樊丹冰　楊　敏　趙進(jìn)軍　楊　莉　林靜麗　王　然　郝　雙

(南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院風(fēng)濕免疫科,廣州510515)

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·臨床免疫學(xué)·

系統(tǒng)性紅斑狼瘡肝損害的臨床特點(diǎn)和相關(guān)危險因素分析①

樊丹冰楊敏趙進(jìn)軍楊莉林靜麗王然郝雙②

(南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院風(fēng)濕免疫科,廣州510515)

[摘要]目的：觀察系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)肝損害患者的臨床特點(diǎn)并分析其相關(guān)危險因素。方法：回顧性研究2010年1月至2015年5月入住南方醫(yī)院風(fēng)濕免疫科的SLE患者422例，比較狼瘡性肝損害和無肝損害患者的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗室檢查，分析肝損害的臨床特點(diǎn)、治療轉(zhuǎn)歸。結(jié)果：422例SLE患者中，合并肝損害者84例(19.9%)，其中由狼瘡引起的肝損害者為51例(12.1%)。與無肝損害患者相比，病程≤3個月(62.8%/35.2%，P<0.05)、初發(fā)(51%/37.3%，P<0.05)、SLEDAI評分高(10.4±6.38/7.5±5.37，P<0.05)和狼瘡精神神經(jīng)系統(tǒng)受累(21.6%/5.9%，P<0.05)是SLE肝損害的高風(fēng)險因素。37名SLE肝損害患者經(jīng)積極治療后，29例預(yù)后良好，病程長短和預(yù)后無相關(guān)性。Logistic分析結(jié)果顯示病程≤3個月、神經(jīng)精神系統(tǒng)損害、血液系統(tǒng)損害、ESR升高、抗UI-nRNP抗體陽性為狼瘡性肝炎的危險因素。結(jié)論：初發(fā)的重癥SLE患者出現(xiàn)肝損害風(fēng)險高，應(yīng)予以重視。

[關(guān)鍵詞]系統(tǒng)性紅斑狼瘡； 肝損害； 危險因素

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是一種有多系統(tǒng)損害的慢性自身免疫性疾病。肝臟是其重要靶器官之一。本研究回顧性分析我院風(fēng)濕科收治的51例狼瘡性肝損害患者資料，擬觀察系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)肝損害患者的臨床特點(diǎn)和相關(guān)危險因素。

1資料與方法

1.1資料

1.1.1臨床資料回顧性分析2010年1月至2015年5月我院風(fēng)濕科收治的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者422例，均符合1997年美國風(fēng)濕病學(xué)分類標(biāo)準(zhǔn)，出現(xiàn)肝損害者有84例，其中藥物性肝損害9例，合并干燥綜合征、硬皮病、肌炎等可導(dǎo)致肝損害結(jié)締組織病者9例，膽道疾病導(dǎo)致肝損害6例，病毒性肝炎3例，脂肪肝2例，心衰激發(fā)肝淤血2例，溶血性貧血1例，血吸蟲肝損害1例，排除上述疾病33例，剩下的51例納入分析。

1.1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)1984年Miller等[1]提出病程中至少出現(xiàn)肝功能異常、黃疸或肝臟形態(tài)異常等，即可診斷為SLE肝功能損害。肝功能異常：天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)>40 U/L，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)>40 U/L，總膽紅素(Tb)>25.6 μmol/L，血漿白蛋白與球蛋白比值(A/G)倒置，乳酸脫氫酶(LDH)>300 U/L，堿性磷酸酶(AKP)>120 U/L，谷氨酸轉(zhuǎn)肽酶(GGT)>50 U/L。至少存在2項，且至少重復(fù)檢測2次，肝臟形態(tài)異常要求B型超聲、體格檢查均發(fā)現(xiàn)肝臟至少肋下2 cm以上、且B型超聲檢查提示肝內(nèi)回聲欠均勻和結(jié)構(gòu)異常。符合上述標(biāo)準(zhǔn)，并排除病毒性肝炎、溶血性貧血、肌炎、腫瘤、脂肪肝、膽石癥、心衰繼發(fā)肝淤血及其他可能導(dǎo)致肝損害的結(jié)締組織病等。

1.2方法將389例SLE(剔除33例非SLE所致肝損害者)患者分為肝損害組(51例)和無肝損害組(338例)2組，觀察項目有性別、年齡、病程、是否初發(fā)、SLEDAI評分、臨床表現(xiàn)(有無雷諾現(xiàn)象、口腔潰瘍、光過敏、神經(jīng)精神損害、腎臟損害、心臟損害、肺臟損害、血液系統(tǒng)損害、胃腸道損害等)、自身抗體(ds-DNA、Jo-1、ANA、SSB、UI-nRNP、ARPA/Rib-P、PCNA、ANA M2、CENP-B、PM-scl、Scl-70、SSA、AnuA、AHA、Ro-52)、體液免疫(補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4、免疫球蛋白IgA、IgM、IgG、CH50)、血細(xì)胞沉降率(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、甘油三酯、膽固醇等。

2結(jié)果

2.1臨床癥狀和肝功能檢查422例系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中有SLE相關(guān)性肝損害者51例，占12.1%。肝損害臨床表現(xiàn)：30例(58.8%)患者無明顯癥狀和體征，14例(27.4%)出現(xiàn)乏力、納差或惡心嘔吐，10例(19.6%)出現(xiàn)肝區(qū)不適或腹痛、腹脹，5例(9.8%)出現(xiàn)鞏膜皮膚黃染、皮膚瘙癢，1例(2%)出現(xiàn)腹水，1例(2%)出現(xiàn)門靜脈高壓。僅1例行肝臟組織活檢，病理檢查提示：肝細(xì)胞彌漫性水樣變性，伴匯管區(qū)纖維組織增生及大量淋巴細(xì)胞、少許漿細(xì)胞浸潤。4例在我院通過B超或CT檢查，診斷為肝硬化。肝功能檢查及肝臟超聲結(jié)果見表 1。

2.2一般情況的比較兩組病人年齡、性別差異無顯著性；肝損害組SLEDAI評分為(10.4±6.38)分，評分≥10分者占47.1%,無肝損害組為(7.5±5.37)分，評分≥10分者占28.4%,具有顯著差異(P<0.05)；肝損害組病程≤3個月者占62.8%，無肝損害組占35.2%，差異顯著(P<0.05)；肝損害組初發(fā)(未經(jīng)治療)者占51%，與無肝損害組比較具有顯著差異(P<0.05)。見表2。

2.3臨床表現(xiàn)的比較以是否合并感染、狼瘡神經(jīng)精神系統(tǒng)損害、狼瘡血液系統(tǒng)損害為觀察項目，兩組間有顯著差異(P值均小于0.05)，其中SLE肝損害組三者所占比例分別為19.6%、21.6%、72.5%，高于無肝損害組(8.3%、5.9%、48.5%)。見表 2。

2.4血生化等檢測指標(biāo)對比對兩組患者的自身抗體14項、體液免疫6項、血沉(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、甘油三酯、膽固醇等進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，其中ESR升高、補(bǔ)體C3降低、補(bǔ)體C4降低、CH50降低和甘油三酯升高均有統(tǒng)計學(xué)意義見表2。

2.5分別篩選出非肝損害組和肝損害組中SLEDAI評分≥10分者、病程≤3個月者、初發(fā)者，再次分別對兩組患者各臨床項目進(jìn)行比較。結(jié)果顯示，SLEDAI評分≥10分的非肝損害者和肝損害者中，病程≤3個月、合并感染、甘油三酯升高具有統(tǒng)計學(xué)意義(P≤0.05)見表3。病程≤3個月的非肝損害者和肝損害者中，SLEDAI評分≥10分、合并感染、合并狼瘡神經(jīng)精神系統(tǒng)損害、甘油三酯升高具有統(tǒng)計學(xué)意義(P≤0.05)見表4。初發(fā)的非肝損害患者和肝損害患者中，病程≤3個月、SLEDAI評分≥10分、合并狼瘡神經(jīng)精神系統(tǒng)損害具有統(tǒng)計學(xué)意義(P≤0.05)見表5。

表151例肝功能檢驗及肝超聲結(jié)果

Tab.151 cases of liver function tests and liver ultrasound findings

ObservedobjectsResultsThenumberofcases(Percent)AST(40U/L,120U/L)30(58.8%)(40μ/L,120U/L)16(31.4%)ALT(40U/L,120U/L)23(45.1%)(120U/L,+∞)20(39.2%)ALP(120U/L,+∞)9(17.7%)γ-GT(50U/L,+∞)13(25.5%)A/Ginvert42(82.3%)TB(25.6μmmol/L,+∞)7(13.7%)LDH(300U/L,+∞)33(64.7%)LiverultrasoundExceededgeribsmorethan2cm8(15.7%)Abnormalliverecho18(35.3%)

表2兩組患者臨床表現(xiàn)和實(shí)驗室結(jié)果比較

Tab.2Clinical and laboratory results comparison between two groups of patients

ObjectsSLEnon-liverdamagegroup[n(%),n=389]SLEliverdamagegroup[n(%),n=51]PSexMale73(6.5%)3(5.9%)0.865Female316(93.5%)48(94.1%)Oneset126(37.3%)26(51%)0.005Courseofdisease≤3months119(35.2%)32(62.8%)0.001>3months,≤1year86(25.4%)5(9.8%)≥1year133(39.3%)14(27.5%)SLEDAIscore≥10points96(28.4%)24(47.1%)0.007Infection28(8.3%)10(19.6%)0.011WithRaynaud'sphenomenon45(13.3%)8(15.7%)0.837Neuropsychiatriclupus20(5.9%)11(21.6%)0.000Lupusrenalimpairment120(35.5%)21(41.2%)0.432Lupusbloodsystemdamage164(48.5%)37(72.5%)0.001Lupusgastrointestinaldamage10(3.0%)4(7.8%)0.810Anti-ds-DNAantibodypositive275(81.4%)41(80.4%)0.869Anti-Smantibodiespositive76(22.5%)17(33.3%)0.090Anti-UI-nRNPantibodypositive143(42.3%)29(56.9%)0.051ARP/Rib-Pantibodiespositive111(32.8%)15(29.4%)0.626ANAM2antibodypositive38(11.2%)9(17.6%)0.191AnuAantibodiespositive114(33.7%)23(45.1%)0.113ESR≥20mm/1h240(71.2%)43(84.3%)0.032CRP≥5mg/L111(33.5%)21(44.7%)0.314CH50≤23U/ml88(26.2%)21(41.2%)0.022ComplementC4≤0.1g/L129(38.2%)28(54.9%)0.018ComplementC3≤0.4g/L85(25.1%)27(52.9%)0.000Elevatedtriglycerides84(24.9%)23(45.1%)0.003Elevatedcholesterol68(18.3%)13(25.5%)0.228

表3SLEDAI評分≥10分的非肝損害組和肝損害組兩組各臨床項目的比較

Tab.3Clinical projects comparison of two groups in patients who’s SLEDAI score was not less than 10 points

ObjectsSLEnon-liverdamagegroup[n(%),n=96]SLEliverdamagegroup[n(%),n=24]PCourseofdisease≤3months44(45.8%)17(70.9%)0.043Oneset41(42.7%)13(54.2%)0.535Infection10(10.4%)7(29.2%)0.018Elevatedtriglycerides36(37.5%)15(62.5%)0.027

2.6SLE肝損害的危險因素將本研究中的全部觀察項目納入進(jìn)行逐步logistic回歸分析，結(jié)果顯示見表6，對肝損害有顯著影響(P<0.05)危險因素有病程≤3個月、合并狼瘡神經(jīng)精神系統(tǒng)損害、合并狼瘡血液系統(tǒng)損害、抗UI-nRNP抗體陽性、補(bǔ)體C3降低、ESR升高。

表4病程≤3個月的非肝損害組和肝損害組兩組各臨床項目的比較

Tab.4Clinical projects comparison of two groups in patients who’s duration was not more than 3 months

ObjectsSLEnon-liverdamagegroup[n(%),n=119]SLEliverdamagegroup[n(%),n=32]PSLEDAIscore≥10points44(37.0%)17(53.1%)0.032Infection10(8.4%)8(25%)0.010Neuropsychiatriclupus10(8.4%)7(21.9%)0.033Elevatedtriglycerides30(25.2%)15(46.9%)0.017

表5篩選出初發(fā)患者后的非肝損害組和肝損害組各臨床項目的比較

Tab.5Clinical projects comparison of two groups in oneset patients

ObjectsSLEnon-liverdamagegroup[n(%),n=126]SLEliverdamagegroup[n(%),n=26]PCourseofdisease≤3months74(58.8%)23(88.5%)0.005SLEDAIscore≥10points41(32.5%)13(50.0%)0.041Neuropsychiatriclupus8(6.3%)6(23.1%)0.007

表6Logistic單因素回歸分析

Tab.6Logistic univariate regression analysis

RiskfactorsβExp(B)Pvalue95%ConfidenceIntervalforExp(B)LowerboundUpperboundDuration≤3months1.2223.3950.0261.1579.958Lupusbloodsystemdamage0.8582.3590.0241.1174.982Neuropsychiatriclupus1.4154.1170.0031.63910.338AntiUI-nRNPantibodiespositive0.7222.0600.0341.0564.018ComplementC3<0.9g/L0.8022.2310.0211.1314.402

2.7治療及預(yù)后對37例患者予護(hù)肝利膽、DMARDs、糖皮質(zhì)激素或聯(lián)合免疫抑制劑治療后，20例(54%)患者2周內(nèi)肝功能恢復(fù)正常，9例(24%)患者3周到2個月內(nèi)肝功能恢復(fù)正常，8例(22%)患者出院或復(fù)診超過半年時，肝功能多個指標(biāo)仍顯著高于正常。在糖皮質(zhì)激素治療上，其中5例予10～40 mg/d，13例予40 mg/d，13例予80～120 mg/d，6例連續(xù)3 d予0.5 g/d激素沖擊治療。21例予免疫抑制劑治療，其中9例患者予環(huán)磷酰胺(靜脈滴注，0.4 g/2周)免疫抑制后未出現(xiàn)肝功能損害加重，4例2周內(nèi)肝功能恢復(fù)正常，2例在3周到2月內(nèi)恢復(fù)正常，3例無明顯改善。1例經(jīng)CT診斷為肝硬化合并門靜脈高壓患者，治療8個月后復(fù)查腹水、黃疸等失代償表現(xiàn)消失，超聲提示肝臟大小正常，實(shí)質(zhì)略增粗。經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析不同激素劑量、免疫抑制劑種類、病程長短與治療效果均無顯著差異。

3討論

系統(tǒng)性紅斑狼瘡幾乎可以累及全身所有器官、組織，肝臟為其重要靶向器官之一。國外，25%～50%的SLE患者會出現(xiàn)肝功能異常[2]，國內(nèi)報道SLE肝損害比例為6.1%～28.7%[3,4]，本研究為12.1%，而肝硬化發(fā)生率為0.9%。SLE肝損害以肝功能異常、肝脾腫大、腹痛腹脹、黃疸、皮膚瘙癢等為主要表現(xiàn)，大部分可無臨床癥狀和體征。

SLE肝臟損害常發(fā)生于疾病活動期。本研究再次印證SLEDAI評分越高、補(bǔ)體C3越低，發(fā)生肝損害的幾率越高，且病程短為肝損害的獨(dú)立危險因素，提示肝損害多在病程早期出現(xiàn),所以臨床醫(yī)師對于不明原因的肝損害患者，應(yīng)警惕SLE的可能。

國際上關(guān)于狼瘡肝損害相關(guān)抗體、相關(guān)臨床表現(xiàn)的研究很多，大量文獻(xiàn)報道抗核抗體P蛋白不僅是狼瘡神經(jīng)精神系統(tǒng)損害一個具有明確診斷意義的標(biāo)記性抗體，與狼瘡性肝損害也密切相關(guān)。2006年的一項國際多中心研究提示[5]，在947例SLE患者中，anti-Rib P抗體診斷狼瘡神經(jīng)精神損害的特異性可達(dá)99.3%，Hiromasa Ohira[6]根據(jù)研究結(jié)果甚至推測，在未出現(xiàn)腎臟或中樞神經(jīng)受累的SLE患者，抗核糖體P蛋白抗體陽性可作為狼瘡相關(guān)性肝炎有意義的標(biāo)記物，與自身免疫性肝炎和其他原因?qū)е赂喂δ墚惓Ｏ噼b別。與多數(shù)報道一樣，本研究同樣發(fā)現(xiàn)狼瘡神經(jīng)精神系統(tǒng)受累與肝損害密切相關(guān)，但并未發(fā)現(xiàn)兩組間anti-Rib P抗體有顯著差異。Zheng[7]研究結(jié)果顯示，狼瘡性肝炎和無肝炎患者間血液系統(tǒng)改變、抗UI-nRNP具有顯著差異，此結(jié)論在本研究中再次得到驗證。Khalifa[8]在12例SLE肝炎患者中發(fā)現(xiàn)僅1例出現(xiàn)anti-Rib P抗體，而UI-nRNP抗體陽性者7例，提示SLE肝損害可能與UI-nRNP相關(guān)。肝功能損害中最常出現(xiàn)的異常指標(biāo)分別為AST、ALT、A/G倒置、LDH,所占比例分別為90.2%、84.3%、82.3%、64.7%,提示肝細(xì)胞損害可能性大，而抗UI-RNP抗體能穿過活細(xì)胞的細(xì)胞膜，并與胞漿內(nèi)或胞核內(nèi)結(jié)果相結(jié)合，從而改變細(xì)胞的功能[9]。由此推測UI-nRNP抗體很可能也參與狼瘡肝炎肝細(xì)胞損害的致病過程。

沒有長期使用激素條件下，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者可出現(xiàn)繼發(fā)性血脂升高，表現(xiàn)為代謝綜合征，本文中甘油三酯升高在兩組病人中有統(tǒng)計學(xué)差異，且為肝損害的危險因素，不謀而合，李敏[10]臨床研究發(fā)現(xiàn)長期的高脂血癥可導(dǎo)致或加重SLE患者肝功能損害，增加SLE早期心血管疾病尤其是動脈粥樣硬化的危險性。所以SLE臨床診療過程中早期篩查血脂四項，針對高脂血癥患者及時給予降脂藥物，合理應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，對于盡早糾正血脂異常、降低肝損害發(fā)生率具有重要意義。

綜上所述，狼瘡神經(jīng)精神系統(tǒng)損害、狼瘡血液系統(tǒng)損害、TG升高、抗UI-nRNP抗體陽性者出現(xiàn)肝損害風(fēng)險高，對于初發(fā)重癥系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者，應(yīng)予以高度重視，及時與激素、護(hù)肝、降脂等治療，可改善預(yù)后。

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[收稿2015-11-02]

(編輯張曉舟)

Clinical characteristics and correlative risk factors of liver involvement in systemic lupus erythematosus

FANDan-Bing,YANGMin,ZHAOJin-Jun,YANGLi，LINJing-Li,WANGRan,HAOShuang.

DepartmentofRheumatology,NanfangHosptialofSouthernMedicalUniversity,Guangzhou510515,China

[Abstract]Objective:To study the clinical characteristics and analyze the correlative risk factors of liver involvement in systemic lupus erythematosus(SLE).Methods: 422 SLE patients in department of rheumatology of Nanfang hospital from January 2010 to May 2015 were selected.Clinical manifestations,laboratory findings,treatment and prognosis between lupus associated hepatitis patients and SLE patients without hepatic damage were retrospectively analyzed by statistical methods.Results: In 422 cases of SLE patients,hepatic damage accounted for 84 cases (19.9%),lupus hepatitis 51 cases (12.1%).Compared with patients without liver damage,duration ≤3 months (62.8%/35.2%,P<0.05),onset (51%/37.3%,P<0.05),SLEDAI score high (10.4 ± 6.38/7.5 ± 5.37 ,P<0.05) and lupus neuropsychiatric involvement (21.6%/5.9%,P<0.05) were all high-risk factors for SLE liver damage.37 lupus hepatitis patients after treatment,and there was no significant difference between the course and prognosis .Logistic regression analysis showed that the risk factors of lupus hepatitis were course of disease≤3 months,cerebral involvement,blood system involvement,elevated triglyceride,C-reactive protein and positive Anti-UI-nRNP antibody .Conclusion: More attention should be paid to the oneset intensive SLE patients who had a higher risk of liver damage

[Key words]Systemic lupus erythematosus ;Liver damage；Risk factor

doi:10.3969/j.issn.1000-484X.2016.05.021

作者簡介：樊丹冰(1989年-)，女，在讀碩士，住院醫(yī)師，主要從事風(fēng)濕性疾病的研究，E-mail:384979676@qq.com。通訊作者及指導(dǎo)教師：楊敏(1962年-)，男，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，主要從事風(fēng)濕免疫性疾病的研究，E-mail:minyanggz@yahoo.com。

中圖分類號R593.24+1

文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

文章編號1000-484X(2016)05-0697-05

①本文受國家自然科學(xué)基金(81172875)項目資助。

②河南省南陽市第一人民醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科，南陽473000。