王　軍，王效春，張　輝，譚　艷，秦江波，王　樂(lè)，徐文基，閆　蕾

非高斯擴(kuò)散MR成像在輕度認(rèn)知障礙和阿爾茨海默病中的應(yīng)用價(jià)值

王軍1，王效春2，張輝2，譚艷2，秦江波2，王樂(lè)2，徐文基2，閆蕾2

1．山西醫(yī)科大學(xué)(太原 030001)，E-mail：443833424@qq．com；2．山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院

摘要：目的應(yīng)用非高斯擴(kuò)散MR成像——擴(kuò)散峰度成像(DKI)技術(shù)研究輕度認(rèn)知障礙(MCI)病人和阿爾茨海默病(AD)病人腦組織微觀結(jié)構(gòu)的差異，為早期臨床診斷提供影像學(xué)依據(jù)。方法選取AD病人20例(AD組)，MCI病人20例(MCI組)及正常老年人20例(NC組)，使其性別、年齡及受教育程度相匹配，對(duì)其行MRI常規(guī)掃描及DKI掃描，分析所得DKI參數(shù)：MK值、MD值及FA值間的差異性。結(jié)果海馬灰質(zhì)的MK值在三組間兩兩比較的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，MD值在NC與AD組間及MCI與AD組間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；顳、頂葉、后扣帶回白質(zhì)、胼胝體壓部的MK、MD、FA在NC與AD組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；后扣帶回白質(zhì)的MK值、FA值在NC與MCI組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；后扣帶回白質(zhì)的MK值、MD值、FA值在MCI與AD組間差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論DKI技術(shù)可以早期發(fā)現(xiàn)MCI及AD病人腦微觀結(jié)構(gòu)的變化，為早期臨床診斷提供重要影像學(xué)依據(jù)。

關(guān)鍵詞：阿爾茨海默病；輕度認(rèn)知障礙；擴(kuò)散峰度成像

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease AD)是一種以認(rèn)知障礙為主要表現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。據(jù)2014年數(shù)據(jù)顯示全球有4 440萬(wàn)例癡呆病人[1]，其中AD占60%～70%[2]，中國(guó)一項(xiàng)調(diào)查顯示[3]，65歲以上人群中癡呆患病率達(dá)到5．14%，其中AD病人約占62%，AD已成為嚴(yán)重威脅我國(guó)老年人健康狀況的原因之一。目前對(duì)于AD還沒(méi)有有效的治療措施，所以早期診斷及合理干預(yù)尤為重要，而輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive Impairment，MCI)則是正常老年人發(fā)展為AD的過(guò)渡階段，所以能早期發(fā)現(xiàn)MCI并行臨床干預(yù)，就成了有效延緩及預(yù)防AD的關(guān)鍵。

目前確診AD僅依靠活檢及尸檢，病理金標(biāo)準(zhǔn)仍為檢測(cè)出老年斑與神經(jīng)元纖維纏結(jié)[4]，然而這并不適用于臨床診斷。目前臨床還是以神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估為主，輔以簡(jiǎn)單的生物學(xué)指標(biāo)[5]，但這些無(wú)法為早期診斷提供幫助。常規(guī)MRI及功能MRI技術(shù)如磁共振波譜成像(MRS)、血氧水平依賴(lài)功能磁共振成像(BOLD-fMRI)、擴(kuò)散張量成像(DTI)等對(duì)于該病已有多年研究，并取得了一定的成果[6-8]。而磁共振新技術(shù)——DKI[9]技術(shù)目前對(duì)于該病的研究尚未深入，但該技術(shù)有其自身優(yōu)勢(shì)，以人體組織內(nèi)水分子擴(kuò)散呈非高斯分布為基礎(chǔ)，真實(shí)反映了腦組織的微觀結(jié)構(gòu)[10]，為早期診斷MCI及AD提供了更多影像學(xué)依據(jù)。本研究旨在探討DKI在MCI及AD中的應(yīng)用價(jià)值。

1資料與方法

1．1臨床資料選取2014年1月—2015年8月在山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院確診為AD的病人20例，年齡60歲～85歲(73歲±8歲)。入選標(biāo)準(zhǔn)：①2011年NINCDS-ADRDA標(biāo)準(zhǔn)[11]中診斷為“可能AD”；②簡(jiǎn)易智能狀態(tài)量表(MMSE)≤23分；③Hachinski缺血指數(shù)量表<4分。MCI病人20例，年齡72歲±9歲，符合：①主訴記憶力下降，伴部分認(rèn)知減退，② MMSE評(píng)分為24分～27分；③無(wú)癡呆；④能保持日常生活能力。同時(shí)選取20名年齡、性別及教育程度相匹配的健康志愿者作為對(duì)照組(NC組)。以上人員均除外顱腦手術(shù)、腦外傷、腦腫瘤及腦血管疾病等其他病史。

1．2掃描方法采用GE3．0T超導(dǎo)型磁共振成像儀，對(duì)病人行常規(guī)解剖結(jié)構(gòu)掃描，包括矢狀位T1WI，軸位T1WI、T2WI-FLAIR及T2WI掃描。然后行擴(kuò)散峰度成像(DKI)掃描，選用平面回波EPI序列，掃描參數(shù)：30個(gè)擴(kuò)散敏感梯度場(chǎng)，b值分別為0、1 000 s/mm2、2 000s/mm2，TR：6 500 ms，TE：115 ms，F(xiàn)OV=24 cm，層厚：6．0 mm。

1．3數(shù)據(jù)處理將所得原始DKI數(shù)據(jù)傳至工作站(GE Advantage Workstation4．4)，利用FUNCTOOLS圖像處理軟件進(jìn)行處理，得到平均峰度(Mean kurtosis，MK)圖、平均擴(kuò)散(mean diffusivity，MD)圖、各向異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotraphy，F(xiàn)A)圖。分別于雙側(cè)額葉、顳葉、頂葉、后扣帶回、胼胝體壓部的白質(zhì)區(qū)域及海馬灰質(zhì)設(shè)置類(lèi)圓形感興趣區(qū)(ROI)，面積15 mm2～30 mm2，除胼胝體壓部外均采用鏡面對(duì)照的方式設(shè)置，同一位置行三次重復(fù)測(cè)量，最終取測(cè)量的均值。

2結(jié)果

2．1三組間MK值比較NC組與AD組間比較，額、顳、頂葉、后扣帶回白質(zhì)、胼胝體壓部及海馬灰質(zhì)的MK值均下降且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0．05)；NC組與MCI組間比較，后扣帶回白質(zhì)、海馬灰質(zhì)的MK值均下降且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0．05)；MCI組與AD組間比較，額、顳、頂葉、后扣帶回白質(zhì)及海馬灰質(zhì)的MK值均下降且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0．05)。詳見(jiàn)表1。

表1　NC組、MCI組及AD組不同部位腦組織中MK值比較(±s)

2．2三組間MD值的比較NC -AD組間比較，額、顳、頂葉、后扣帶回白質(zhì)、胼胝體壓部及海馬灰質(zhì)的MD值均上升且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0．05)；MCI組、AD組間比較，后扣帶回白質(zhì)、海馬灰質(zhì)的MD值同樣上升且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0．05)。詳見(jiàn)表2。

表2　NC組、MCI組及AD組不同部位腦組織中MD值比較(±s)

2．3三組間FA值的比較NC組與AD組間比較，顳葉、頂葉、后扣帶回白質(zhì)、胼胝體壓部的FA值均減小，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0．05)；NC組與MCI組間比較，顳葉、后扣帶回白質(zhì)的FA值減小且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0．05)；MCI -AD組間比較，后扣帶回白質(zhì)、胼胝體壓部的FA值減小且差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0．05)。

表3　NC組、I組及AD組不同部位腦組織中FA值的比較

3討論

阿爾茨海默病是中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性改變疾病，早期表現(xiàn)為近記憶力減退，逐漸發(fā)展為認(rèn)知功能障礙、人格改變、生活不能自理等，嚴(yán)重危害老年人生活。其病理學(xué)改變包括細(xì)胞外β淀粉樣蛋白沉積形成的老年斑，神經(jīng)纖維髓鞘成分異常改變導(dǎo)致的神經(jīng)元纖維纏結(jié)，以及由各種病理因素導(dǎo)致的神經(jīng)元缺失。Brun等[12]研究還發(fā)現(xiàn)在AD病人的腦組織中存在如少突膠質(zhì)細(xì)胞及軸突的減少、脫髓鞘以及反應(yīng)性膠質(zhì)細(xì)胞增生等腦白質(zhì)的改變。而AD所導(dǎo)致腦微觀結(jié)構(gòu)的改變?cè)蛑两袢晕赐耆宄?，也缺乏有效治療方法，故早期診斷并行有效臨床干預(yù)成為預(yù)防和延緩AD唯一方法。MCI是介于正常與AD之間的過(guò)渡狀態(tài)，其病理改變與AD相類(lèi)似，只是在腦組織中的分布與程度不同[13]，故MCI則是最適合臨床干預(yù)的時(shí)期。然而由于該病早期缺乏相應(yīng)的臨床表現(xiàn)及大體解剖結(jié)構(gòu)的改變，故診斷十分困難。但其腦組織的微觀結(jié)構(gòu)的病理改變發(fā)生早于臨床表現(xiàn)，這就為早期診斷提供了契機(jī)。

近年來(lái)，磁共振技術(shù)不斷發(fā)展更新，為我們提供了更多手段去診斷該疾病，如MRS[6]、DWI 、DTI[7]、BOLD等[8]，其中DTI[7]的研究比較深入，DTI是通過(guò)檢測(cè)組織內(nèi)水分子擴(kuò)散的變化來(lái)反映組織微觀結(jié)構(gòu)的改變，其基礎(chǔ)是假設(shè)水分子在人體內(nèi)擴(kuò)散呈高斯分布，但這一假設(shè)顯然不符合真實(shí)的人體情況，由于體內(nèi)復(fù)雜的環(huán)境，以及細(xì)胞膜、細(xì)胞器等的存在都使得水分子的擴(kuò)散在人體內(nèi)呈非高斯分布；同時(shí)DTI是二階三維成像，無(wú)法解決多纖維交叉的問(wèn)題；對(duì)于如腦灰質(zhì)這種擴(kuò)散呈相對(duì)各向同性的組織DTI也無(wú)法發(fā)揮其作用。DKI是DTI基礎(chǔ)上的延伸，以人體內(nèi)的水分子擴(kuò)散呈非高斯分布為基礎(chǔ)，并引入了MK這個(gè)無(wú)量綱參數(shù)來(lái)表述人體內(nèi)真實(shí)水分子擴(kuò)散與理想高斯擴(kuò)散的位移偏離程度，這樣就能更真實(shí)描述人體組織的微觀結(jié)構(gòu)；同時(shí)DKI還在二階成像公式的基礎(chǔ)上通過(guò)引入一個(gè)四階修正項(xiàng)來(lái)解決多纖維交叉的問(wèn)題；并且DKI的檢測(cè)不受白質(zhì)和灰質(zhì)的限制，這就為診斷提供了更多可選擇的區(qū)域。MK值作為DKI的代表參數(shù)可以反應(yīng)組織微觀結(jié)構(gòu)的復(fù)雜程度，即組織內(nèi)水分子受限越明顯，MK值越大，表明組織結(jié)構(gòu)越復(fù)雜，反之亦然。所以較DTI而言，DKI能夠更敏感、更全面的檢出腦組織微觀結(jié)構(gòu)的改變，為AD的早期診斷提供了新的手段。

本研究結(jié)果顯示，在灰質(zhì)區(qū)域，海馬的MK值在三組間比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而且從NC組到MCI組再到AD組，其值呈下降趨勢(shì)，這是因?yàn)榧膊≡谠缙诰屠鄯e海馬，與文獻(xiàn)報(bào)道相符[14]。隨著病程的逐漸加重，海馬內(nèi)的神經(jīng)元受累也逐漸加重，由早期的神經(jīng)細(xì)胞變性、脫髓鞘逐漸發(fā)展為神經(jīng)細(xì)胞的丟失與凋亡，其結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性逐漸減低，這與MK值的下降相吻合。但這與Vanhoutte等[15]對(duì)于小鼠模型的研究結(jié)果有所不同，在其研究中海馬的MK值未發(fā)生明顯變化，是因?yàn)锳β沉積增加了其復(fù)雜性。本研究結(jié)果與其不同的原因可能是由于雙方的研究對(duì)象有所不同，即小鼠模型與人體在本病中的改變并不完全一致；也可能是由于疾病的不同時(shí)期，病理改變的程度并不相同，當(dāng)病程發(fā)展到一定階段，海馬由于神經(jīng)元變性、缺失等引起的復(fù)雜性下降的程度超過(guò)了由于Aβ沉積增加復(fù)雜性的程度，導(dǎo)致海馬總體復(fù)雜性減低，MK值也相應(yīng)減低。而MD值在NC-AD組間與MCI-AD組間呈上升趨勢(shì)，說(shuō)明在病變發(fā)展到AD期，水分子的擴(kuò)散受限才有明顯減低，這與袁理想等[16]研究結(jié)果相一致。該結(jié)果表明在病變?cè)缙?，海馬的微觀結(jié)構(gòu)就有已經(jīng)發(fā)生了改變，而該改變僅體現(xiàn)在MK值的減低，充分說(shuō)明DKI能敏感的檢測(cè)出腦灰質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的改變。

對(duì)于白質(zhì)區(qū)域的研究結(jié)果顯示，MK值在不同部位三組間兩兩比較結(jié)果不同，其中后扣帶回是唯一一個(gè)在NC-MCI組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的部位，這與既往DTI的研究結(jié)果相類(lèi)似[17]，說(shuō)明后扣帶回的改變?cè)诓∽冊(cè)缙诰烷_(kāi)始發(fā)生，其組織微觀結(jié)構(gòu)的復(fù)雜程度減低，MK值下降。同時(shí)，F(xiàn)A值的差異也得到了同樣的結(jié)果，進(jìn)一步證明該部位可以作為早期發(fā)現(xiàn)MCI的可選部位之一。其余部位的FA值在病變的不同時(shí)期也呈下降趨勢(shì)，說(shuō)明疾病在發(fā)展過(guò)程中損傷了不同部位的白質(zhì)纖維束的完整性，使該值減低。MD值在NC-MCI組間的比較并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的區(qū)域，而在AD組與其余兩組則有存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的部位，說(shuō)明MD值在病程發(fā)展到中后期才能表現(xiàn)出差異，究其原因可能是MD值主要反映水分子的整體擴(kuò)散水平，由于AD病程發(fā)展緩慢，雖然早期就有神經(jīng)細(xì)胞的變化，但對(duì)于整體的擴(kuò)散并未有明顯的影響，故MD值在早期未能有明顯差異。

在本研究中，從認(rèn)知正常到MCI，再發(fā)展到AD，腦組織的MK值呈下降趨勢(shì)，MD值呈上升趨勢(shì)，F(xiàn)A值也呈下降趨勢(shì)，其中MK值在病變?cè)缙诰桶l(fā)生明顯改變，尤其是在海馬及后扣帶回，而MD值與FA值則在病變發(fā)展到中后期才有明顯差異。這與以往的報(bào)道相類(lèi)似，如Maria 等[18]研究發(fā)現(xiàn)前額葉白質(zhì)的MK值的差異性有助于提示病程的發(fā)展；又如Gong等[19]研究，發(fā)現(xiàn)AD病人的腦灰質(zhì)、白質(zhì)均受累，其中AD病人頂葉腦白質(zhì)的MK值有顯著下降。由此證明MK值對(duì)于早期AD及MCI的腦微觀結(jié)構(gòu)的改變更加敏感。

隨著磁共振DKI技術(shù)逐步應(yīng)用于研究及臨床，其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)會(huì)進(jìn)一步得以體現(xiàn)和完善，尤其是無(wú)創(chuàng)地顯示真實(shí)腦組織微觀結(jié)構(gòu)的能力，將為AD及MCI的早期診斷提供更多有價(jià)值的影像學(xué)依據(jù)。

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(本文編輯王雅潔)

基金項(xiàng)目：山西省科技廳基礎(chǔ)研究項(xiàng)目(No.2012011043-2)；山西省科技攻關(guān)項(xiàng)目(No.20130313020-5)；山西省科技廳基礎(chǔ)研究項(xiàng)目(No.2015011092)

通訊作者：王效春，E-mail：2010xiaochun@163．com

中圖分類(lèi)號(hào)：R749R255

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：B

doi：10．3969/j．issn．1672-1349．2016．03．027

文章編號(hào)：1672-1349(2016)03-0304-05

(收稿日期：2015-11-25)