楊　玲，高家榮，李　穎，吳　健

(1.安徽中醫(yī)藥大學；2.安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院藥學部，安徽 合肥　230031)

?

前列地爾的不良反應中文文獻分析

楊玲1，2，高家榮2，李穎2，吳健2

(1.安徽中醫(yī)藥大學；2.安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院藥學部，安徽 合肥230031)

摘要：目的收集中文文獻中關于前列地爾的不良反應報道，探討其不良反應的發(fā)生規(guī)律和特點。方法通過對中國知網數據庫、萬方數據庫等進行檢索，查找前列地爾相關不良反應文獻，根據納入與排除標準，收集符合納入標準的文獻，對出現的不良反應、適應證、用法用量、溶媒、療程等進行分析。結果通過檢索分析，前列地爾的不良反應發(fā)生率很低，占臨床對照研究中總病例數的8.08%，且臨床癥狀較輕微，主要是用藥部位出現的靜脈炎，頭疼頭暈、惡心嘔吐和輕度胃腸道不適等，可以立即停藥或停藥后對癥治療，使其癥狀好轉或消失，未有不良事件報道，但過敏性休克等嚴重不良反應也偶有發(fā)生，一旦發(fā)現應及時搶救，避免給患者造成不可逆的損害。結論在臨床上使用前列地爾時要嚴格依照其藥品說明書和用藥指征合理應用，加強用藥管理，盡可能避免出現不良反應，如若出現要及時進行適當的處理，使前列地爾在臨床上的應用更加合理化。

關鍵詞：前列地爾；藥物不良反應；中文文獻分析

前列地爾(alprostadil)是一種高生物活性物質，屬于天然前列腺素(PGE1)類，它是一種血管擴張藥及抑制血小板聚集藥，可通過改善紅細胞變形性、抑制血小板聚集、抑制白細胞激活和溶解血栓來提高血液流動性，用于慢性動脈閉塞癥，如血栓性閉塞性脈管炎、慢性動脈粥樣硬化癥所致肢體慢性潰瘍和微血管循環(huán)障礙所致四肢靜息性疼痛的治療[1]。前列地爾本身的半衰期很短，在肺部會很快的被代謝失活，若將其封入到直徑為0.2 μm的脂微球體中后則使其作用時間明顯延長且具有靶向性、持續(xù)性、高效性和較低的副作用等特點[2]，因此前列地爾脂質體在臨床上已得到越來越廣泛的應用。 目前隨著前列地爾的大量應用，其不良反應或不良事件的報道也在不斷地增多。 本文將通過對前列地爾出現的不良反應或不良事件的中文文獻進行檢索并整理分析，為臨床合理使用提供參考，盡可能減少不良反應的發(fā)生。

1資料與方法

1.1資料來源用“前列地爾”、“前列腺素E1”、“凱時”、“曼妥新”、“保達新”和“不良反應”、“不良事件”作為關鍵詞，對萬方數據庫、中國期刊全文數據庫(CNKI)收錄的截止到2015年9月的文獻進行檢索。

1.2資料篩選 納入標準：(1)前列地爾的臨床對照研究或療效分析：將文獻中出現的不良反應按藥品不良反應關聯性評價6級標準進行篩選，納入符合不良反應關聯性評價為肯定、很可能和可能的臨床對照研究文獻；(2)前列地爾不良反應的個案報道：詳細記錄了臨床上使用前列地爾患者出現不良反應的基本情況和臨床表現等無對照性研究。

排除標準：(1)重復發(fā)表的文獻(包括同一內容重復發(fā)表的、同篇文獻反復在不同期刊發(fā)表的等)；(2)與其他藥物合并使用但出現的藥品不良反應懷疑不是前列地爾藥物引起的文獻；(3)沒有提及不良反應或無法確定不良反應的歸屬；(4)綜述；(5)其他：在個案報道中不良反應數據不全的不予納入。符合上述任何一項的文獻將其排除。

1.3方法本文將采取回顧性的研究方法，對前列地爾所引起的不良反應進行匯總分析。將文獻中關于前列地爾不良反應所涉及的患者性別與年齡、用藥原因和不良反應相關信息等按照臨床對照研究、個案報道兩類分別進行整理分析。

2結果

2.1文獻資料運用上述方法進行檢索，共得到文獻657篇，其中重復的文獻有219篇，通過閱讀文獻摘要或全文后，根據納入和排除標準得到文獻158篇，其中，臨床對照研究文獻共143篇，ADR個案報道15篇。自2007年以來至今，前列地爾不良反應的文獻數在大幅的增加。由于不良反應個案報道無法進行相關的病例百分比計算，故現將所得到的文獻分為臨床對照研究和個案報道兩類進行分析。

2.2臨床對照研究類不良反應文獻

2.2.1性別與年齡納入的143篇臨床對照研究文獻中男性發(fā)生不良反應486例，占總不良反應例數的62.55%；女性291例，占總不良反應例數的37.45%；年齡最小23歲,最大80歲,平均年齡56歲。其中20～39歲患者86例；40～49歲患者197例；50～59歲患者285例；60歲以上患者209例?？梢姡傲械貭栆鸬牟涣挤磻嘁娪谀行郧夷挲g在40歲以后，這與中老年患者不良反應發(fā)生率較高的規(guī)律相一致。

2.2.2用藥原因前列地爾是一種生物活性很強的物質，在臨床上應用日益廣泛，主要包括慢性動脈閉塞癥、糖尿病并發(fā)癥、心腦血管疾病、呼吸系統疾病、慢性重癥肝炎、腎病等。納入的143篇臨床對照研究的文獻中前列地爾在臨床上的應用及對應出現的不良反應病例數見表1。

表1　143篇臨床對照研究文獻的用藥原因及不良反應情況

2.2.3不良反應納入的143篇臨床對照研究的文獻中，總共的病例數為9 549例，出現不良反應的病例數共777例，其發(fā)生率為8.08%，涉及的不良反應主要有：注射部位疼痛、靜脈炎、頭痛、頭暈、惡心嘔吐、面部潮紅、輕度胃腸道不適、皮膚發(fā)紅瘙癢等輕微癥狀，可以立即停藥或停藥后對癥治療使其癥狀逐漸消失，有些注射部位出現的輕微癥狀未經處理或減慢滴速后可自行消失，未造成嚴重不良事件，不影響其療效。根據《WHO不良反應術語集》對不良反應累及器官及系統分類(表2)。由表2可以看出，前列地爾主要的不良反應是由注射部位產生的，這與說明書所述一致。

表2　143篇臨床對照研究文獻不良反應分類

2.2.4用藥劑量、給藥途徑、給藥頻率與不良反應的關系在納入的143篇文獻中可以看出前列地爾主要是以靜脈給藥，其中包括靜脈滴注和靜脈注射兩種途徑，一共有141篇文獻，占總文獻數的98.60%，不良反應病例數為679例，占總不良反應例數的87.39%。另外2篇是外用給藥，占總文獻的1.40%，不良反應例數98例，占總不良反應例數的12.61%。

在141篇靜脈給藥的文獻中可以看出：臨床應用前列地爾注射劑單次給藥劑量主要為10 μg，給藥途徑以靜脈滴注為主，給藥頻率則為每天一次給藥(表3)。前列地爾注射劑的給藥療程最長為一個月，最短的只有5 d。其中主要的給藥療程為2周，文獻數為75篇，占總篇數的53.19%，不良反應例數379例，占總不良反應例數的48.78%(表4)。根據納入的文獻分析，前列地爾注射劑在臨床上主要是每天給藥10 μg靜脈滴注一次連續(xù)給藥2周所發(fā)生的不良反應最多。

表3　前列地爾注射劑給藥劑量、途徑、頻率

注： 合計中87.39%指的是前列地爾注射劑的不良反應例數百分比，不包含其外用制劑。

表4　前列地爾注射劑給藥療程與不良反應的發(fā)生情況

注： 合計中87.39%指的是前列地爾注射劑的不良反應例數百分比，不包含其外用制劑。

2.3不良反應的個案報道根據納入和排除標準，共檢索到前列地爾不良反應的個案報道15篇，不良反應病例數18例。其中男性14例，女性4例；年齡：18歲的1例，31歲的1例，40～49歲的2例，50～59歲的5例，60～69歲的3例，70以上的2例，另有4例患者年齡不詳但是是老年患者。18例患者中以男性居多，年齡也是以中老年患者為主。18例不良反應在停藥對癥治療后癥狀逐漸消失，尚未出現任何死亡病例。

3討論

3.1不良反應與性別、年齡的關系從文獻分析中可以看出：注射用前列地爾引起的不良反應病例中男性發(fā)生率高于女性，這與患者的原患疾病有關，由于吸煙、喝酒、熬夜等不良生活習慣導致男性較女性更容易患心腦血管疾病和糖尿病并發(fā)癥，故在使用前列地爾進行治療時出現不良反應的幾率將大大增加。其年齡分布在40歲以后，這說明中老年患者隨著年齡增長，各臟器功能減退，患病的機會逐步增加，用藥的品種相應增多，加之其藥物代謝減慢，發(fā)生不良反應的機會和程度必然高于其他年齡段[18]。

3.2不良反應與用藥原因的關系通過對143篇臨床研究文獻的分析發(fā)現：前列地爾在治療心腦血管疾病和糖尿病并發(fā)癥時所出現的不良反應例數占總不良反應的59.49%，這說明目前前列地爾已廣泛應用于心腦血管疾病和糖尿病并發(fā)癥的治療，且這些疾病又多發(fā)生在中老年患者中，所以其不良反應的發(fā)生率會大大增加，這與其中老年人在用藥過程中容易發(fā)生不良反應的規(guī)律相一致。因此，臨床上在使用前列地爾注射液治療上述疾病時應嚴格按照說明書的用法用量合理使用。

3.3不良反應與超適應證用藥前列地爾是一種高效生物活性物質，不僅有明顯擴張血管作用，還具有抑制血小板聚集，降低血液黏度和紅細胞聚集性，改善微循環(huán)，防止動脈粥樣化脂質斑形成和改善神經損害等作用，因此其在臨床上的應用日益廣泛。主要適應證有：(1)治療慢性動脈閉塞癥。(2)臟器移植術后抗栓治療。(3)動脈導管依賴性先天性心臟病。(4)用于慢性肝炎的輔助治療。通過對納入的臨床研究文獻進行分析，顯示前列地爾在臨床上存在超適應證用藥現象:治療突發(fā)性耳聾、治療慢性胃炎和治療勃起功能障礙等，這些超適應證用藥出現不良反應的病例數占總不良反應病例數的14.74%。由此可見，超適應證用藥也會增加該藥不良反應的發(fā)生率，使患者的身體受到不同程度的損害。為了確?；颊吣馨踩行У膽们傲械貭?，減少其不良反應的發(fā)生，臨床上應嚴格按照該藥的用藥指征合理用藥，避免超適應證用藥。

3.4不良反應的嚴重程度前列地爾出現的不良反應主要有外周血管系統的靜脈炎，皮膚的皮疹、瘙癢；精神系統的頭暈、頭痛；消化系統的惡心、嘔吐；心血管系統的心慌、胸悶等，及時停藥后癥狀均可轉好。本文共納入158篇文獻，總不良反應例數795例。根據文獻報道的不良反應，共有2例發(fā)生了過敏性休克，出現心慌、氣促、面色蒼白、出冷汗以及四肢冰冷、頭痛、頭暈、煩躁不安、惡心、血壓下降以及心電生理的改變，另有2例出現心肌缺血和頭痛、眼痛等較為嚴重的不良反應，但經過停藥和對癥治療后，癥狀均轉好，未造成任何不良事件。其余的不良反應均為輕度的，一般只要立即停藥或減慢輸液速度癥狀即可逐漸消失不需采取任何治療措施。由此可見，文獻報道的前列地爾不良反應程度較輕，安全性較高，耐受性良好，一般停藥后均可好轉或痊愈[19]。但因前列地爾的劑型以注射劑為主，引起的嚴重不良反應過敏性休克的給藥途徑均為靜脈給藥，最快為用藥2 min后即發(fā)生過敏性休克，說明前列地爾致嚴重不良反應的潛伏期較短，臨床應用時要引起重視，嚴格掌握適應證，使用前仔細詢問患者的藥物過敏史，根據患者病情選擇合適的劑型及用藥療程，且在用藥過程中加強用藥監(jiān)測，做到及時發(fā)現、及時處理，最大限度的保證患者的用藥安全。

3.5給藥劑量、頻率、途徑與療程臨床上應用的前列地爾主要是以注射劑為主，給藥途徑分靜脈滴注和靜脈推注兩種，靜脈滴注時，藥物的給藥劑量、頻率、輸液速度和療程都與不良反應的發(fā)生密切相關。臨床上必須嚴格按照藥品說明書的要求使用，隨意更改劑量、增加給藥頻率和療程都會使不良反應的發(fā)生率大大提高。前列地爾注射液的說明書中規(guī)定成人一日一次，1～2 mL(前列地爾5～10 μg)緩慢靜注，或直接入小壺緩慢靜脈滴注，每日最大劑量為120 μg，本制劑與輸液混合后在2 h內使用完。在納入的不良反應文獻報道中，有8篇超劑量用藥，另有10篇是每日2次給藥增加了給藥頻率，都為不合理使用。此外其不良反應的發(fā)生還與它的輸液速度有密切關系，輸液速度過快，不良反應發(fā)生率就會越高，同時引起嚴重不良反應的幾率也就越大，因此臨床用藥時要嚴格控制好給藥速度，盡可能的降低不良反應的發(fā)生。建議開始給藥時，滴注速度調整到每分鐘15～20滴，過30 min如無不適反應，可以調節(jié)到每分鐘30～40滴，以減輕不良反應的發(fā)生[20]。同時，增加用藥療程也會導致不良反應的發(fā)生，其中最為常見的不良反應為靜脈炎。因此，前列地爾在臨床使用時應以說明書為標準，結合患者的自身情況，制定個體化給藥方案，選擇正確的用藥指征、給藥途徑、給藥劑量，合理應用前列地爾，實時監(jiān)測患者的用藥情況，提前預防和及時處理出現的不良反應，減少不良反應對患者的傷害，確?；颊哂盟幇踩?、有效。

參考文獻：

[1]羅濤，張建，陳兵，等．國產前列地爾注射液治療外周動脈閉塞性疾病的療效及安全性[J].藥物不良反應雜志，2009，11(5)：310-314．

[2]何明坤，何筱瑩，黃知敏，等．前列地爾(脂微球)凍干粉針治療慢性下肢缺血性疾病的有效性及安全性研究[J]．新醫(yī)學，2013，44(3)：188-192．

[3]曹震，周遠志．靜脈注射前列地爾治療突發(fā)性聾出現下肢劇痛二例[J]．中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2010，45(10)：802．

[4]王明媚，馬建麗，周亮．凱時注射液引起不良反應1例[J]．感染、炎癥、修復，2009，10(1)：14．

[5]王婷．前列地爾引發(fā)變態(tài)反應致心肌缺血1例[J]．中國藥物應用與監(jiān)測，2008，5(5)：55．

[6]韓春梅，王志旭．前列地爾致糖尿病患者不良反應一例[J]．中國基層醫(yī)藥，2014，21(17)：2720．

[7]華偉，盧福元，王仁英．前列地爾致心房纖顫1例[J]．新藥與臨床，1994，13(3)：179．

[8]趙豫梅，楊慧英．前列地爾注射液引起皮疹[J]．藥物不良反應雜志，2003，5(1)：28．

[9]鄭火珺．前列地爾注射液致過敏性休克1例[J]．藥物流行病學雜志，2012，21(9)：465-466．

[10] 高玉霞，李宏建，李妍．前列地爾注射液致呼吸系統不良反應1例[J]．齊魯藥事，2010，29(10)：465-466．

[11] 甘泉，侯惠如，趙諾．前列地爾注射液致血壓下降[J]．中國藥物應用與監(jiān)測，2011，8(1)：58-59．

[12] 尹玉琴，何云霞，薛希均．前列地爾致蕁麻疹1例報告[J]．西南國防醫(yī)藥，2002，12(4)：383．

[13] 房洪英，謝冉，徐玉國．前列地爾注射液致嚴重靜脈炎2例觀察及分析[J]．泰山醫(yī)學院學報，2013，34(9)：696-697．

[14] 戰(zhàn)穎．前列地爾注射液致過敏性休克1例[J]．中華現代臨床護理學雜志，2011，6(10)：625-626．

[15] 蘇偉，牛向平，唐亞娟．前列地爾致鼻出血[J]．藥物不良反應雜志，2006，8(5)：383-384．

[16] 李永麗，薛昊，于秋影，等．前列地爾致視力下降[J]．泰山醫(yī)學院學報，2014，36(4)：385．

[17] 孫松枝，楊玉娟，孟永賢．前列地爾致變態(tài)反應2例[J]．醫(yī)學導報，2007，26(3)：321．

[18] 尹思敏．450例注射用前列地爾不良反應分析[J]．中外醫(yī)療，2015，3(8)：122-123.

[19] 黃茜，張征，劉麗宏．45例前列地爾的不良反應分析[J]．中國藥物警戒，2014，11(5)：304-308

[20] 高琲，劉芳，張?。o脈給予前列地爾致靜脈炎：246份報告分析[J]．藥物不良反應雜志，2011，13(6)：354-358．

(收稿日期：2015-12-17，修回日期：2016-01-05)

通信作者：高家榮，男，主任藥師，碩士生導師，研究方向：新藥研發(fā)與臨床藥學，E-mail：zyfygjr2006@163.com

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2016.03.062