商品名：左洛復(fù)；輝瑞制藥有限公司；片劑；規(guī)格：50 mg)劑量范圍25～200 mg/d。艾司西酞普蘭組：艾司西酞普蘭(商品名：來士普；丹麥靈北藥廠；片劑；規(guī)格：10 mg)劑量范圍5～20 mg/d。曲唑酮組：曲唑酮(商品名：美抒玉；美時(shí)化學(xué)制藥股份有限公司；片劑；規(guī)格：50 mg)劑量范圍50～200 mg/d。度洛西汀組：度洛西汀(商品名：欣百達(dá)；美國(guó)禮來公司；膠囊；規(guī)格60 mg)，固定劑量60 mg/d。米氮平組：米氮平(商名：瑞美??；荷蘭歐加農(nóng)制藥有限公司；片劑；規(guī)格：30 mg)劑量范圍15～45 mg/d。文拉法辛組：文拉法辛(商品名：怡諾思；美國(guó)惠氏制藥公司；膠囊；規(guī)格75 mg和150 mg)劑量范圍75～225 mg/d。

1.2.3評(píng)估工具采用漢密爾頓抑郁量表(HAMD17項(xiàng))、副反應(yīng)量表(TESS)在治療前、第1、2、4、6個(gè)月末分別評(píng)定療效與安全性。臨床療效評(píng)定以末次HAMD評(píng)分的減分率為依據(jù)：HAMD減分率≥75%為痊愈，25%～74%為好轉(zhuǎn)，<25%為無效，對(duì)好轉(zhuǎn)以上視為有效。TESS量表評(píng)定安全性，將治療后各條目的最大評(píng)分≥2分者視為不良反應(yīng)。同時(shí)在治療前及治療后第1、2、4、6月末作血常規(guī)、心電圖、肝腎功能檢查。評(píng)定由2名精神科主治醫(yī)師分別對(duì)每位患者進(jìn)行，一致性檢測(cè)Kappa值=0.89，采用盲法評(píng)定，即評(píng)定者不知道患者的分組情況。

1.2.4治療結(jié)局指標(biāo)包括治療終止率及復(fù)發(fā)率，如在隨訪評(píng)估期間出現(xiàn)下列情況，將終止研究，并作終點(diǎn)評(píng)估。①病情加重者或有轉(zhuǎn)向躁狂發(fā)作傾向時(shí)；②因嚴(yán)重不良事件需要停藥者；③試驗(yàn)期間出現(xiàn)其他嚴(yán)重軀體疾病者；④試驗(yàn)期間更改或加用其他藥物，有可能影響本研究者；⑤受試者撤回知情同意書者；⑥)研究者從醫(yī)學(xué)及倫理學(xué)角度出發(fā)，認(rèn)為需要終止研究者；⑦因非醫(yī)療因素需要終止試驗(yàn)者；⑧超過隨訪時(shí)間窗(正常隨訪時(shí)間點(diǎn)±1.5個(gè)月)。

1.2.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理終止病例中有1次以上療效評(píng)估的納入全分析集進(jìn)行療效分析，有1次以上副反應(yīng)評(píng)估的納入安全性評(píng)估，因所有入組病例均有1次以上療效及副反應(yīng)評(píng)估，故所有入組病例均納入療效的意向治療分析及安全性評(píng)價(jià)，終止等導(dǎo)致的缺失數(shù)據(jù)采用末次觀測(cè)結(jié)轉(zhuǎn)法補(bǔ)充。應(yīng)用SPSS13.0軟件包對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)、F檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。因多組多次檢查，先進(jìn)行球形檢驗(yàn)，如不滿足Feldt-Huynh條件，則用Greenhouse-Geisser校正檢驗(yàn)，重復(fù)測(cè)量方差分析，然后用Post-Hoc檢驗(yàn)。

1.3倫理學(xué)要求本臨床試驗(yàn)嚴(yán)格遵守赫爾辛基宣言和中國(guó)藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范及相關(guān)法律進(jìn)行。

1.4知情同意書在患者納入本研究前，均向患者及其法定監(jiān)護(hù)人說明試驗(yàn)的目的和方法，預(yù)期的療效和可能發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，并說明即使不同意進(jìn)入試驗(yàn)，其醫(yī)療待遇和權(quán)益也不會(huì)受到影響?；颊咴谶M(jìn)入試驗(yàn)后的任何階段都有權(quán)隨時(shí)要求退出?；颊咄獠⒑炇鹬橥鈺蠓郊{入試驗(yàn)。

2結(jié)果

2.1療效的比較治療前后各時(shí)點(diǎn)HAMD評(píng)分比較見表2。組內(nèi)在治療后不同時(shí)點(diǎn)評(píng)分與治療前比較差異顯著(P<0.05)，同一時(shí)點(diǎn)不同藥物組間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。治療第6個(gè)月末，8組痊愈、有效、無效人數(shù)及比率見表3。8組比較痊愈率(χ2=3.450，P=0.840)、有效率(χ2=2.497，P=0.927)、無效率(χ2=12.352，P=0.090)，均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2.2不良反應(yīng)的比較見表4。8組間副反應(yīng)發(fā)生率比較，腹瀉、頭痛、體重減輕的無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，嗜睡、肝功異常、出汗、惡心嘔吐、血壓升高的差異顯著(0.01

表2　8組治療前后HAMD評(píng)分比較

與本組治療前比較：1)P<0.05

表3　治療第6個(gè)月末各組療效比較(n)

表4　8組患者不良反應(yīng)的比較(n,n=30)

2.3終止率及復(fù)發(fā)率的比較240例受試者中，共終止70例(29.17%)。8組終止率及終止原因見表5。8組間終止率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.05，P=0.534)。不同原因所造成的終止率比較：藥物不良反應(yīng)終止率(χ2=14.968，P=0.036)及認(rèn)為病已痊愈不需治療終止率(χ2=18.816，P=0.009)組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；療效不滿意終止率(χ2=12.116，P=0.097)、經(jīng)濟(jì)原因終止率(χ2=3.054，P=0.880)、其他原因終止率(χ2=5.368，P=0.615)組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。共復(fù)發(fā)63例(26.25%)，8組間復(fù)發(fā)率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.939，P=0.787)。

表5　終止率及復(fù)發(fā)率的比較〔n(%),n=30〕

3討論

本研究選擇了循證醫(yī)學(xué)提供有較多證據(jù)的8種抗抑郁藥物作為干預(yù)藥物，隨機(jī)對(duì)首發(fā)的老年抑郁癥患者選擇其中1種藥物進(jìn)行治療，觀察療效、不良反應(yīng)、終止率、終止時(shí)間、終止原因及復(fù)發(fā)率，增加了研究的效率，避免了重復(fù)多次研究所產(chǎn)生的異質(zhì)性影響。

本研究結(jié)果這提示，8種抗抑郁藥物對(duì)老年抑郁癥均有效，在6個(gè)月的治療時(shí)間內(nèi)，治療時(shí)間越長(zhǎng)，療效越好，好轉(zhuǎn)的快慢在8組間無明顯區(qū)別。本研究結(jié)果顯示，8種藥物治療抑郁癥首次發(fā)病患者，總?cè)?、有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這說明從療效角度考慮，首發(fā)老年抑郁癥患者初次治療選擇選擇氯米帕明、艾司西酞普蘭、舍曲林、帕羅西汀、曲唑酮、度洛西汀、米氮平、文拉法辛8種抗抑郁藥中任何1種均可。

本研究過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)常常是輕微的且呈一過性 繼續(xù)治療或減少用量時(shí)會(huì)消失 本研究發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)并不總是與血漿藥物水平或劑量相關(guān)，常常難以將某些不良反應(yīng)與抑郁癥狀(如疲勞、睡眠障礙、激越、焦慮、便秘和口干)相鑒別，這可能也是本研究不良反應(yīng)發(fā)生率較高的原因之一。不良反應(yīng)比較結(jié)果與國(guó)內(nèi)錢敏才的報(bào)道不一致〔2〕，提示老年患者對(duì)藥物的抗膽堿能作用及心血管的影響特別敏感，原因可能與老年人對(duì)藥物的代謝和清除能力下降 在治療劑量下就存在血漿濃度升高的危險(xiǎn)性有關(guān)。

有研究顯示，老年抑郁癥患者的愈后結(jié)局與用藥依從性相關(guān)〔3〕，提高老年抑郁癥患者的用藥依從性，是改善預(yù)后的關(guān)鍵點(diǎn)。本研究結(jié)果提示提高用藥依從性應(yīng)重點(diǎn)從這兩方面著手。在治療的急性期選擇藥物時(shí)就應(yīng)充分考慮患者的軀體情況、耐受性，在治療中可能會(huì)出現(xiàn)哪些不良反應(yīng)等因素，選擇不良反應(yīng)最小的藥物為佳。在治療的穩(wěn)定期，針對(duì)療效較好的患者要加強(qiáng)健康教育，向患者強(qiáng)調(diào)過早停藥與復(fù)發(fā)的關(guān)系，爭(zhēng)取提高維持治療的時(shí)間。因經(jīng)濟(jì)原因終止的患者比率組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與之前國(guó)內(nèi)報(bào)道不符〔4〕，提示目前藥品價(jià)格對(duì)用藥依從性的影響減小，在選擇藥物時(shí)，不應(yīng)過分關(guān)注藥品價(jià)格。本研究結(jié)果顯示6個(gè)月復(fù)發(fā)率為26.25%，這說明老年抑郁癥患者存在較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，復(fù)發(fā)人數(shù)占到了終止人數(shù)的90.00%，這說明復(fù)發(fā)是引起治療終止的主要原因。8組間復(fù)發(fā)率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這提示8種藥物對(duì)復(fù)發(fā)危險(xiǎn)性的影響相似。

老年抑郁癥的結(jié)局研究能較客觀地評(píng)價(jià)真實(shí)環(huán)境中的干預(yù)措施，可獲得較有說服力的數(shù)據(jù)，具有更大的實(shí)際臨床指導(dǎo)意義，也更易推廣到臨床實(shí)踐中。但是，當(dāng)前的結(jié)局研究還存在一些不足，如收集的數(shù)據(jù)多，研究周期長(zhǎng)，需要大量的人力、物力，且開放性研究的方法也難免帶來結(jié)果的偏倚。因此，需要進(jìn)一步完善研究方法建立標(biāo)準(zhǔn)化的結(jié)局評(píng)估體系。另外，本研究結(jié)果顯示出：患者即使得到藥物治療，許多患者結(jié)局仍不理想，這提示抗抑郁藥物對(duì)改善老年抑郁癥患者生活質(zhì)量、社會(huì)功能等方面的作用有限。老年抑郁癥不良結(jié)局的改善還有賴于更好的抗抑郁藥物的出現(xiàn)、心理社會(huì)干預(yù)方法的完善以及二者有機(jī)的結(jié)合〔5〕。

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〔2014-12-30修回〕

(編輯趙慧玲/曹夢(mèng)園)

基金項(xiàng)目：河南省教育廳自然科學(xué)研究計(jì)劃項(xiàng)目(No.2011A320014)；新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院重點(diǎn)研究領(lǐng)域開放課題(No.ZD200978)

〔中圖分類號(hào)〕R749

〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A

〔文章編號(hào)〕1005-9202(2016)11-2640-04；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.11.033

1新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院科教科

2新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院精神科

第一作者：潘苗(1976-)，女，副主任醫(yī)師，副教授，碩士，主要從事心境障礙的基礎(chǔ)與臨床研究。