王齊國，葛振嶸，李　嵐，姜述斌

新疆醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)醫(yī)院(烏魯木齊 830000)

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替羅非班致血小板減少癥39例危險(xiǎn)因素分析

王齊國，葛振嶸，李嵐，姜述斌

新疆醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)醫(yī)院(烏魯木齊 830000)

摘要：目的探討替羅非班相關(guān)血小板減少癥發(fā)生的影響因素，為安全使用替羅非班提供參考。方法分析2008年5月—2015年7月住院應(yīng)用鹽酸替羅非班治療非ST段抬高型急性冠脈綜合征病人937例，觀察入選病人的一般資料、慢性疾病合并狀況、血常規(guī)、血脂、腎功能等，在應(yīng)用鹽酸替羅非班后復(fù)測血常規(guī)，了解有無血小板減少癥發(fā)生，并對危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析。結(jié)果937例中發(fā)生替羅非班相關(guān)血小板減少癥39例，發(fā)生率為4.16%；其中輕度、中度和重度血小板減少癥病人分別為28例(2.99%)、8例(0.85%)和3例(0.32%)。血小板減少組與未減少組比較，年齡、超敏C反應(yīng)蛋白、用藥前血小板、左室射血分?jǐn)?shù)等指標(biāo)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論替羅非班所致血小板減少癥在臨床時(shí)有發(fā)生，以輕中度為主；在替羅非班應(yīng)用過程中要考慮病人的年齡、心功能以及基礎(chǔ)血小板水平，防止血小板減少癥的發(fā)生。

關(guān)鍵詞：血小板減少癥；替羅非班；危險(xiǎn)因素；超敏C反應(yīng)蛋白；左室射血分?jǐn)?shù)

血小板的活化和聚集在非ST段抬高型急性冠脈綜合征(non ST-elevation acute coronary syndrome，NSTE-ACS)中起著重要的作用，充分的抗血小板治療是NSTE-ACS治療策略中的重要部分。替羅非班是血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，能通過抑制血小板聚集而具有強(qiáng)的抗栓作用，是臨床一線常用的抗血小板藥物。替羅非班在非ST段抬高型ACS的治療中顯示出了非常明顯的療效，但隨著臨床應(yīng)用的增多，替羅非班的不良反應(yīng)也越來越受到關(guān)注，其中血小板減少癥是相對較常見的不良反應(yīng)之一。之前的臨床研究提示替羅非班相關(guān)血小板減少癥的發(fā)生率約為1.5%[1]。在PRISM、RESTORE研究和PRISM-PLUS研究中，鹽酸替羅非班相關(guān)血小板減少癥的發(fā)生率分別為0.4%、1.1%和1.9%，表明應(yīng)用替羅非班雖有血小板減少癥的風(fēng)險(xiǎn)，但總體發(fā)生率較低[2-4]。本研究觀察替羅非班導(dǎo)致的血小板減少癥的發(fā)生率，評估相關(guān)危險(xiǎn)因素，為安全應(yīng)用替羅非班，減少藥物相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生提供參考。

1資料與方法

1.1病例選擇2008年5月—2015年7月就診于新疆醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)醫(yī)院，住院期間應(yīng)用替羅非班的NSTE-ACS病人。排除標(biāo)準(zhǔn)：①基礎(chǔ)血小板計(jì)數(shù)低于正常；②有消化道出血、顱內(nèi)出血等活動(dòng)性出血的病人；③嚴(yán)重的血液系統(tǒng)疾??；④阿司匹林或肝素所致血小板減少；⑤高血壓控制欠佳，收縮壓≥180 mmHg和(或)舒張壓≥110 mmHg。

1.2資料收集記錄所有入選對象的基本資料，包括性別、族別、年齡、體重指數(shù)(BMI)、吸煙狀況、其他慢性疾病合并狀況等。所有病人在應(yīng)用替羅非班后根據(jù)病情需要，分別間隔2 h～6 h多次復(fù)查血常規(guī)，以了解有無血小板的變化情況。替羅非班應(yīng)用24 h內(nèi)，血小板計(jì)數(shù)小于100×109/L定義為血小板減少癥，其中小于100×109/L定義為輕度血小板減少癥，小于50×109/L定義為重度血小板減少癥，小于20×109/L定義為極重度血小板減少癥。

2結(jié)果

2.1病例基本情況共納入病人937例，其中男601例，女336例；年齡 30歲～86歲；漢族259例，維吾爾族362例，哈薩克族223例，回族82例，其他民族11例。所有入選病人均按指南給予藥物治療。替羅非班(欣維寧，武漢遠(yuǎn)大制藥) 首先以0.4 μg/(kg·min)的負(fù)荷劑量靜脈泵入30 min，之后以0.1 μg/(kg·min)的維持劑量靜脈泵入48 h。

2.2血小板減少影響因素分析937例中發(fā)生血小板減少癥病人為39例，發(fā)生率為4.16%；其中輕度、中度和重度血小板減少癥病人分別為28例(2.99%)、8例(0.85%)和3例(0.32%)。血小板減少癥組與未減少組比較，年齡、超敏C反應(yīng)蛋白、用藥前血小板、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)等4項(xiàng)指標(biāo)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；較高的BMI指數(shù)和2型糖尿病也會(huì)增加血小板減少癥的發(fā)生，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；性別、高血壓病等因素在兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；對入選病人以民族分組，各民族間用藥后血小板降低差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見表1和圖1。

表1　兩組主要觀察指標(biāo)比較

圖1　不同民族、年齡血小板減少分布圖

3討論

替羅非班為血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，它是目前臨床上最直接有效的抗血小板藥物。替羅非班給藥后達(dá)峰時(shí)間<30 min，半衰期為1.5 h～2 h，多通過腎臟和膽道清除。血小板減少癥是替羅非班的不良反應(yīng)之一，多數(shù)發(fā)生在給藥后24 h 內(nèi)，一般停藥后平均2 d～3 d血小板可恢復(fù)正常[5]。替羅非班致血小板減少癥的發(fā)生機(jī)制可能為機(jī)體自身免疫反應(yīng)，替羅非班與血小板膜蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體結(jié)合后可誘導(dǎo)其構(gòu)象發(fā)生改變，形成新的抗原決定簇，被循環(huán)血液中的抗體識(shí)別后，導(dǎo)致血小板被清除，誘發(fā)血小板減少癥[6]。本研究中替羅非班所致血小板減少癥發(fā)生率為4.16%，其中輕度、中度和重度血小板減少癥發(fā)生率為發(fā)生率分別為2.99%、0.85%和0.32%。與文獻(xiàn)報(bào)道比較。本研究血小板減少癥發(fā)生率較高，但多為輕度血小板減少癥；在實(shí)際治療中，降低藥物劑量或停藥后血小板多恢復(fù)，且由此引起的大的出血事件也很少。國內(nèi)外的臨床調(diào)查發(fā)現(xiàn)血小板減少癥與年齡、心功能、低血小板計(jì)及數(shù)腦卒中病史等有關(guān)[7-8]。本研究發(fā)現(xiàn)高齡、較高的超敏C反應(yīng)蛋白、用藥前低血小板計(jì)數(shù)、低左室射血分?jǐn)?shù)與替羅非班相關(guān)的血小板減少癥有關(guān)，基本與文獻(xiàn)報(bào)道一致。腎功能不全是增加替羅非班不良反應(yīng)的原因之一，文獻(xiàn)報(bào)道肌酐清除率下降可以增加出血事件和血小板減少癥的發(fā)生[9]；但在臨床診療中由于對腎功能不全的病人用藥會(huì)做相應(yīng)的調(diào)整，各種不良反應(yīng)通常控制在可以接受的范圍之內(nèi)[10]。本研究沒有發(fā)現(xiàn)肌酐和尿素氮與血小板減少癥有關(guān)，但不能完全排除腎功能不全和血小板減少癥之間的相關(guān)性。

急性冠脈綜合征是與炎癥相關(guān)的疾病，超敏C反應(yīng)蛋白是反映炎癥的指標(biāo)之一，體內(nèi)較高的炎癥水平會(huì)激活和誘導(dǎo)血小板聚集，從而增加血栓事件的發(fā)生，但尚無超敏C反應(yīng)蛋白與血小板減少癥有關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道；本研究發(fā)現(xiàn)血小板減少癥組有較高的超敏C反應(yīng)蛋白水平，推測超敏C反應(yīng)蛋白高的病人血栓事件相對嚴(yán)重，故可能會(huì)加強(qiáng)抗栓治療的強(qiáng)度，包括多藥聯(lián)合肝素抗栓治療，在一定程度上增加了血小板減少癥的幾率。另外，本研究由于地域因素，入選的病人中維吾爾族、哈薩克族和回族病人比例較高，但沒有發(fā)現(xiàn)血小板減少癥與種族有關(guān)。

總之，替羅非班在臨床應(yīng)用中安全性相對較高，血小板減少癥發(fā)生率較低，以輕中度為主；年齡和心功能是血小板減少癥常見的危險(xiǎn)因素，對于基礎(chǔ)血小板較低和需多藥聯(lián)合抗栓治療時(shí)要加強(qiáng)血小板檢測，防止重癥血小板減少的發(fā)生。

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(本文編輯郭懷印)

Risk Factors of Thrombocytopenia Associated with Tirofiban：an Analysis of 39 Cases

Wang Qiguo，Ge Zhenrong，Li Lan，Jiang Subin

Traditional Chinese Medical Hospital Affiliated to Xinjiang Medical University，Urumqi 830000，Xinjiang，China

Abstract：ObjectiveTo explore the incidence and risk factors of thrombocytopenia induced by tirofiban and to provide information in clinical practice.MethodsThe patients diagnosed as non ST-elevation acute coronary syndrome(ACS) and treated with tirofiban were enrolled in the study from May 2008 to July 2015.The data of general information，chronic disease，routine blood test，lipid，renal function were collected and analysis.The incidence and risk factors of thrombocytopenia were assessment and analysis.ResultsTirofiban associated thrombocytopenia was identified in 39 cases，the total rate was 4.16%.With mild，moderate and severe thrombocytopenia patients with 28 cases，8 cases and 3 cases respectively，the incidence was 2.99%，0.85% and 0.32% respectively.Compared with no thrombocytopenia patients，hypersensitive C-reactive protein，platelet counts before prescription，left ventricular ejection fraction (LVEF) were selected as risk factors of thrombocytopenia associated with tirofiban (P<0.05).ConclusionIt is a relatively common complication of thrombocytopenia induced by tirofiban，and in most cases mainly with mild-to-moderate thrombocytopenia.The age，heart function and basic level of platelet should be considerable in order to reduce the thrombocytopenia during the prescription of tirofiban.

Key words：thrombocytopenia；tirofiban；risk factors；hypersensitive C-reactive protein；left ventricular ejection fraction

(收稿日期：2015-12-26)

Corresponding Author：Jiang Subin

中圖分類號(hào)：R554R259

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

doi：10.3969/j.issn.1672-1349.2016.09.007

文章編號(hào)：1672-1349(2016)09-0949-03

通訊作者：姜述斌，E-mail：13565852840@139.com