林樂維，謝春英，謝靜文(中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院藥學(xué)部，廣東 廣州　510655)

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中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院消化科門診超說明書用藥處方點評

林樂維*，謝春英，謝靜文(中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院藥學(xué)部，廣東 廣州510655)

DOI10.14009/j.issn.1672-2124.2016.03.045

摘要目的：了解中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院(以下簡稱“我院”)消化科門診處方超說明書用藥情況，為制訂超說明書用藥管理措施提供參考。方法：使用臨床用藥決策支持軟件(版本號：V1.2.03)，從我院2014年9—11月消化科9 390張門診處方中隨機抽取1 000張，參照藥品說明書的內(nèi)容進行統(tǒng)計分析，不符合說明書內(nèi)容的即為超說明書用藥。結(jié)果：共發(fā)現(xiàn)超說明書用藥處方127張，占所抽取處方的12.70%。按類型分類主要表現(xiàn)在超用法、用量(51.91%)和超適應(yīng)證(42.75%)方面。超說明書用藥的藥品類型主要是質(zhì)子泵抑制劑(32.38%)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥(23.62%)、免疫抑制和細胞毒性藥(16.54%)。結(jié)論：雖然大部分超說明書用藥符合循證醫(yī)學(xué)理論，有文獻報道和證據(jù)支持，但還是存在一定的安全隱患。醫(yī)院應(yīng)建立相應(yīng)的超說明書用藥規(guī)章制度，保障患者和醫(yī)師的合法權(quán)益，減少用藥風(fēng)險。

關(guān)鍵詞消化科； 超說明書用藥； 處方分析

Review on Off-label Drug Use in Outpatient Department of Gastroenterology of the Sixth Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University

LIN Lewei, XIE Chunying, XIE Jingwen(Dept.of Pharmacy, the Sixth Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University, Guangdong Guangzhou 510655, China)

ABSTRACTOBJECTIVE：To investigate the status of off-label drug use in outpatient department of gastroenterology of the Sixth Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University(hereinafter referred to as “our hospital”), and to provide reference for the formulation of administrative regulation of off-label drug use. METHODS: Clinical decision support software (Version number 1.2.03) was adopted. 1 000 prescriptions were randomly selected from 9 390 prescriptions of gastroenterological outpatient department issued from Sept. 2014 to Nov. 2014 in our hospital, statistical analysis was conducted by referring to the drug instructions, and off-label drug use prescriptions were those which did not meet the criteria of drug instructions. RESULTS: 127 prescriptions were off-label drug use, accounting for 12.70% of the selected prescriptions. Assorted by types, the aspects were mainly over usage and dosage(51.91%) and over indications (42.75%). Assorted by medicine classification, off-label drug use mainly were proton pump inhibitors(32.38%), central nervous system drugs (23.62%), immunosuppressive and cytotoxic drugs(16.54%). CONCLUSIONS: Although most of the off-label drug use accorded with evidence-based medicine theory, and has support of literature report and evidence, there are still some potential safety risks. The hospital should establish off-label drug use regulations, ensure the legitimate rights of patients and doctors, so as to reduce the risk of medication.

KEYWORDSGastroenterology department; Off-label drug use; Prescription analysis

超說明書用藥是指臨床實際使用藥品的適應(yīng)證、適應(yīng)人群、給藥方法或劑量不在我國藥品監(jiān)督管理部門批準的說明書之內(nèi)的用法[1]。由于藥品說明書修訂的復(fù)雜性和生產(chǎn)廠家出于減少風(fēng)險的目的，往往不能滿足臨床的實際用藥需求，因此超說明書用藥不論在國外還是國內(nèi)都已成為臨床上相當(dāng)普遍的現(xiàn)象。一方面，超說明書用藥拓寬了臨床藥物的治療范圍；另一方面，超說明書用藥又存在用藥安全隱患，可能增加患者的用藥風(fēng)險，而且由于目前我國尚未對超說明書用藥進行立法，超說明書用藥缺乏法律依據(jù)，容易造成醫(yī)療糾紛。在中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院(以下簡稱“我院”)，消化科為重點科室之一，消化科患者占門診患者的比例較大，病種較多而且病情復(fù)雜，因此超說明書用藥的情況較為普遍。本調(diào)查通過對我院消化科門診2014年9—11月的處方進行回顧性抽樣分析，統(tǒng)計超說明書用藥情況，為促進臨床合理用藥和保障患者用藥安全提供參考。

1資料與方法

1.1資料來源

調(diào)取我院的醫(yī)院信息系統(tǒng)中2014年9—11月消化科的門診處方，合計9 390張。使用臨床用藥決策支持軟件(版本號：V1.2.03)隨機抽取1 000 張，統(tǒng)計藥物的使用情況(用藥品種、規(guī)格、劑量、給藥途徑等)。

1.2方法

以隨機抽取的1 000張?zhí)幏街虚_具的藥品為對象，依據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準的所有藥品的最新版說明書，對其適應(yīng)證、用法、用量、給藥途徑、年齡和禁忌證等進行分析。對每張?zhí)幏街忻糠N藥品逐個判斷其是否與說明書相符，若不相符則判定存在超說明書用藥，記錄超說明書用藥類型，同時記錄超說明書用藥涉及的藥品種類。

2結(jié)果

隨機抽取的1 000張消化科門診處方中，共有127張?zhí)幏匠霈F(xiàn)超說明書用藥，占12.70%。

2.1超說明書用藥類型

超說明書用藥類型統(tǒng)計見表1(注：127張超說明書用藥的處方中既涉及到超用法、用量，又涉及到改變給藥途經(jīng)，因此處方數(shù)>127)。由表1可見，我院所抽取的處方中超說明書用藥主要表現(xiàn)在超用法、用量(51.91%)和超適應(yīng)證(42.75%)方面。

表1　超說明書用藥類型及其構(gòu)成比

2.2超說明書用藥涉及的藥品種類

超說明書用藥涉及的藥品種類見表2。由表2可見，我院消化科門診處方超說明書用藥種類主要是質(zhì)子泵抑制劑(32.28%)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥(23.62%)、免疫抑制和細胞毒性藥(16.54%)。

3討論

3.1超用法、用量用藥

蘭索拉唑腸溶膠囊說明書推薦劑量為1日1次、1次口服30 mg，我院醫(yī)師的處方為1日2次、1次口服30 mg。對帶有質(zhì)子泵抑制劑強代謝型基因CYP2C19人群的研究結(jié)果表明，使用標(biāo)準的蘭索拉唑給藥劑量(1日1次、1次口服30 mg)，需要將劑量加倍，1日2次、1次口服30 mg的劑量[2]。雷貝拉唑鈉腸溶膠囊(商品名雨田青)說明書推薦劑量為1日1次、1次口服10～20 mg，我院醫(yī)師的處方為1日2次、1次口服10 mg。雷貝拉唑鈉腸溶膠囊(商品名濟諾)說明書推薦劑量為1日1次、1次口服20 mg，我院醫(yī)師的處方為1日2次、1次口服20 mg。對帶有質(zhì)子泵抑制劑強代謝型基因CYP2C19人群的研究則表明，需要增加給藥次數(shù)和給藥總劑量，即1日2次、1次口服20 mg才可達到治療目的[3]。泮托拉唑鈉腸溶片說明書推薦劑量為1日1次、1次口服40 mg，我院醫(yī)師的處方為1日2次、1次口服40 mg。研究結(jié)果表明，治療非糜爛性反流病和采用三聯(lián)療法治療幽門螺桿菌，使用泮托拉唑1日2次、1次口服40 mg的治療方案療效更顯著[4]。因此，我院醫(yī)師采用高劑量的質(zhì)子泵抑制劑治療幽門螺桿菌感染，在標(biāo)準的給藥劑量上增加給藥次數(shù)有合理的治療依據(jù)。

表2　超說明書用藥涉及的藥品種類及其構(gòu)成比

鹽酸特拉唑嗪片(商品名高特靈)說明書推薦的劑量為1日1次、1日最多20 mg，如果給藥24 h后降壓效應(yīng)變小，可考慮1日2次給藥的方案。我院醫(yī)師的處方為1日3次、1次口服10 mg。通過對鹽酸特拉唑嗪的藥動學(xué)研究，得知其半衰期在11～13 h之間[5]。因此，鹽酸特拉唑嗪屬于在體內(nèi)代謝較慢的藥物，無須1日給藥3次，而且給藥總劑量過大會增加低血壓的風(fēng)險，建議應(yīng)按照說明書使用。

地奧司明片(商品名愛脈朗)說明書推薦的常用劑量為1日2片，當(dāng)該藥用于治療急性痔發(fā)作時，前4日1日6片，以后3日1日4片，將1日劑量平均分為2次于午餐和晚餐時服用。我院醫(yī)師處方為1日3次、1次2片、口服。經(jīng)采用同位素法測定碳14標(biāo)記的地奧司明[6]和使用高效液相色譜法測定地奧司明代謝物香草木素[6]兩種方法均表明，地奧司明在體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化為香草木素，香草木素的代謝半衰期在20 h以上。因此，我院醫(yī)師在急性痔發(fā)作時在不改變單日給藥總量的情況下，采用增加給藥次數(shù)、減少1次給藥量的方法可行，有合理的治療依據(jù)。

乳酸左氧氟沙星分散片說明書推薦的用藥次數(shù)為每日1次、口服單次常規(guī)劑量為0.25～0.75 g。我院醫(yī)師處方為1日2次、1次口服0.2 g，主要用于治療幽門螺桿菌。根據(jù)左氧氟沙星的藥動學(xué)特點，該藥屬濃度依賴性抗菌藥物，即濃度越高殺菌活力越強。研究結(jié)果表明，左氧氟沙星1日1次、1次口服500 mg的給藥方案，對幽門螺桿菌感染的治療效果最好，可用于作為常規(guī)治療方案失敗后的替代方案[7]。因此，建議按照說明書用藥，減少給藥次數(shù)，增加1次給藥的劑量。

復(fù)方角菜酸酯栓(商品名太寧)說明書的推薦用法為肛門塞入，單日常規(guī)用藥次數(shù)為1～2次、1次1枚。我院醫(yī)師處方為1日4次、1次1枚，塞肛。復(fù)方角菜酸酯栓屬于黏膜保護藥，可在肛門直腸黏膜表面形成一層膜狀結(jié)構(gòu)，并長時間地覆蓋于黏膜表面，對有炎癥或受損的黏膜起到保護作用，而復(fù)方角菜酸酯栓產(chǎn)生的潤滑作用可使糞便易于排出。因此，在排便不多的情況下，栓劑形成的膜狀結(jié)構(gòu)可長期覆蓋在黏膜表面，不需要增加給藥次數(shù)，不然會增加用藥成本，因此建議按照說明書用藥，1日給藥1～2次。

3.2超適應(yīng)證用藥

阿苯達唑片說明書的適應(yīng)證中提示，該藥用于蛔蟲病、蟯蟲病。我院醫(yī)師將該藥用于診斷為潰瘍性結(jié)腸炎的處方中。從Micromedex 的Thomson分級系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫中沒有找到相關(guān)推薦的證據(jù)級別，近年的少量研究結(jié)果表明，潰瘍性結(jié)腸炎患者有可能感染了肺蛔蟲，或者是由糞類圓線蟲引起的結(jié)腸炎，需要使用阿苯達唑治療[8]。因此，建議醫(yī)師在開具處方時需要明確注明診斷內(nèi)容，其中包括疑似診斷和臨時診斷。

異煙肼片說明書的適應(yīng)證中，該藥與其他抗結(jié)核藥聯(lián)合，適用于各型結(jié)核病的治療，單用適用于各型結(jié)核病的預(yù)防。我院醫(yī)師將其用于診斷為克羅恩病的處方中。從Micromedex 的Thomson分級系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫中沒有找到相關(guān)推薦的證據(jù)級別，近年的少量案例分析表明，克羅恩病和副結(jié)核分枝桿菌感染可能存在一定關(guān)系，臨床表現(xiàn)上也非常相似，容易導(dǎo)致誤診[9]。因此，建議醫(yī)師在開具處方時，將疑似診斷和臨時診斷寫入診斷內(nèi)容，也可避免引起患者誤會。

枸櫞酸坦度螺酮膠囊(商品名律康)說明書中的適應(yīng)證為各種神經(jīng)癥所致的焦慮癥狀，如廣泛性焦慮癥。我院醫(yī)師將其用于診斷為腸易激綜合征患者的處方中。從Micromedex 的Thomson分級系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫中沒有找到相關(guān)推薦的證據(jù)級別，近年的一些對照研究結(jié)果表明，坦度螺酮能顯著改善腸易激綜合征患者的精神和軀體兩方面癥狀，伴抑郁焦慮的腸易激綜合征患者應(yīng)該從早期開始抗焦慮治療[10]。因此，我院醫(yī)師使用該藥有一定依據(jù)。

氟哌噻噸美利曲辛片(商品名黛力新)說明書中的適應(yīng)證為輕、中度抑郁和焦慮。我院醫(yī)師將其用于診斷為胃食管反流的患者。從Micromedex 的Thomson分級系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫中沒有找到相關(guān)推薦的證據(jù)級別。研究結(jié)果表明，由于焦慮和抑郁在胃食管反流的發(fā)生中起重要作用，因此在使用質(zhì)子泵抑制劑治療胃食管反流癥狀時，同時使用抗抑郁和焦慮藥可達到更佳的治療效果[11]。因此，我院醫(yī)師使用該藥有一定依據(jù)。

硫唑嘌呤片(商品名依木蘭)說明書中的適應(yīng)證為與皮質(zhì)類固醇和其他免疫抑制劑及治療措施聯(lián)用，可防止器官移植(腎移植、心臟移植及肝移植)患者發(fā)生的排斥反應(yīng)。巰嘌呤片說明書中的適應(yīng)證為適用于絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎、急性淋巴細胞白血病、急性非淋巴細胞白血病、慢性粒細胞白血病的急變期。注射用甲氨蝶呤說明書中提示，甲氨蝶呤具有廣譜抗腫瘤活性，可單獨應(yīng)用或與其他化療藥物聯(lián)用。沙利度胺片說明書中的適應(yīng)證為用于控制瘤型麻風(fēng)反應(yīng)癥。我院醫(yī)師將這4種藥用于診斷為克羅恩病的患者。美國食品與藥物管理局未批準硫唑嘌呤片、巰嘌呤片、注射用甲氨蝶呤和沙利度胺片用于治療克羅恩病。硫唑嘌呤片、巰嘌呤片和沙利度胺片用于治療克羅恩病的Micromedex的Thomson分級系統(tǒng)有效性等級、推薦等級和證據(jù)強度均為：有效性等級Class Ⅱa，證據(jù)支持有效[12]，推薦級別Class Ⅱb，在某些情況下推薦，證據(jù)強度Category B，證據(jù)基于以下論據(jù)：結(jié)論沖突的隨機對照試驗的薈萃分析；小規(guī)?；蜓芯糠桨赣腥毕莸碾S機對照試驗；非隨機研究。注射用甲氨蝶呤用于治療克羅恩病的Micromedex的Thomson分級系統(tǒng)有效性等級、推薦等級和證據(jù)強度[12]為：有效性等級Class Ⅱb，有效性具有爭議，推薦級別Class Ⅱb，證據(jù)強度Category B。研究結(jié)果表明，硫唑嘌呤主要用于克羅恩病的活動期[13]。巰嘌呤片可用于對硫唑嘌呤片不能耐受者[14]。甲氨蝶呤也用于治療克羅恩病，主要用于硫嘌呤類藥治療無效或不能耐受者[15]。沙利度胺通過加速腫瘤活性因子mRNA的退化，降低其活性，從而起到對克羅恩病的治療效果[16]。因此，我院醫(yī)師使用硫唑嘌呤片、巰嘌呤片、注射用甲氨蝶呤和沙利度胺片4種藥物治療克羅恩病均有一定依據(jù)。

3.3改變給藥途徑用藥

注射用甲氨蝶呤說明書中提示該藥通過肌內(nèi)、靜脈和鞘內(nèi)注射途徑給藥。我院醫(yī)師將其皮下注射給藥治療克羅恩病。美國食品與藥物管理局已批準甲氨蝶呤皮下注射的給藥途經(jīng)，并且國外已經(jīng)有專用于皮下注射的甲氨蝶呤藥物上市。研究結(jié)果表明，皮下注射甲氨蝶呤可在不減少用量的情況下減輕不良反應(yīng)[17]。因此，我院醫(yī)師將注射用甲氨蝶呤的給藥方式調(diào)整為皮下注射，該用法有一定依據(jù)。

氯化鉀注射液說明書中提示該藥的給藥途經(jīng)是稀釋后靜脈滴注。我院醫(yī)師將其用于口服。研究結(jié)果表明，對于輕度低鉀血癥患者，口服補充氯化鉀注射液具有補鉀速度快、療效確切、安全可靠、減輕痛苦及節(jié)約醫(yī)療成本等好處[18]。因此，我院醫(yī)師將氯化鉀注射液的給藥方式調(diào)整為口服，該用法有一定依據(jù)。

鋁鎂加混懸液說明書中提示該藥的給藥途經(jīng)是口服，地塞米松磷酸鈉注射液說明書中提示該藥的給藥途經(jīng)是注射。我院醫(yī)師將這2種藥物用于灌腸治療放射性腸炎。鋁鎂加混懸液是一種黏膜保護劑，能覆蓋消化道與黏膜蛋白的結(jié)合，增強黏膜屏障，防止致病因子對胃黏膜的侵害，維護消化道正常的生理功能，且無明顯的不良反應(yīng)。地塞米松具有抗炎、減輕炎癥反應(yīng)作用，灌腸液直接作用于病變部位，治療效果滿意，患者易于接受[19]。因此，我院醫(yī)師將鋁鎂加混懸液和地塞米松注射液的給藥方式調(diào)整為灌腸，該用法有一定依據(jù)。

3.4超年齡用藥

奧美拉唑鎂腸溶片(商品名洛賽克)說明書中提示，目前國內(nèi)尚無兒童使用本品的經(jīng)驗，也沒有寫明兒童的用法、用量。我院醫(yī)師在處方中為患有慢性胃炎的10歲兒童(體質(zhì)量35 kg)開具了奧美拉唑鎂腸溶片1次20 mg、1日1次的用法、用量。美國食品與藥物管理局未批準將奧美拉唑鎂腸溶片用于兒童治療幽門螺桿菌感染的慢性胃炎。Thomson有效性等級、推薦等級和證據(jù)強度[12]均分別為：有效性等級Class Ⅰ，治療有效，推薦級別Class Ⅱa，證據(jù)強度Category B。綜合對患有慢性胃炎的兒童的用藥研究結(jié)果表明，1日2次，按照體質(zhì)量1日給藥總量為0.6 mg/kg，單日最大劑量為20 mg，可達到最佳的治療效果[20]。因此，該治療方案合理。

4結(jié)論

在我院127 張超說明書用藥處方中，無大量臨床研究數(shù)據(jù)支持、循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不足的情況有29張，占22.83%；診斷不明確、未注明疑似診斷的有5張，占3.94%；由于各種原因致使醫(yī)師開具處方不規(guī)范的有13張，占10.24%；有多中心大樣本的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持的超說明書用藥處方有80張，占62.99%。

我院醫(yī)師開具的超說明書用藥處方中，大部分有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，屬于合理的超說明書用藥。不合理的處方主要表現(xiàn)在對診斷描述不夠詳細和對藥品了解不足。因此，醫(yī)師在開具處方時要認真填寫診斷，以減少誤會；同時，對非本專科常用藥品不要輕易超說明書用藥，以減少患者的用藥風(fēng)險。

超說明書用藥一方面推動著藥物治療學(xué)的發(fā)展，患者也從中獲益；另一方面，由于超說明書用藥不受法律保護，醫(yī)療工作者承擔(dān)了更多的醫(yī)療和法律風(fēng)險，患者在治療過程中也要承受更高的用藥風(fēng)險。因此，醫(yī)師應(yīng)充分掌握超說明書用藥的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，并與患者認真溝通，告知相應(yīng)的風(fēng)險及簽署《藥品未注冊用法知情同意書》；醫(yī)院藥事管理部門應(yīng)定期匯總超說明書用藥情況并進行登記，從診療指南和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等可靠資料中對超說明書用藥進行評估，經(jīng)討論后將合理的超說明書用藥情況在醫(yī)務(wù)部進行備案；藥師也要加強業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)，對超說明書用藥處方加大審核力度，對不是備案的超說明書用藥處方，應(yīng)當(dāng)履行藥師職責(zé)，拒絕調(diào)配。

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(收稿日期：2015-06-10)

中圖分類號R969.3

文獻標(biāo)志碼A

文章編號1672-2124(2016)03-0402-04

*主管藥師。研究方向：臨床合理用藥。E-mail：13660197173@163.com