林金歡　杜婷婷　胡良皞　廖專(zhuān)　葉博　李白容　鄭兆泓　季鈞淘　王丹　張菂　畢雅維　曾祥鵬　李兆申

200433　上海，第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院消化內(nèi)科

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·論著·

慢性胰腺炎脂肪瀉及其危險(xiǎn)因素分析

林金歡杜婷婷胡良皞廖專(zhuān)葉博李白容鄭兆泓季鈞淘王丹張菂畢雅維曾祥鵬李兆申

200433上海，第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院消化內(nèi)科

【摘要】目的探討慢性胰腺炎(CP)患者脂肪瀉發(fā)生情況及其危險(xiǎn)因素。方法收集2000年1月至2008年12月在上海長(zhǎng)海醫(yī)院消化內(nèi)科住院治療的CP患者資料，用Kaplan-Meier法計(jì)算脂肪瀉累積發(fā)生率，脂肪瀉危險(xiǎn)因素采用單因素分析及Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型逐步回歸分析。結(jié)果591例CP患者隨訪率為85.62%，平均隨訪時(shí)間(10.6±6.3)年。發(fā)生脂肪瀉152例(25.72%)，男女比例為3.61∶1，病因以特發(fā)性慢性胰腺炎(ICP)為主，有120例(78.95%)。CP確診后1、5、10年的脂肪瀉累積發(fā)生率為20%、26%、29%，男女性別的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.143)。通過(guò)單因素分析篩選出發(fā)病年齡、確診年齡、性別、酗酒、吸煙、遺傳因素、膽管狹窄、胰腺假性囊腫、腹痛9個(gè)變量納入Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析，其中發(fā)病年齡(RR=1.055，P=0.035)、膽管狹窄(RR=1.943，P=0.041)和腹痛(RR=0.419，P=0.006)為CP患者脂肪瀉的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)論超過(guò)四分之一的CP患者在病程中發(fā)生脂肪瀉，發(fā)病年齡大、膽管狹窄、腹痛為發(fā)生脂肪瀉的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

【關(guān)鍵詞】胰腺炎，慢性；脂肪瀉；危險(xiǎn)因素

慢性胰腺炎(chronic pancreatitis，CP)是由各種原因引起的胰腺實(shí)質(zhì)進(jìn)行性炎癥反應(yīng)，正常的胰腺實(shí)質(zhì)被破壞并被纖維組織取代，導(dǎo)致胰腺組織結(jié)構(gòu)和功能不可逆的損害，常伴有胰腺萎縮、胰管狹窄、擴(kuò)張及結(jié)石形成，并在臨床上表現(xiàn)出不同程度的內(nèi)、外分泌功能減退[1]。既往研究發(fā)現(xiàn)，伴隨胰腺外分泌功能不全(pancreatic exocrine insufficiency，PEI)的CP患者早熟性動(dòng)脈粥樣硬化、心血管事件、骨質(zhì)疏松、骨折、免疫相關(guān)性疾病以及感染性疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[2-4]。目前，臨床用于診斷輕、中度PEI的方法為有創(chuàng)性檢查，技術(shù)要求高，操作繁瑣，尚不能作為CP患者的常規(guī)檢查項(xiàng)目[5]，而當(dāng)患者進(jìn)展為重度PEI，因脂肪酶分泌量過(guò)低、脂類(lèi)物質(zhì)隨糞便排出過(guò)多而出現(xiàn)脂肪瀉時(shí)[6]，往往已錯(cuò)過(guò)最佳治療時(shí)機(jī)。本研究以長(zhǎng)海醫(yī)院消化內(nèi)科CP臨床數(shù)據(jù)庫(kù)為基礎(chǔ)，總結(jié)CP患者中脂肪瀉的流行病學(xué)特征，探討脂肪瀉相關(guān)危險(xiǎn)因素，以期指導(dǎo)臨床實(shí)踐中篩選PEI高危人群，盡早明確診斷，必要時(shí)行早期干預(yù)，改善患者預(yù)后。

資料和方法

一、研究對(duì)象

收集2000年1月至2008年12月上海長(zhǎng)海醫(yī)院消化內(nèi)科收治的符合CP診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)CP確診后2年內(nèi)發(fā)生胰腺癌變的患者；(2)自身免疫性胰腺炎和溝槽狀胰腺炎患者。

二、診斷標(biāo)準(zhǔn)

1．CP診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：(1)典型的臨床表現(xiàn)(反復(fù)發(fā)作上腹痛或急性胰腺炎等)；(2)影像學(xué)檢查提示胰腺鈣化、胰管結(jié)石、胰管狹窄或擴(kuò)張等；(3)病理學(xué)有特征性改變；(4)有胰腺內(nèi)外分泌功能不全表現(xiàn)。具備(2)或(3)可確診；具備(1)和(4)為擬診。

2．酒精性慢性胰腺炎(alcoholic chronic pancreatitis, ACP)診斷標(biāo)準(zhǔn)[8-9]：男性酒精攝入量超過(guò)80 g/d或女性酒精攝入量超過(guò)60 g/d，持續(xù)2年以上。

3．遺傳性慢性胰腺炎(heredity chronic pancrea-titis, HCP)診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]：兩代或兩代以上，有≥2位一級(jí)親屬或≥3位二級(jí)親屬存在復(fù)發(fā)性胰腺炎或CP。

4．創(chuàng)傷后慢性胰腺炎(post-traumatic CP)：有明確的腹部創(chuàng)傷史，影像學(xué)顯示胰腺損傷并胰管擴(kuò)張。

5．胰管解剖異常：包括胰腺分裂和胰膽管匯合異常，通過(guò)影像學(xué)檢查明確。

6．特發(fā)性慢性胰腺炎(idiopathic chronic pancrea-titis，ICP)：未符合以上各類(lèi)型CP者定義為ICP。

7．脂肪瀉診斷標(biāo)準(zhǔn)[11-12]：(1)臨床標(biāo)準(zhǔn)為慢性腹瀉伴松散、多脂、惡臭的糞便；(2)實(shí)驗(yàn)室診斷標(biāo)準(zhǔn)為連續(xù)3d糞便脂肪定量檢測(cè)結(jié)果顯示糞便中脂肪含量超過(guò)14 g/d。

三、研究方法

詳細(xì)記錄患者性別、年齡、發(fā)病情況、入院后診治經(jīng)過(guò)等，并建議其出院后1年內(nèi)來(lái)院復(fù)診。復(fù)診時(shí)除常規(guī)行實(shí)驗(yàn)室檢查與影像學(xué)檢查外，詢(xún)問(wèn)患者糞便性狀，必要時(shí)行糞便脂肪定量檢測(cè)試驗(yàn)，判斷是否并發(fā)脂肪瀉。對(duì)于未及時(shí)來(lái)院復(fù)診的患者，通過(guò)電話或書(shū)信方式隨訪病情變化與胰腺外分泌功能情況。所有患者均以CP發(fā)病為觀察起點(diǎn)，以最后一次隨訪、失訪或死亡時(shí)間為觀察終點(diǎn)。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié)果

一、一般情況

2000年1月至2008年12月間長(zhǎng)海醫(yī)院消化內(nèi)科共收治591例CP患者，其中男性431例，女性160例，青少年(<18歲)患者67例。CP發(fā)病年齡與確診年齡分別為(42±16)歲和(45±16)歲。ACP 76例(12.86%)，HCP 2例(0.34%)，創(chuàng)傷后CP 2例(0.34%)，胰管解剖異常15例(2.54%)，ICP 496例(83.93%)。長(zhǎng)期隨訪過(guò)程中失訪85例(14.38%)，死亡30例(5.08%)，平均隨訪時(shí)間(10.6±6.3)年。

二、脂肪瀉患者情況

591例CP患者中152例(25.72%)患有脂肪瀉，其中男性119例，女性33例，青少年15例。脂肪瀉首發(fā)年齡為(42±12)歲。發(fā)病至確診CP前已出現(xiàn)脂肪瀉者74例，CP確診后出現(xiàn)脂肪瀉者78例。脂肪瀉患者病因：ACP 27例(17.76%)，HCP 2例(1.32%)，創(chuàng)傷后CP 2例(1.32%)，胰管解剖異常1例(0.66%)，ICP 120例(78.95%)。

CP確診后1、5、10年的脂肪瀉累積發(fā)生率為20%、26%、29%(圖1)，男女性別的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.143，圖2)。

圖1　CP確診后脂肪瀉累積發(fā)生率

三、影響脂肪瀉的單因素與多因素分析

排除發(fā)病至確診CP前已出現(xiàn)脂肪瀉的74例患者，將其余517例CP患者納入研究。結(jié)合患者情況與疾病病程特征，將17個(gè)變量作為新發(fā)脂肪瀉的潛在危險(xiǎn)因素，先進(jìn)行單因素分析，其中發(fā)病年齡、確診年齡、性別、酗酒、吸煙、遺傳因素、膽管狹窄、胰腺假性囊腫、腹痛9個(gè)因素的P<0.25，再納入Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示發(fā)病年齡、遺傳因素、膽管狹窄、腹痛的P<0.05(表1)。由于本研究?jī)H納入2例ICP患者，選擇偏倚較大，故發(fā)病年齡(RR=1.055，95%CI1.004～1.109,P=0.035)、膽管狹窄(RR=1.943，95%CI1.027～3.674,P=0.041)和腹痛(RR=0.419，95%CI0.226～0.775,P=0.006)為CP患者發(fā)生脂肪瀉的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

圖2　CP確診后男性、女性脂肪瀉累積發(fā)生率

變 量RR值(95%CI)P值發(fā)病年齡1.013(1.000～1.027)0.063青少年0.714(0.328～1.555)0.397確診年齡0.991(0.977～1.004)0.180性別(男)2.001(1.100～3.639)0.023酗酒2.058(1.226～3.457)0.006吸煙1.975(1.241～3.144)0.004解剖異常0.381(0.053～2.743)0.338遺傳因素12.175(2.961～50.071)0.001結(jié)石0.918(0.578～1.457)0.717糖尿病1.388(0.745～2.588)0.301膽管狹窄1.845(1.013～3.358)0.045胰腺假性囊腫0.044(0.001～1.627)0.090腹痛0.493(0.271～0.897)0.020重癥AP0.047(0.000～9.107)0.255成功引流1.140(0.656～1.981)0.643成功ERCP引流0.813(0.405～1.633)0.561成功外科引流1.128(0.518～2.456)0.761

討論

CP并發(fā)PEI并不少見(jiàn)，但由于部分CP患者PEI程度較輕，癥狀隱匿，臨床診斷較為困難，當(dāng)患者出現(xiàn)脂肪瀉時(shí)已處于重度PEI，臨床干預(yù)效果欠佳。通過(guò)探索脂肪瀉相關(guān)危險(xiǎn)因素，對(duì)高危人群實(shí)現(xiàn)PEI的早防、早診、早治，是臨床亟待解決的問(wèn)題。

本研究結(jié)果顯示，發(fā)病年齡是CP患者脂肪瀉的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，發(fā)病年齡較晚者更易發(fā)生脂肪瀉，其原因可能為年紀(jì)較輕的CP患者有較為完整的胰腺內(nèi)外分泌功能和較強(qiáng)的損傷修復(fù)能力，隨訪時(shí)間又相對(duì)較短，病程早期階段未出現(xiàn)嚴(yán)重PEI。Layer等[13]認(rèn)為，胰腺內(nèi)外分泌功能不全在遲發(fā)型CP患者中進(jìn)展更為迅速。本研究結(jié)論與其一致。

作為獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，腹痛是CP患者就診的最主要原因，此類(lèi)患者往往在病程早期階段尋求更為積極的治療。體外沖擊波碎石術(shù)與ERCP可擴(kuò)張胰管，降低胰管壓力，在緩解腹痛的同時(shí)使胰液引流更為通暢，一定程度上改善了患者的胰腺外分泌功能。

胰腺疾病可繼發(fā)膽管狹窄，其主要原因包括胰腺炎性水腫壓迫、胰腺假性囊腫壓迫以及胰頭部腫塊[14]。CP以胰腺實(shí)質(zhì)纖維化為病理基礎(chǔ)，可伴隨胰腺水腫、假性囊腫或胰頭部腫塊樣改變，這些病變提示胰腺組織結(jié)構(gòu)的進(jìn)一步破壞，并發(fā)脂肪瀉風(fēng)險(xiǎn)隨之增加。Ewald等[15]對(duì)60例十二指腸壺腹部狹窄的患者行十二指腸乳頭括約肌切開(kāi)術(shù)，隨訪3年后發(fā)現(xiàn)，80%患者惡心、嘔吐、腹痛等癥狀緩解，所有患者胰腺外分泌功能均有好轉(zhuǎn)?？梢?jiàn)，解除膽管狹窄可有效改善PEI。

1978年Sibert[16]首次報(bào)道了HCP并發(fā)PEI的病例。2009年Rebours等[17]在一項(xiàng)全國(guó)性的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，法國(guó)共有200例HCP患者分布于78個(gè)家庭，其中68人(34%)并發(fā)PEI，中位發(fā)病年齡29歲。之后Grocock等[18]觀察歐洲地區(qū)10個(gè)家庭中22例因A16V突變所致HCP患者，最終證實(shí)有8例(36%)存在不同程度的PEI。本研究中僅有2例HCP患者，均伴隨脂肪瀉。由于樣本例數(shù)過(guò)少，遺傳因素與脂肪瀉的相互關(guān)系有待進(jìn)一步證實(shí)。

脂肪瀉累積發(fā)生情況在不同研究中心存在差異。Sandhu等[19]對(duì)159例CP患者長(zhǎng)期隨訪后發(fā)現(xiàn)，在中位隨訪時(shí)間3.7年時(shí)脂肪瀉累積發(fā)生率為28%。本研究人群在CP確診后5年的脂肪瀉累積發(fā)生率為26%。除種族差異外，CP病因的差別也是造成兩者不同的重要原因。本研究人群以ICP為主，ACP所占比例較低，故脂肪瀉累積發(fā)生率低于外國(guó)人群。

由于脂肪瀉并非均由胰腺疾病所致，飲食習(xí)慣不佳、小腸疾病、腹瀉等都會(huì)造成不同程度的脂肪瀉，故本研究結(jié)果可能存在偏倚。另外，脂肪瀉的發(fā)生、發(fā)展較為緩慢，延長(zhǎng)隨訪時(shí)間、增加研究例數(shù)可使研究結(jié)果更加可信，從而更好地指導(dǎo)臨床實(shí)踐，實(shí)現(xiàn)臨床應(yīng)用價(jià)值。

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(本文編輯：呂芳萍)

Steatorrhea in patients with chronic pancreatitis and the risk factors

LinJinhuan,DuTingting,HuLianghao,LiaoZhuan,YeBo,LiBairong,ZhengZhaohong,JiJuntao,WangDan,ZhangDi,BiYawei,ZengXiangpeng,LiZhaoshen.DepartmentofGastroenterology,ChanghaiHospital,TheSecondMilitaryMedicalUniversity,Shanghai200433,China

【Abstract】ObjectiveTo investigate the occurrence and risk factors of steatorrhea in chronic pancreatitis (CP) patients. MethodsData of CP patients admitted to Department of Gastroenterology in Changhai Hospital from January 2000 to December 2008 were retrospectively analyzed．The cumulative rate of steatorrhea was calculated by using the Kaplan-Meier method. Univariate analysis and multivariate Cox proportional hazards regression model was performed to detect risk factors for steatorrhea. ResultsA total of 591 CP patients were included and 85.62% of them were followed up with an average duration of (10.6±6.3) years. There were 152(25.72%) patients who had steatorrhea and the ratio of men to women was 3.61∶1. The main cause for steatorrhea was ICP and there were 120 ICP patients who had steatorrhea. The cumulative rates of steatorrhea at 1, 5 and 10 years after CP diagnosis were 20%, 26% and 29%, respectively, and no significant differences were detected on the incidence in male and female patients (P=0.143). Nine variables identified from univariate analyses were involved in Cox proportional hazards regression mode1 were age of CP onset, age of CP diagnosis, gender, drinking, smoking, genetic factors, biliary stenosis, pancreatic pseudocyst and abdominal pain. The results demonstrated that age of CP onset (RR=1.055, P=0.035), biliary stenosis (RR=1.943, P=0.041) and abdominal pain (RR=0.419, P= 0.006) were the independent risk factors for steatorrhea in CP patients. ConclusionsMore than 25% of CP patients developed steatorrhea and old age of onset, biliary stenosis and abdominal pain were three independent risk factors for steatorrhea.

【Key words】Pancreatitis, chronic;Steatorrhea;Risk factors

(收稿日期：2015-12-28)

Corresponding author:Li Zhaoshen, Email: zhsli@81890.net

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金(81100316、81422010、81300355和81470883)；上海市晨光計(jì)劃(12CG40)；上海市衛(wèi)生局青年基金(AB83070002011019)；上海市青年醫(yī)師培訓(xùn)計(jì)劃(AB83030002015034)

通信作者：李兆申, Email: zhsli@81890.net

DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2016.02.008

Fund program：National Natural Science Foundation of China(81422010, 81100316, 81470883, 81300355)；Shanghai ChenGuang Program(12CG40); Shanghai Health Bureau Youth Scientific Research Program(AB83070002011019)；Shanghai Outstanding Youth Doctor Training Program(AB83030002015034)