牛春紅　田新強(qiáng)　朱壯彥

(大同大學(xué)醫(yī)學(xué)院，山西　大同　037009)

芪葉保肝飲對(duì)慢性乙型肝炎早期肝硬化患者血清基質(zhì)金屬蛋白酶-2和金屬蛋白酶組織抑制劑-2的影響

牛春紅田新強(qiáng)朱壯彥

(大同大學(xué)醫(yī)學(xué)院，山西大同037009)

〔摘要〕目的探討在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合芪葉保肝飲對(duì)慢性乙型肝炎早期肝硬化患者的治療效果以及對(duì)血清基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-2和金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMP)-2的影響。方法根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表，將70例慢性乙型肝炎早期肝硬化患者隨機(jī)分兩組，每組35例。兩組患者均進(jìn)行常規(guī)西醫(yī)治療，口服恩替卡韋抗病毒治療，觀察組則在此基礎(chǔ)上聯(lián)合芪葉保肝飲治療，3個(gè)月為1個(gè)療程，連續(xù)服用2個(gè)療程。觀察臨床治療效果，并檢測(cè)肝纖維化指標(biāo)和血清MMP-2、TIMP-2的變化。結(jié)果觀察組和對(duì)照組總有效率分別為91.4%(32/35)和71.4%(25/35)，兩組差異顯著(P<0.05)；治療前，血清肝纖維化指標(biāo)比較兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；治療后，兩組肝纖維化指標(biāo)均好轉(zhuǎn)(P<0.05)，觀察組優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)；治療前，兩組血清MMP-2和TIMP-2水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，治療后，觀察組MMP-2水平較治療前降低，并且低于對(duì)照組(P<0.05)；TIMP-2水平較治療前升高，并且高于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)論西醫(yī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合芪葉保肝飲有效抗病毒的同時(shí)，可抑制肝纖維化過(guò)程，并且可對(duì)MMP-2、TIMP-2水平有一定調(diào)節(jié)作用。

〔關(guān)鍵詞〕芪葉保肝飲；慢性乙型肝炎；肝纖維化；基質(zhì)金屬蛋白酶-2；金屬蛋白酶組織抑制劑-2

慢性乙型肝炎為常見(jiàn)傳染性肝臟疾病，是由嗜肝病毒(HBV)導(dǎo)致的肝組織炎性損害。長(zhǎng)期慢性炎癥的存在可導(dǎo)致肝竇內(nèi)肝星狀細(xì)胞活化，肝內(nèi)膠原異常沉積形成不同程度纖維化，形成早期肝硬化〔1〕。該損傷早期為可逆性損傷，早期診斷和治療為抑制病情進(jìn)展的主要途徑。西藥治療主要以抗病毒治療為主，以降低纖維化程度，靶點(diǎn)單一，并有一定副作用。為提高療效，臨床應(yīng)用西醫(yī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥治療，發(fā)揮多靶點(diǎn)治療優(yōu)勢(shì)，我科以西藥聯(lián)合應(yīng)用芪葉保肝飲治療，取得良好效果，并進(jìn)一步研究其對(duì)纖維化指標(biāo)和血清基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-2、金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMP)-2的影響，以探討藥劑的治療機(jī)制。

1資料與方法

1.1一般資料以我科2012年10月至2014年10月入科治療的70例慢性乙型肝炎早期肝硬化患者為研究對(duì)象。本研究遵循的程序符合醫(yī)院人體試驗(yàn)委員會(huì)制定的倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2010年修訂版《慢性乙型肝炎防治指南》〔2〕；HBsAg陽(yáng)性史或乙型肝炎病史達(dá)6年以上，肝纖維化指標(biāo)至少1項(xiàng)異常者；②年齡在25～70歲，Child-Pugh分級(jí)評(píng)分屬于A級(jí)；③獲得患者知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他類(lèi)型肝炎或肝性疾?。虎诮? w服用抗病毒藥物的患者；③血清甲胎蛋白偏高或伴有嚴(yán)重其他器質(zhì)性疾病患者。以納入順序拆閱隨機(jī)信件的方法，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組(各35例)。觀察組男18例，女17例，年齡25～70〔平均(46.4±3.4)〕歲，治療前病程1～5年齡26～29〔平均(3.2±1.8)〕年。對(duì)照組男16例，女19例，年齡26～69〔平均(45.6±3.7)〕歲，治療前病程1～5〔平均(3.3±1.5)〕年。組間性別、年齡比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

1.2治療方法對(duì)照組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上口服0.5 mg/次的恩替卡韋(博路定，中美上海施貴寶制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20052237)治療，1次/d。觀察組聯(lián)合中藥SLPLD治療，中藥成分包括正北芪(恒山黃芪)20 g、松葉12 g、橘葉6 g、竹葉6 g、枸杞15 g和蘆根6 g。每日1副，分早晚于飯前服。3個(gè)月為1個(gè)療程，連續(xù)服用2個(gè)療程。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1療效2個(gè)療程后，以《中藥新藥治療病毒性肝炎臨床指導(dǎo)原則》〔3〕分為：①基本治愈：患者相關(guān)癥狀和體征消失，肝功能正常，肝纖維化指標(biāo)恢復(fù)正常；②顯效：基本癥狀和體征基本消失，肝功能較原值下降70%以上，肝纖維化指標(biāo)1項(xiàng)以上正常；③有效：主要癥狀和體征消失，肝功能較原值下降50%～70%，肝纖維化指標(biāo)有所好轉(zhuǎn)；④無(wú)效：均未有所改善。

1.3.2臨床指標(biāo)治療前和治療2個(gè)療程后，采用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定血清肝纖維化指標(biāo)：透明質(zhì)酸酶(HA)、層黏連蛋白(LN)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)、Ⅲ型前膠原(PC-Ⅲ)；采用酶聯(lián)免疫法(ELISA)檢測(cè)血清MMP-2、TIMP-2水平。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS17.0軟件行t及χ2檢驗(yàn)。

2結(jié)果

2.1臨床療效觀察組無(wú)效3例，有效12例，顯效12例，對(duì)照組無(wú)效10例，有效13例，顯效7例。觀察組和對(duì)照組總有效率分別為91.4%(32/35)和71.4%(25/35)，兩組間差異顯著(P<0.05)。

2.2肝纖維化情況治療前，觀察組與對(duì)照組兩組間肝纖維化相關(guān)指標(biāo)比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；治療后，兩組肝纖維化指標(biāo)均好轉(zhuǎn)(P<0.05)，觀察組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1　治療前后兩組患者血清肝纖維化指標(biāo)及MMP-2、TIMP-2水平比較

與對(duì)照組比較：1)P<0.05；與治療前比較：2)P<0.05

2.3兩組患者治療前后血清MMP-2和TIMP-2水平治療前兩組血清MMP-2和TIMP-2水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，治療后，觀察組MMP-2水平，較治療前降低，并且低于對(duì)照組(P<0.05)；TIMP-2水平較治療前升高，并且高于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表1。

3討論

慢性乙型肝炎的HBV病毒可持續(xù)存在并復(fù)制，反復(fù)損傷肝組織和肝細(xì)胞，細(xì)胞外基質(zhì)成分(ECM)的更新代謝過(guò)程失衡，是肝組織逐漸纖維化的主要機(jī)制所在〔4〕。病理狀態(tài)下，ECM過(guò)度集聚，膠原降解不足，最終導(dǎo)致肝硬化發(fā)生。目前治療原則認(rèn)為抗病毒治療是阻止乙型肝炎肝纖維化發(fā)展的根本，恩替卡韋為臨床常用的抑制病毒復(fù)制的藥物，有效發(fā)揮抗病毒作用。但西醫(yī)治療靶點(diǎn)單一，為提高治療效果，同時(shí)可以以逆轉(zhuǎn)肝纖維化過(guò)程為治療關(guān)鍵〔5〕。由此，筆者在臨床治療慢性乙肝早期肝纖維化過(guò)程中，聯(lián)合中藥制劑芪葉保肝飲，以期達(dá)到阻斷和抑制纖維化過(guò)程的作用，提高臨床效果。

慢性乙肝早期肝纖維化歸屬中醫(yī)“積聚”、“脅痛”等范疇，發(fā)病機(jī)制主要在于為毒邪阻滯肝絡(luò)，日久化熱，濕熱滯留，灼傷津液，傷津耗氣，氣血不足，毒、瘀互結(jié)。芪葉保肝飲主要成分來(lái)源于正北芪(恒山黃芪)、松葉、橘葉、竹葉、枸杞和蘆根等中藥。其中黃芪是生產(chǎn)芪葉保肝飲的主要原料，黃芪、枸杞可滋補(bǔ)肝腎，補(bǔ)中益氣，現(xiàn)代藥理研究表明，兩者具有增強(qiáng)免疫系統(tǒng)功能，對(duì)內(nèi)源性干擾素生成有刺激作用，保護(hù)肝細(xì)胞，促進(jìn)肝細(xì)胞再生，抑制纖維化過(guò)程〔6〕。有研究表明〔7〕，枸杞中成分枸杞多糖可有效保護(hù)肝臟，改善肝功能。松葉以及竹葉黃酮是一種極具開(kāi)發(fā)潛力的天然抗氧化劑。研究顯示〔8,9〕，疏肝行氣，化痰散結(jié)的橘葉內(nèi)含有橘葉黃酮，以橙皮苷的含量為指標(biāo)，有效發(fā)揮抗氧化和抗炎作用，以及免疫調(diào)節(jié)功能。蘆根具有清熱利濕作用，藥理作用研究，其多糖類(lèi)成分具有很好的抗氧化及保肝作用〔10〕。以上成分聯(lián)合可增加抗纖維化和肝細(xì)胞保護(hù)作用。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合芪葉保肝飲可有效提高臨床療效，同時(shí)改善肝纖維化水平，觀察組肝纖維化指標(biāo)明顯優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明芪葉保肝飲的抗肝組織纖維化作用的有效性。

MMP是調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的最重要的酶系(其活性達(dá)到70%以上)〔11〕，其中MMP-2為降解膠原酶類(lèi)的特異性降解酶，血液中MMP-2濃度可以提示肝組織纖維化程度，其水平的降低代表纖維化程度的改善。TIMP-2為MMP-2的金屬蛋白酶組織抑制劑，與MMP-2水平呈負(fù)相關(guān)〔12〕，故兩者均是評(píng)估纖維化程度的敏感性指標(biāo)。本文研究結(jié)果還顯示，芪葉保肝飲治療后，MMP-2和TIMP-2水平得到有效調(diào)節(jié)，一定程度上可以提示，芪葉保肝飲可能是通過(guò)調(diào)節(jié)MMP-2/TIMP-2水平來(lái)發(fā)揮抑制纖維化過(guò)程，一定程度上反映芪葉保肝飲的作用機(jī)制。

綜上所述，西醫(yī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合芪葉保肝飲可有效抗病毒的同時(shí)，抑制肝纖維化過(guò)程，改善肝纖維化指標(biāo)，可能通過(guò)對(duì)MMP-2、TIMP-2水平的調(diào)節(jié)為作用機(jī)制，但仍需臨床進(jìn)行深入研究，增加樣本量，進(jìn)一步研究芪葉保肝飲作用機(jī)制，為臨床用藥提供理論支持。

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〔2015-06-17修回〕

(編輯曹夢(mèng)園)

基金項(xiàng)目：山西省科學(xué)技術(shù)發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目(No.20130313017-1)

〔中圖分類(lèi)號(hào)〕R289.5；R575.1

〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A

〔文章編號(hào)〕1005-9202(2016)10-2420-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.10.050

·消化、呼吸系統(tǒng)疾病·

第一作者：牛春紅(1973-)，女，碩士，副教授，主要從事芪葉保肝飲對(duì)肝病的作用研究。