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        延長(zhǎng)吉非替尼或厄洛替尼給藥間隔時(shí)間治療肺腺癌12例

        2017-03-02 19:28:06康馬飛李碧惠董翠梅駱梅青李揚(yáng)
        中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生 2016年31期

        康馬飛+李碧惠+董翠梅+駱梅青+李揚(yáng)

        [摘要] 目的 分析延長(zhǎng)吉非替尼或厄洛替尼給藥間隔時(shí)間治療肺腺癌的結(jié)果,為使用EGFR酪氨酸激酶抑制劑治療肺癌提供新的思路。 方法 2009年3月~2016年9月,對(duì)我院腫瘤內(nèi)科12例在吉非替尼或厄洛替尼常規(guī)劑量治療過(guò)程中因各種原因?qū)┝扛臑槊?天或每3天口服1次的EGFR突變肺腺癌患者進(jìn)行隨訪,記錄患者延長(zhǎng)給藥間隔時(shí)間后疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)。 結(jié)果 延長(zhǎng)給藥間隔時(shí)間后,TTP最長(zhǎng)者達(dá)40個(gè)月,最短為2個(gè)月。使用吉非替尼者8例中,TTP最長(zhǎng)者達(dá)40個(gè)月,最短為2個(gè)月。使用厄洛替尼者4例中,TTP最長(zhǎng)者達(dá)11個(gè)月,最短為2個(gè)月。改變用藥頻率后,疾病穩(wěn)定時(shí)間較長(zhǎng)的基本上均是EGFR基因19外顯子突變的患者。 結(jié)論 延長(zhǎng)吉非替尼或厄洛替尼給藥間隔時(shí)間治療肺腺癌,特別是EGFR基因19外顯子突變的肺腺癌可能是可行的。

        [關(guān)鍵詞] 肺腫瘤;肺腺癌;吉非替尼;厄洛替尼;分子靶向治療

        [中圖分類號(hào)] R734.2;R730.53 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701(2016)31-0057-03

        肺癌為常見(jiàn)病、多發(fā)病,絕大多數(shù)患者診斷時(shí)已達(dá)晚期,手術(shù)切除率不高,即使手術(shù)后患者,術(shù)后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率也較高。目前,含鉑雙藥方案是公認(rèn)的治療肺癌的一線選擇,但化療有效率不高,約25%~35%。近年來(lái),EGFR酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)如吉非替尼和厄洛替尼為肺癌患者特別是腺癌患者帶來(lái)了進(jìn)一步延長(zhǎng)生存期的希望。但是,由于不能耐受的不良反應(yīng)或其他原因,有的患者將用藥時(shí)間改為每2天口服1次,甚至3天口服1次。本文現(xiàn)將12例肺腺癌患者改為每2天或3天口服1次吉非替尼或厄洛替尼的隨訪結(jié)果報(bào)道如下。

        1 資料與方法

        1.1 臨床資料

        2009年3月~2016年9月,對(duì)我院腫瘤內(nèi)科12例在吉非替尼或厄洛替尼常規(guī)劑量治療過(guò)程中因各種原因?qū)┝扛臑槊?天或每3天口服1次的EGFR突變肺腺癌患者進(jìn)行隨訪,其中,男2例,女10例,年齡48~76歲,中位年齡60歲。ⅢB期4例,Ⅳ期8例。所有患者均經(jīng)多個(gè)方案的化療,均為表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)基因突變陽(yáng)性患者(表1),治療前簽署知情同意書(shū),治療開(kāi)始時(shí)均按常規(guī)劑量給藥,早餐前1 h口服吉非替尼250 mg或厄洛替尼150 mg,每天1次。由于經(jīng)濟(jì)狀況和不良反應(yīng)等原因,患者自行將用藥時(shí)間改為每2天口服1次,其中2例將每2天1次改為每3天1次。

        1.2 療效評(píng)價(jià)

        按RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)[1]分為:完全緩解(CR):所有目標(biāo)病灶完全消失;部分緩解(PR):所有目標(biāo)病灶直徑總和低于基線≥30%;病變穩(wěn)定(SD):界于PR與進(jìn)展之間;疾病進(jìn)展(PD):所有目標(biāo)病灶直徑總和增大≥20%。

        2 結(jié)果

        最后隨訪時(shí)間為2016年9月1日,隨訪資料見(jiàn)表1。12例患者中,使用吉非替尼者8例,使用厄洛替尼者4例。改變用藥頻率后,疾病穩(wěn)定時(shí)間最長(zhǎng)者達(dá)29個(gè)月,最短為2個(gè)月。1例在繼續(xù)用藥中,目前用藥頻率為每3天1次,疾病穩(wěn)定已達(dá)14個(gè)月。使用吉非替尼者8例中,疾病穩(wěn)定時(shí)間最長(zhǎng)者達(dá)40個(gè)月,最短為2個(gè)月。使用厄洛替尼者4例中,疾病穩(wěn)定時(shí)間最長(zhǎng)者達(dá)11個(gè)月,最短為2個(gè)月。其中1例失訪。改變用藥頻率后,疾病穩(wěn)定時(shí)間較長(zhǎng)的基本上都是EGFR基因19外顯子突變的患者。

        3 討論

        吉非替尼和厄洛替尼均為EGFR酪氨酸激酶抑制劑(TKIs),在EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌的治療中顯示出良好效果,即使是化療過(guò)的患者,OS可達(dá)22.8個(gè)月和24.5個(gè)月[2]。研究證實(shí),高于吉非替尼的標(biāo)準(zhǔn)劑量給藥并沒(méi)有增加療效和生存獲益[3]。那么,低劑量給藥是否會(huì)影響療效和生存呢?目前已經(jīng)有多個(gè)研究涉及低劑量給藥問(wèn)題。有研究顯示,腫瘤組織內(nèi)吉非替尼的濃度較血清中高40倍[4],提示較低劑量就可能達(dá)到抑制腫瘤的效果。韓國(guó)研究者報(bào)道了23例減量使用吉非替尼治療EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌的結(jié)果,結(jié)果顯示,與標(biāo)準(zhǔn)劑量比較,生存期沒(méi)有差異[5]。低劑量吉非替尼組的PFS和OS不劣于標(biāo)準(zhǔn)劑量組[6]。不管是吉非替尼還是厄洛替尼,減量使用與標(biāo)準(zhǔn)劑量比較,ORR、DCR、PFS和OS均無(wú)差異[7]。特別是體表面積較小的患者,低劑量治療是可行的[8]。

        吉非替尼的平均清除半衰期為48 h,厄洛替尼的中位半衰期為36.2 h。有研究對(duì)有肝硬化的患者使用吉非替尼時(shí),發(fā)現(xiàn)兩天使用吉非替尼1次藥物代謝動(dòng)力學(xué)與每天1次者相似[9],提示每2天1次吉非替尼是可行的。吉非替尼的中位血漿峰濃度在療效評(píng)價(jià)為PR的患者中顯著低于SD的患者,高濃度的吉非替尼與EGFR突變的肺腺癌長(zhǎng)期生存無(wú)關(guān),認(rèn)為高濃度吉非替尼不是長(zhǎng)期生存所必需的[10],從而推測(cè),較低濃度的吉非替尼就可以維持療效。在本研究中,患者采用每2天1次的給藥方式,有的患者能夠長(zhǎng)期穩(wěn)定。其中2例患者每3天使用一次吉非替尼,仍較長(zhǎng)時(shí)間維持疾病穩(wěn)定。日本也報(bào)道了1例使用非常規(guī)劑量吉非替尼治療19外顯子缺失突變肺腺癌的患者,吉非替尼治療2個(gè)月后由于嚴(yán)重的皮膚毒性而將吉非替尼改為250 mg,每2天1次口服,2周后又改為每3天1次,穩(wěn)定時(shí)間達(dá)27個(gè)月[11]。有報(bào)道對(duì)EGFR突變患者每天甚至隔天使用25 mg厄洛替尼均可改善生活質(zhì)量[12]。EGFR突變的老年或虛弱患者,使用低劑量厄洛替尼是有益的[13]。

        本研究中有5例患者改為每2天1次給藥后2~4個(gè)月就出現(xiàn)了疾病進(jìn)展,進(jìn)展是否與藥物給藥頻率改變有關(guān)不能肯定,也許是由于出現(xiàn)了獲得性耐藥,由于沒(méi)有進(jìn)行再次基因突變情況檢測(cè),不能確定原因。研究發(fā)現(xiàn)TKIs治療后獲得性耐藥的機(jī)制具有異質(zhì)性,有T790M突變、MET擴(kuò)增和EGFR突變丟失等,具有多個(gè)耐藥機(jī)制者耐藥時(shí)間明顯早于具有單個(gè)耐藥機(jī)制者[14]。本研究中減量后很快出現(xiàn)進(jìn)展的患者基本上都是21外顯子突變的患者,是否基因突變情況不同而減量后獲得性耐藥的時(shí)間也不同,有待于進(jìn)一步的研究。

        研究顯示,EGFR基因19外顯子突變的患者生存時(shí)間長(zhǎng)[15]。本研究結(jié)果提示,延長(zhǎng)給藥間隔時(shí)間,不一定影響患者療效和生存,因各種原因,特別是治療期間出現(xiàn)嚴(yán)重副作用又無(wú)其他選擇的患者可嘗試采用每2天1次甚至每3天1次的給藥方式。在本研究中,改變用藥頻率后,疾病穩(wěn)定時(shí)間較長(zhǎng)的基本上均是EGFR基因19外顯子突變的患者,是否有可以延長(zhǎng)給藥間隔時(shí)間的優(yōu)勢(shì)人群或生物學(xué)指標(biāo),有待于進(jìn)一步研究。

        [參考文獻(xiàn)]

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        (收稿日期:2016-09-06)

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