劉月平，劉俊英，陳硯凝，丁 妍，賀宇彤，單保恩

050011河北省石家莊市，河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院病理科(劉月平，劉俊英，陳硯凝，丁妍)，腫瘤研究所(賀宇彤，單保恩)

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·論著·

不同組織學(xué)分型肺腺癌患者的臨床特征及預(yù)后影響因素研究

劉月平，劉俊英，陳硯凝，丁 妍，賀宇彤，單保恩

050011河北省石家莊市，河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院病理科(劉月平，劉俊英，陳硯凝，丁妍)，腫瘤研究所(賀宇彤，單保恩)

【摘要】目的回顧性分析原位腺癌(AIS)、微浸潤(rùn)性腺癌(MIA)、浸潤(rùn)性腺癌的臨床病理特征及預(yù)后的影響因素,為早期肺腺癌的明確診斷及臨床治療提供依據(jù)。方法回顧性選取2008年11月—2012年11月于河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院行手術(shù)治療的Ⅰ期肺腺癌患者190例為研究對(duì)象，其中AIS 7例，MIA 71例，浸潤(rùn)性腺癌112例。收集患者臨床特征資料，自病理診斷為起點(diǎn)進(jìn)行隨訪，隨訪截至2015年4月，結(jié)局事件為死亡。采用xTAG液相芯片法檢測(cè)EGFR基因18～21號(hào)外顯子的基因突變。結(jié)果AIS、MIA、浸潤(rùn)性腺癌患者性別、TNM分期、腫瘤直徑及發(fā)病部位比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。AIS/MIA患者5年生存率為100.0%，浸潤(rùn)性腺癌患者5年生存率為82.7%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=13.591，P<0.001)。Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析顯示，吸煙〔HR=0.084,95%CI(0.018,0.391)〕、TNM分期〔HR=2.528,95%CI(1.081,5.911)〕及EGFR基因突變〔HR=3.025,95%CI(1.279,7.157)〕是肺腺癌患者預(yù)后的影響因素(P<0.05)。結(jié)論AIS、MIA患者預(yù)后較好，吸煙、TNM分期及EGFR基因突變是肺腺癌患者預(yù)后的影響因素，國(guó)際新分類(lèi)系統(tǒng)有助于肺腺癌患者預(yù)后評(píng)估。

【關(guān)鍵詞】肺腫瘤；微浸潤(rùn)性腺癌；原位腺癌；病理學(xué)；預(yù)后

劉月平，劉俊英，陳硯凝，等.不同組織學(xué)分型肺腺癌患者的臨床特征及預(yù)后影響因素研究[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2016，19(11)：1272-1275.[www.chinagp.net]

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2011年國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)(IASLC)、美國(guó)胸科學(xué)會(huì)(ATS)和歐洲呼吸學(xué)會(huì)(ERS)在JThoracOncol公布了關(guān)于肺腺癌國(guó)際多學(xué)科分類(lèi)新標(biāo)準(zhǔn)[1]。新標(biāo)準(zhǔn)提出原位腺癌(AIS)和微浸潤(rùn)性腺癌(MIA)的新概念，將直徑≤3 cm，腫瘤細(xì)胞貼肺泡壁生長(zhǎng)，并且無(wú)間質(zhì)、血管及胸膜浸潤(rùn)的病變定義為AIS；而將直徑≤3 cm，腫瘤細(xì)胞貼肺泡壁生長(zhǎng)，且有間質(zhì)、血管及胸膜浸潤(rùn)，浸潤(rùn)范圍≤5 mm的病變定義為MIA。研究顯示，肺AIS、MIA及早期浸潤(rùn)性腺癌伏壁狀為主型均有較好預(yù)后[2-3]，故準(zhǔn)確的病理診斷對(duì)評(píng)價(jià)患者預(yù)后有重要意義。在實(shí)際診斷過(guò)程中，關(guān)于是否有腫瘤浸潤(rùn)、浸潤(rùn)成分及浸潤(rùn)灶大小的測(cè)量存在一定誤差。本研究旨在分析AIS、MIA、浸潤(rùn)性腺癌的臨床病理特征及相關(guān)預(yù)后影響因素，以期對(duì)臨床治療及預(yù)后判斷提供指導(dǎo)。

1對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象回顧性選取2008年11月—2012年11月于河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院行手術(shù)治療的Ⅰ期肺腺癌患者190例為研究對(duì)象，其中男77例，女113例；年齡36～78歲，平均年齡(52.2±9.9)歲；AIS 7例，MIA 71例，浸潤(rùn)性腺癌112例(伏壁狀為主型18例，腺泡狀為主型60例，乳頭狀為主型19例，實(shí)性為主型13例，浸潤(rùn)性黏液腺癌2例)?；颊卟±砬衅?位病理醫(yī)師復(fù)診(見(jiàn)圖1～3，本文彩圖見(jiàn)本刊官網(wǎng)www.chinagp.net電子期刊相應(yīng)文章附件)?；颊咝g(shù)前均未接受放化療，術(shù)后恢復(fù)順利，無(wú)并發(fā)癥及死亡。

注：A為非黏液型，B為黏液型

圖1AIS病理切片(HE染色，×20)

Figure 1Histopathology characteristics of AIS

注：A為非黏液型，B為黏液型

圖2MIA病理切片(HE染色，×20)

Figure 2Histopathology characteristics of MIA

注：A為伏壁狀為主型，B為腺泡狀為主型，C為乳頭狀為主型，D為實(shí)性為主型，E為浸潤(rùn)性黏液腺癌

圖3浸潤(rùn)性腺癌病理切片(HE染色，×20)

Figure 3Histopathology characteristics of infiltrating adenocarcinoma

1.2方法

1.2.1資料收集收集患者臨床特征資料，包括性別、年齡、吸煙史、TNM分期、腫瘤直徑、發(fā)病部位等。自病理診斷為起點(diǎn)，通過(guò)電話進(jìn)行隨訪，截至2015年4月，結(jié)局事件為死亡，患者失訪或截至隨訪終點(diǎn)不足5年視為截尾數(shù)據(jù)。

1.2.2EGFR基因檢測(cè)石蠟標(biāo)本組織DNA提取試劑盒、EGFR基因檢測(cè)突變?cè)噭┖芯梢嫔粕锕咎峁?，液相芯片儀Luminex 200由美國(guó)Luminex公司提供，TP600 PCR儀由日本Takara公司提供。

采用xTAG液相芯片法檢測(cè)EGFR基因18～21號(hào)外顯子的基因突變。按EGFR基因突變檢測(cè)試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行，經(jīng)過(guò)多重PCR擴(kuò)增(95 ℃預(yù)變性,3 min；94 ℃變性30 s，56 ℃退火30 s，72 ℃延伸30 s，35個(gè)循環(huán)；最后72 ℃延伸10 min；4 ℃保存)，經(jīng)酶切反應(yīng)、延伸、雜交等，最后用Luminex 200分析每個(gè)樣品的熒光值，將熒光值與臨界值進(jìn)行比較分析，從而定性判定樣本中EGFR基因的突變情況。

2結(jié)果

2.1不同組織學(xué)分型肺腺癌患者臨床特征比較AIS、MIA、浸潤(rùn)性腺癌患者年齡、吸煙率及EGFR基因突變率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。AIS、MIA、浸潤(rùn)性腺癌患者性別、TNM分期、腫瘤直徑及發(fā)病部位比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表1)。

2.2不同組織學(xué)分型肺腺癌患者生存分析患者隨訪時(shí)間3～5年，中位隨訪時(shí)間5年。AIS/MIA患者5年生存率為100.0%，浸潤(rùn)性腺癌患者5年生存率為82.7%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=13.591，P<0.001，見(jiàn)圖4)。以性別、年齡、吸煙、TNM分期、EGFR基因突變、組織學(xué)分型為自變量，是否死亡為因變量行多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析，賦值見(jiàn)表2。結(jié)果顯示，吸煙、TNM分期及EGFR基因突變是肺腺癌患者預(yù)后的影響因素(P<0.05，見(jiàn)表3)。

注：AIS=原位腺癌，MIA=微浸潤(rùn)性腺癌

圖4不同組織學(xué)分型肺腺癌患者的生存曲線

Figure4Survivalcurveofpatientswithdifferenthistologicaltypes

3討論

肺腺癌是肺癌最常見(jiàn)的組織學(xué)類(lèi)型，約占肺癌患者的50%。肺癌患者預(yù)后較差，5年生存率約為10%，而肺早期癌尤其是早期腺癌5年生存率為100%。原有的肺腺癌組織學(xué)分類(lèi)已無(wú)法適應(yīng)學(xué)科快速發(fā)展的需要，而且不同學(xué)科(包括病理學(xué)科本身)對(duì)以往分類(lèi)中的細(xì)支氣管肺泡癌的理解存在著廣泛的混亂和分歧，很難進(jìn)行多學(xué)科的比較性研究[4]。為此，新分類(lèi)系統(tǒng)提出AIS和MIA的概念。

表2肺腺癌患者預(yù)后影響因素的多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型賦值表

Table 2Value assignment of multivariate Cox proportional hazards regression model analysis on influencing factors for lung adenocarcinoma patients

因素賦值性別男=1,女=0年齡連續(xù)變量吸煙是=1,否=0TNM分期Ⅰa=1,Ⅰb=0EGFR基因突變是=1,否=0組織學(xué)分型AIS/MIA=1,浸潤(rùn)性腺癌=0結(jié)局死亡=1,截尾=0

表3肺腺癌患者預(yù)后影響因素的多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析

Table 3Multivariate Cox proportional hazards regression model analysis on influencing factors for the prognosis of lung adenocarcinoma patients

因素β標(biāo)準(zhǔn)誤Waldχ2值P值HR(95%CI)性別1.3500.7263.4590.0633.857(0.930,15.944)年齡0.0360.0291.5350.2151.036(0.979,1.096)吸煙-2.4800.7869.9510.0020.084(0.018,0.391)TNM分期0.9280.4334.5820.0322.528(1.081,5.911)EGFR基因突變1.1070.4396.3500.0123.025(1.279,7.157)組織學(xué)分型13.740580.0230.0010.981927219.200(0,-)a

注：a組織學(xué)分型95%CI出現(xiàn)極值，分析原因?yàn)椋?1)本研究樣本量較少，有一定偏倚；(2)賦值時(shí)將AIS/MIA合并，而AIS/MIA患者均存活，無(wú)死亡病例，故導(dǎo)致結(jié)果出現(xiàn)極值。多項(xiàng)文獻(xiàn)和資料中也認(rèn)為AIS/MIA患者5年生存率為100.0%，因此，即使增加病例，也可能出現(xiàn)本研究結(jié)果

表1　不同組織學(xué)分型肺腺癌患者臨床特征比較

注：AIS=原位腺癌，MIA=微浸潤(rùn)性腺癌；a余5例尚未達(dá)到Ⅰa期；b僅部分患者進(jìn)行EGFR基因檢測(cè)；c為F值

本研究發(fā)現(xiàn)，AIS、MIA、浸潤(rùn)性腺癌患者性別、TNM分期、腫瘤直徑及發(fā)病部位存在差異，本組患者多為女性、不吸煙者、Ⅰa期者，病灶多位于右肺，腫瘤直徑0.2～5.0 cm，與多項(xiàng)研究結(jié)果一致[1-3]。AIS及MIA患者影像學(xué)CT均表現(xiàn)為磨玻璃密度結(jié)節(jié)影，病理切片上可發(fā)現(xiàn)AIS、MIA、浸潤(rùn)性腺癌的過(guò)渡形態(tài)，提示AIS-MIA-浸潤(rùn)性腺癌可能是肺腺癌的不同發(fā)展階段，即從AIS開(kāi)始，肺腺癌的各種結(jié)構(gòu)開(kāi)始逐步孕育形成。

本研究隨訪發(fā)現(xiàn)，本組AIS、MIA患者均存活，且均無(wú)瘤生存，無(wú)復(fù)發(fā)，無(wú)淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，與既往研究結(jié)果相符[5]，浸潤(rùn)性腺癌伏壁狀為主型、腺泡狀為主型、乳頭狀為主型患者5年生存率均達(dá)80%以上，但實(shí)性為主型和浸潤(rùn)性黏液腺癌患者預(yù)后較差。Yoshizawa等[6]對(duì)514例Ⅰ期肺腺癌患者進(jìn)行生存分析，將肺腺癌分為低級(jí)別(AIS、MIA)、中級(jí)別(浸潤(rùn)性腺癌伏壁為主型、腺泡為主型、乳頭為主型)、高級(jí)別(浸潤(rùn)性腺癌微乳頭為主型、實(shí)性為主型、膠樣癌、浸潤(rùn)性黏液腺癌)3級(jí)，患者預(yù)后差異明顯。Russell等[7]對(duì)210例肺腺癌患者的預(yù)后進(jìn)行分析，認(rèn)為新分類(lèi)系統(tǒng)不僅有益于患者個(gè)體化治療，更有利于肺腺癌相關(guān)臨床試驗(yàn)及分子研究。

EGFR基因突變多發(fā)生于18～21號(hào)外顯子，亞裔年輕女性多見(jiàn)，非小細(xì)胞肺癌患者EGFR基因突變率為30%～40%[8-9]。目前，靶向藥物厄洛替尼和吉非替尼已成功用于EGFR基因突變患者的治療，可明顯延長(zhǎng)EGFR基因突變患者總生存期[10]。本組112例患者接受了EGFR基因檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)74例(66.1%)EGFR基因突變。Chen等[11]通過(guò)對(duì)206例肺浸潤(rùn)性腺癌患者EGFR基因突變情況進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)組織學(xué)分化好的腺癌(如伏壁狀為主型、腺泡狀為主型、乳頭狀為主型)患者EGFR基因突變率較高，而組織學(xué)分化差的腺癌(如實(shí)性為主型、浸潤(rùn)性黏液腺癌)患者EGFR基因突變率較低。Yim等[12]也認(rèn)為EGFR基因突變是酪氨酸激酶抑制劑治療非小細(xì)胞肺癌預(yù)后的獨(dú)立影響因素。本研究多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析發(fā)現(xiàn)，EGFR基因突變、吸煙、TNM分期均是肺腺癌患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素。

綜上所述，AIS、MIA及早期浸潤(rùn)性腺癌預(yù)后較好，吸煙、TNM分期及EGFR基因突變是肺腺癌患者預(yù)后的影響因素，國(guó)際新分類(lèi)系統(tǒng)有助于肺腺癌患者預(yù)后評(píng)估。由于肺腺癌病理分型復(fù)雜，本研究納入的樣本量較少，無(wú)法進(jìn)行更為細(xì)致的比較研究。下一步應(yīng)多中心收集資料，采用更大的樣本量分析不同病理類(lèi)型肺腺癌患者的臨床特征及預(yù)后影響因素。

作者貢獻(xiàn)：劉月平進(jìn)行課題設(shè)計(jì)與實(shí)施、資料收集整理、撰寫(xiě)論文、成文并對(duì)文章負(fù)責(zé)；劉俊英、陳硯凝、丁妍、賀宇彤進(jìn)行課題實(shí)施、評(píng)估、資料收集；單保恩進(jìn)行質(zhì)量控制及審校。

本文無(wú)利益沖突。

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(本文編輯：吳立波)

Clinical Features of Lung Adenocarcinoma Patients of Different Histological Types and Influencing Factors for Prognosis

LIUYue-ping,LIUJun-ying,CHENYan-ning,etal.

DepartmentofPathology,theFourthHospitalofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050011,China

【Abstract】ObjectiveRetrospective analysis of clinical features of lung adenocarcinoma patients of different histological types and influencing factors,in order to provide references for the definite diagnosis and clinical treatment of early lung adenocarcinoma.MethodsA total of 190 patients with stage Ⅰ lung adenocarcinoma who received operative treatment in the Fourth Hospital of Hebei Medical University from November 2008 to November 2012 were enrolled as subjects.Among them,7 patients had AIS,71 patients had MIA and 112 patients had infiltrating adenocarcinoma.The clinical data of the subjects were collected;pathological diagnosis was taken as the starting point and April 2015 was taken as the end point;death was taken as the outcome event.xTAG liquidchip technology was used to detect the gene mutation of exon 18-21 of EGFR gene.ResultsThe three types of patients were significantly different in gender,TNM staging,diameter of tumor and pathogenic site(P<0.05).The 5-year survival rate of AIS/MIA patients was 100.0%,and that of infiltrating adenocarcinoma patients was 82.7%;significant difference existed among them (χ2=13.591，P<0.001).Cox proportional hazards regression model analysis showed that,smoking〔HR=0.084,95%CI(0.018,0.391)〕,TNM staging〔HR=2.528,95%CI(1.081,5.911)〕 and EGFR gene mutation〔HR=3.025,95%CI(1.279,7.157)〕 were influencing factors for the prognosis of lung adenocarcinoma patients(P<0.05).ConclusionPatients with AIS,MIA have good prognosis.Smoking,TNM staging and EGFR gene mutation are influencing factors for the prognosis of lung adenocarcinoma patients.New international classification system is helpful for the prognosis evaluation of lung adenocarcinoma patients.

【Key words】Lung neoplasm;Minimally invasive adenocarcinoma;Adenocarcinoma in situ;Pathology;Prognosis

(收稿日期：2015-09-19；修回日期：2016-02-26)

【中圖分類(lèi)號(hào)】R 734.2

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.11.009

通信作者：?jiǎn)伪６鳎?50011河北省石家莊市，河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院腫瘤研究所；E-mail：annama@163.com