龔　立，王靜予，孔令軍，許樂宜，邱鋒，費(fèi)智敏

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院(上海200021)

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亞低溫聯(lián)合硫辛酸對重型顱腦創(chuàng)傷的療效觀察

龔立，王靜予，孔令軍，許樂宜，邱鋒，費(fèi)智敏

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院(上海200021)

摘要：目的觀察亞低溫聯(lián)合硫辛酸針劑對重型顱腦創(chuàng)傷(STBI)病人的療效。方法將58例STBI病人隨機(jī)分為治療組(29例)與對照組(29例)。在西醫(yī)常規(guī)治療下給予治療組亞低溫環(huán)境聯(lián)合硫辛酸針劑，對照組給予亞低溫治療。比較兩組的死亡率、多器官功能障礙(MODS)發(fā)生率，以及不同時(shí)間格拉斯哥昏迷量表(GCS)評分變化。結(jié)果治療組病人死亡人數(shù)、MODS發(fā)生率均低于對照組；與治療前比較，兩組病人炎癥因子指標(biāo)在復(fù)溫后24 h，復(fù)溫后5 d以及2個(gè)月后均顯著好轉(zhuǎn)。亞低溫聯(lián)用硫辛酸組在復(fù)溫后5 d以及治療兩月后GCS均明顯優(yōu)于對照組。結(jié)論亞低溫與硫辛酸針劑聯(lián)合治療對STBI病人均有療效。

關(guān)鍵詞：重型顱腦創(chuàng)傷；亞低溫；硫辛酸針劑；格拉斯高昏迷量表；

重型顱腦創(chuàng)傷(severe traumatic brain injury， STBI)是指腦外傷后格拉斯哥昏迷量表(Glasgow coma scale，GCS)得分均不高于8分；有明顯神經(jīng)系統(tǒng)陽性體征；體溫、呼吸、血壓、脈搏有明顯改變。主要包括廣泛顱骨骨折、廣泛腦挫裂傷及腦干損傷或顱內(nèi)血腫[1]。隨著我國輕便型交通工具的快速增加，STBI發(fā)病率、致殘率呈現(xiàn)上升趨勢，其并發(fā)癥多，預(yù)后差，加重了病人家庭與社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]。STBI后的多種病理生理改變，尤其是全身炎癥反應(yīng)綜合征和多器官功能障礙等嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生與炎性細(xì)胞因子的大量分泌有關(guān)。通過干擾細(xì)胞因子表達(dá)水平治療STBI的方法研究，已經(jīng)成為醫(yī)學(xué)界關(guān)注的熱點(diǎn)話題[3]。近期研究發(fā)現(xiàn)33 ℃～35 ℃亞低溫治療能降低STBI病人病死率，具有促進(jìn)STBI神經(jīng)功能恢復(fù)作用[4-6，8]。硫辛酸是一種線粒體輔酶，能夠清除加速老化因素與致病自由基[7]。本研究分析亞低溫聯(lián)合硫辛酸對STBI病人細(xì)胞因子表達(dá)水平的影響，探討此聯(lián)合療法對STBI病人的臨床療效及相關(guān)機(jī)制。

1 資料與方法

1.1臨床資料選擇我院神經(jīng)外科2012年8月-2014年8月收治的重型顱腦創(chuàng)傷病人58例為觀察對象，其中多發(fā)性腦挫裂傷29例，外傷性蛛網(wǎng)膜下腔出血21例，廣泛性腦腫脹12例，彌漫性軸索損傷8例，急性硬膜外、硬膜下血腫18例，實(shí)質(zhì)內(nèi)多發(fā)性、混合性血腫18例，原發(fā)性腦干損傷2例。男34例，女24例，年齡17歲～65歲(47.8歲±6.3歲)。將病人隨機(jī)分為兩組。治療組29例，男18例，女11例；年齡18歲～63歲(46.2歲±4.2歲)；GCS評分(6.27±1.33)分。對照組29例，男16例，女13例；年齡17歲～65歲(48.8歲±3.2歲)；GCS評分(6.38±1.07)分。兩組性別、年齡分析、GCS評分比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)STBI病人符合以下標(biāo)準(zhǔn)：①均為顱腦外傷病人；②GCS得分均不高于8分；③所有病人于發(fā)生創(chuàng)傷到入院時(shí)間；④年齡在15歲～65歲；⑤所有病人屬于硬膜外血腫、硬膜下血腫或腦挫裂傷等病理類型，無顱外其他臟器嚴(yán)重?fù)p傷。⑥病人或其家屬均知情同意，并簽署知情同意書。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)①瞳孔散大、腦疝晚期以及開放性顱腦損傷病人；②持續(xù)性休克，經(jīng)治療無好轉(zhuǎn)者；③發(fā)生創(chuàng)傷前具有嚴(yán)重精神疾；④頭顱CT陰性而持續(xù)昏迷者；⑤嚴(yán)重的心肺疾病者；⑥具有遺傳性或傳染性疾病，如皮膚病、性病等；⑦哺乳期或妊娠期婦女。

1.4研究方法所有病人入院后按照診療常規(guī)給予常規(guī)對癥治療并進(jìn)行GCS評分，其治療主要有藥物治療和手術(shù)治療兩種，治療原則為抗炎，止血，抑酸，補(bǔ)充電解質(zhì)，維持酸堿平衡，營養(yǎng)腦神經(jīng)，保護(hù)腦組織等。并且根據(jù)臨床情況給予入院即刻或術(shù)后腦室外引流，降低顱內(nèi)壓，一般引流2 h后行亞低溫治療。

治療組病人給予亞低溫聯(lián)合硫辛酸針劑(國藥準(zhǔn)字H20055869，亞寶藥業(yè)太原制藥有限公司)治療。采用亞低溫治療儀，設(shè)定溫度和濕度水平，體溫調(diào)節(jié)毯持續(xù)降低體溫，將病人體溫維持在34 ℃，通過腦脊液引流管監(jiān)測至顱內(nèi)壓降至180 mmH2O(1 mmH2O=0.009 8 kPa)以下維持24 h給予自然復(fù)溫，同時(shí)配合給予硫辛酸針劑靜脈輸注，將600 mg硫辛酸加入250 mL生理鹽水注射液中，避光靜脈輸注，輸注時(shí)間>60 min，每日1次，持續(xù)2周。對照組病人單純給予亞低溫治療，治療時(shí)間與治療組相同。

1.5指標(biāo)評測臨床療效評測指標(biāo)：傷后2個(gè)月對兩組病人進(jìn)行死亡人數(shù)、多器官功能障礙(multiple organ failures，MODS)發(fā)生率以及格拉斯哥量表預(yù)后評分(Glasgow outcome scale， GOS)進(jìn)行評價(jià)。觀察白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)指標(biāo)水平。

2結(jié)果

2.1兩組臨床療效評價(jià)在治療期間以及其后的隨訪中，治療組有1例死亡，對照組有6例死亡；治療2個(gè)月后治療組并發(fā)MODS者4例，對照組11例；2個(gè)月后治療組GCS評分與對照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見表1。

表1　兩組臨床療效評價(jià)

2.2兩組病人腦脊液中細(xì)胞因子含量比較與治療前比較，兩組病人的炎癥因子指標(biāo)在復(fù)溫后24 h，治療后5 d以及2個(gè)月后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。亞低溫聯(lián)合硫辛酸治療組在復(fù)溫后5 d以及治療2個(gè)月后與對照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見表2。

表2　兩組病人治療前后腦脊液中細(xì)胞因子含量比較(±s)

3討論

亞低溫治療STBI已經(jīng)有較長歷史，方法最早記載于17世紀(jì)60年代，亞低溫治療方法無論對因由因而導(dǎo)致的損傷還是對由外因而導(dǎo)致的損傷，均具有快速保護(hù)腦組織，促進(jìn)病人康復(fù)的功效。低溫環(huán)境下的腦組織氧代謝緩慢，對腦組織具有保護(hù)作用[9]，國內(nèi)外臨床治療常將亞低溫與依達(dá)拉奉針劑合用加強(qiáng)其清除急性腦損傷后產(chǎn)生的氧自由基，保護(hù)腦組織，療效仍不理想[10-12]。我國STBI的發(fā)生率較高，因治療不當(dāng)而導(dǎo)致的死亡人數(shù)占各因素導(dǎo)致死亡總?cè)藬?shù)的2%[13-15]，因此尋求一種更為有效的STBI治療方法成為目前神經(jīng)外科的一個(gè)重要課題。

本研究通過單用亞低溫以及亞低溫聯(lián)合硫辛酸針劑治療STBI，病人臨床癥狀均明顯改善，且聯(lián)合治療療效較單用亞低溫治療臨床更有效。對比兩組病人不同時(shí)間點(diǎn)腦脊液中IL-6和IL-8含量得出，亞低溫合并硫辛酸針劑以及單用亞低溫均可降低IL-6和IL-8的異常表達(dá)量，且兩者聯(lián)合降低速度更快，具有快速調(diào)節(jié)作用，促進(jìn)病人在短時(shí)間內(nèi)將IL-6和IL-8恢復(fù)到正常水平。IL-6作為顱腦創(chuàng)傷后首先高表達(dá)的因子，能夠加重病人的顱腦損傷程度。研究發(fā)現(xiàn)，對顱腦創(chuàng)傷病人給予IL-6受體阻滯劑可減緩顱腦損傷程度，為治療提供更多的時(shí)間[16-17]；Scanzano等[18-19]指出，IL-8在機(jī)體中可發(fā)揮趨化因子作用，當(dāng)其表達(dá)受到抑制時(shí)，發(fā)生在機(jī)體中的一系列炎癥反應(yīng)將會受到不同程度的影響。因此其可作為顱腦損傷程度的生化指標(biāo)以及療效評價(jià)指標(biāo)。

亞低溫療法通過降低耗氧量達(dá)到避免腦組織內(nèi)PH值降低。Suehiro等[20]和Li等[21]研究報(bào)道亞低溫療法對腦中自由基生成具有抑制作用，可降低內(nèi)源性毒性物質(zhì)對腦細(xì)胞的損害。硫辛酸作為廣譜強(qiáng)效抗氧化劑對于糖尿病周圍神經(jīng)病變有明確療效，能夠有效改善神經(jīng)傳導(dǎo)功能[22]，可抑制脂質(zhì)過氧化，清除自由基和活性氧，再生其他內(nèi)源抗氧化劑、增加神經(jīng)細(xì)胞Na+-K+-ATP酶活性及保護(hù)血管內(nèi)皮功能等，不僅發(fā)揮抗氧化作用，其本身亦是神經(jīng)營養(yǎng)成分。近期研究表明硫辛酸具有修復(fù)突觸，抑制腦內(nèi)炎癥反應(yīng)，減少神經(jīng)元的丟失，保護(hù)線粒體功能[23-24]。目前研究者應(yīng)用于延緩帕金森進(jìn)展，改善認(rèn)知障礙，提高認(rèn)知儲備能力，治療中風(fēng)以及用于血管性癡呆的防治[25-26]。

通過觀察單用亞低溫與亞低溫聯(lián)合硫辛酸STBI病人在不同時(shí)間點(diǎn)腦脊液中TNF-α表達(dá)量的研究發(fā)現(xiàn)亞低溫治療前，兩組病人TNF-α表達(dá)量均處于較高水平，無論是否聯(lián)合使用硫辛酸，亞低溫治療24 h后以及其他觀察時(shí)間點(diǎn)炎性因子的表達(dá)均下降。該結(jié)果表明亞低溫或硫辛酸可達(dá)到將TNF-α表達(dá)量恢復(fù)正常的作用，但給予亞低溫聯(lián)合硫辛酸治療的病人可更快速恢復(fù)TNF-α表達(dá)量。該原因可能與亞低溫與硫辛酸具有減緩組織受損的作用有關(guān)。

綜上所述，亞低溫聯(lián)合硫辛酸對STBI病人具有治療效果，調(diào)節(jié)創(chuàng)傷后IL-6、IL-8、TNF-α異常表達(dá)量，降低顱內(nèi)壓，減少腦組織耗氧量，對病人康復(fù)具有重要意義。本研究首次將硫辛酸針劑用于STBI的治療，樣本量偏少，如果能夠在國內(nèi)進(jìn)行大樣本的臨床觀察，為硫辛酸治療STBI提供一定臨床依據(jù)。

參考文獻(xiàn)：

[1]趙明亮，楊細(xì)平，田竺，等. 亞低溫聯(lián)合依達(dá)拉奉對重型顱腦創(chuàng)傷患者腦脊液腫瘤壞死因子-α及白細(xì)胞介素-6表達(dá)的影響[J].中國中西醫(yī)結(jié)合急救雜志，2014，5(4)： 256-261.

[2]宋奎勤，張景榮，孫沖，等.重型顱腦損傷59例死亡原因分析[J].中國臨床神經(jīng)科學(xué)，2001，9(1)：76-77.

[3]楊旺明，葉澤兵，饒先偉，等. 亞低溫聯(lián)合依達(dá)拉奉對急性缺血性腦卒中患者神經(jīng)功能的影響[J]. 中國實(shí)用神經(jīng)疾病雜志， 2014， 8(12)： 40-42.

[4]陳建松，陳銜城.亞低溫腦保護(hù)機(jī)制研究的進(jìn)展[J].中國臨床神經(jīng)科學(xué)，1999，7(3)：185-187.

[5]石磊，夏玲洋，戴曉莉，等.依達(dá)拉奉聯(lián)合亞低溫治療急性重型顱腦損傷療效觀察[J].中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)，2014，5(8)：223-224.

[6]梁建鋒.依達(dá)拉奉聯(lián)合亞低溫治療急性重型顱腦損傷的療效[J].中國處方 藥，2014，12(8)：56-56.

[7]Jin HY，Lee KA，Wuj Z，et al.The neuroprotective benefit from pioglitazone (PIO) addition on the alpha lipoic acid (ALA)-based treatment in experimental diabetic rats[J].Endocrine， 2014，47(3)：772-782

[8]李季林，盛羅平，陳仁輝，等.597例住院顱腦損傷患者流行病學(xué)調(diào)查[J].中華全科醫(yī)學(xué)，2014，12(12)：1986-1989.

[9] Idris Z，Zenian MS，Muzaimi M，et al.Better Glasgow outcome score，cerebral perfusion pressure and focal brain oxygenation in severely traumatized brain following direct regional brain hypothermia therapy：a prospective randomized study[J]. Asian J Neurosurg，2014，9(3)：115-123.

[10]禹書寶，朱青峰，王鳳偉，等.依達(dá)拉奉聯(lián)合亞低溫治療急性重型顱腦損傷療效觀察[J].臨床合理用藥雜志， 2013，6(31)： 62-63.

[11]李焰，劉鳳麗，田艷霞，等.依達(dá)拉奉對腦缺血再灌注損傷后p-ERKI/2表達(dá)的影響[J].天津醫(yī)藥， 2010， 38(4)： 310-312.

[12]彭小蓮.頭顱局部亞低溫聯(lián)合依達(dá)拉奉注射液治療腦出血的臨床療效與安全性 [J]. 中國醫(yī)藥指南， 2012， 23(27)： 31-33.

[13]俞磊，況建國，夏亮.4018例顱腦創(chuàng)傷住院患者流行病學(xué)特征分析[J].江西醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2009，49(5)：120-122.

[14]喻安孝，李毅，劉慧芝.顱腦損傷致死的法醫(yī)學(xué)分析[J].重慶醫(yī)學(xué)，2013，42(27)：3326-3327.

[15]Alexandre H， Marcelo F， Rodrigo D，et al.Role of hormonal levels on hospital mortality for male patients with severe traumatic brain injury[J].Brain Inj，2014，28(10)：1262-1269 .

[16]趙冉冉，徐曉臣，徐飛，等.天然抗氧化劑α-硫辛酸對血管性癡呆大鼠線粒體的 保護(hù)作用[J].山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，45(12)：1136-1139.

[17]üsküdarTeke H， Gündüz E， Akay OM， et al. Are the high serum interleukin-6 and vascular endothelial growth factor levels useful prognostic markers in aggressive non-hodgkin lymphoma patients[J].Turk J Haematol，2015，32(1)：21-28.

[18]Yaoita T，Sasaki Y， Yokozawa J， et al. Treatment with Anti-Interleukin-6 Receptor Antibody Ameliorates Intestinal Polyposis in Apc(Min/+) Mice under High-Fat Diet Conditions[J]. Tohoku J Exp Med，2015，235(2)：127-134.

[19]Scanzano A，Schembri L，Rasini E，et al.Adrenergic modulation of migration， CD11b {JP3and CD18 expression， ROS and interleukin-8 production by human polymorphonuclearleukocytes[J]. Inflamm Res，2015，64(2)：127-135.

[20]Suehiro E，Koizumi H，F(xiàn)ujiyama Y，et al. Recent advances and future directions of hypothermia therapy for traumatic brain injury[J]. Neurol Med Chir (Tokyo)，2014，54(11)：863-869.

[21]Li P，Yang C.Moderate hypothermia treatment in adult patients with severe traumatic brain injury： a meta-analysis[J]. Brain Inj， 2014，28(8)：1036-1041.

[22]徐春生，洪怡瑜.硫辛酸對糖尿病周圍神經(jīng)病變患者神經(jīng)傳導(dǎo)功能的影響[J].中國實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2014，17(8)：72-73.

[23]Choi KH， Park MS， Kim HS， et al. Alpha-lipoic acid treatment is neurorestorative and promotes functional recovery after stroke in rats[J]. Mol Brain，2015，8(1)：9.

[24]Zhao RR， Xu F， Xu XC， et al. Effects of alpha-lipoic acid on spatial learning and memory，oxidative stress， and central cholinergic system in a rat model of vascular dementia[J]. NeurosciLett， 2015(587)：113-119.

[25]李艷花，和青，尉杰忠，等.硫辛酸對LPS誘導(dǎo)的帕金森病小鼠黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元損傷的影響[J].中國病理生理雜志，2015，31(2)：201-206.

[26]Isgren A， Jakobsson J， P?lsson E，et al.Increased cerebrospinal fluid interleukin-8 in bipolar disorder patients associated with lithium and antipsychotic treatment[J]. Brain Behav Immun，2015，1(43)：198-204.

(本文編輯薛妮)

基金項(xiàng)目：上海市高級中西醫(yī)結(jié)合人才培養(yǎng)項(xiàng)目(No.ZYSNXD012-RC-ZXY001)

通訊作者：費(fèi)智敏， E-mail： tommyfei@126.com

中圖分類號：R541.6R289.5

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：B

doi：10．3969/j．issn．1672-1349．2016．08．038

文章編號：1672-1349(2016)08-0907-03

(收稿日期：2015-11-05)

·神經(jīng)科疾病臨床觀察/研究·