楊健筌　郭　文　李光明

646000 瀘州醫(yī)學(xué)院(楊健筌)；637000 四川省南充衛(wèi)生學(xué)校(郭　文)；637000 南充市中心醫(yī)院·川北醫(yī)學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)院(李光明)

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同步放化療與序貫放化療對食管癌預(yù)后影響的Meta分析

楊健筌郭文李光明

646000 瀘州醫(yī)學(xué)院(楊健筌)；637000 四川省南充衛(wèi)生學(xué)校(郭文)；637000 南充市中心醫(yī)院·川北醫(yī)學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)院(李光明)

【摘要】目的評價同步放化療(CCRT)與序貫放化療(SCRT)治療食管癌的遠期療效。方法計算機檢索The Cochrane Library、Pubmed、Embase、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、維普中文科技期全文數(shù)據(jù)庫(VIP)和萬方數(shù)據(jù)庫,對符合納入標準的隨機對照試驗進行方法學(xué)質(zhì)量評價，采用RevMan 5.3進行Meta分析。結(jié)果共納入22個研究1933例患者，結(jié)果顯示，同步放化療組1年生存率、2年生存率、3年生存率、1年疾病局部控制率、2年疾病局部控制率、3年疾病局部控制率[OR=2.41，95%CI(1.48，3.91),P=0.0004]優(yōu)于序貫放化療組，在遠處轉(zhuǎn)移方面，兩組無差別。結(jié)論同步放化療治療食管癌的1、2、3年生存率，1、2、3、年局部局部控制率優(yōu)于序貫放化療，但受納入研究的質(zhì)量的影響，上述結(jié)論尚需更多高質(zhì)量的臨床試驗來進一步證實。

【關(guān)鍵詞】食管癌；同步放化療；序貫放化療

(ThePracticalJournalofCancer,2016,31:588～594)

本研究擬對國內(nèi)外CCRT與SCRT治療食管癌的遠期療效進行meta分析，期望對臨床治療提供參考。

1資料與方法

1.1文獻納入及排除標準

1.1.1研究類型納入已發(fā)表的隨機對照試驗，語種為中文和英文，無論是否采用盲法均納入。

1.1.2研究對象①經(jīng)病理檢查確診為食管癌；②未行放化療及手術(shù)治療；③無放化療禁忌癥；④隨訪時間≥1年,且隨訪資料為計數(shù)資料；⑤無遠處轉(zhuǎn)移。

1.1.3干預(yù)措施同步放化療(CCRT)組與序貫放化療(SCRT)組所用的放化療方案，劑量，療程均相同，僅治療順序的不同。

1.1.4結(jié)局指標①生存率；②疾病局部控制率；③遠處轉(zhuǎn)移發(fā)生率。

1.1.5排除標準①遠處轉(zhuǎn)移；②食管穿孔；③肝腎功、血常規(guī)異常者；④曾行手術(shù)、放化療等；⑤無隨訪時間或隨訪時間≤1年；⑥隨訪資料為計量資料；⑦經(jīng)驗總結(jié)；⑧理論探討；⑨綜述。

1.2檢索策略

計算機檢The Cochrane Library(2015年第3期)、Pubmed、Embase、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、維普中文科技期全文數(shù)據(jù)庫(VIP)及萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時限均為從建庫至2015年3月。使用Google Scholar等搜索互聯(lián)網(wǎng)上的相關(guān)文獻，同時手工檢索會議論文和已發(fā)布的資料。如遇資料不全，通過郵件等方式聯(lián)系原作者獲得。采用主題詞、關(guān)鍵詞檢索。中文檢索詞包括食管癌，、同步放化療、序貫放化療等；英文檢索詞包括esophageal cancer、concurrent chemoradiotherapy、sequential chemoradiotherapy等。

1.3數(shù)據(jù)與資料提取

采用 2人交互對文獻進行摘錄并對質(zhì)量進行評價 。爭議通過第三方解決 。數(shù)據(jù)提取的主要內(nèi)容：第一作者、發(fā)表日期、文獻來源、文獻題名等一般資料；研究對象分組方法、干預(yù)措施及結(jié)局指標。

1.4納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價

納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價采用Cochrane 系統(tǒng)評價手冊5.1.0版進行，評價項目包括隨機化、分配隱藏 、研究者和受試者設(shè)盲、結(jié)果測量人員設(shè)盲、不完整資料說明、選擇性報道結(jié)果、其他偏倚。

1.5統(tǒng)計方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3 版軟件完成 。離散型變量采用相對險度(relative risk,RR)和95%可信區(qū)間(confidence interval,CI)表示效應(yīng)量的大小。采用卡方檢驗分析合并研究之間是否存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，檢驗水準定α=0.1。當(dāng)P>0.10且I2<50% 時，各研究之間同質(zhì)性較好，采用固定效應(yīng)模型分析；當(dāng)P<0.10 且，I2>50% 時，各研究之間異質(zhì)性較大，分析異質(zhì)性來源，如臨床異質(zhì)性或方法學(xué)異質(zhì)性等，去除后異質(zhì)性仍然存在，則采用隨機效應(yīng)模型分析。潛在的發(fā)表偏倚采用“漏斗圖”分析。出現(xiàn)不能合并的測量指標時，則進行描述性統(tǒng)計分析。

2結(jié)果

2.1文獻檢索結(jié)果

根據(jù)確定的檢索策略進行文獻檢索，共檢出文獻132篇，排除研究對象不符合、干預(yù)措施不符、排除綜述、非隨機對照試驗等。最終篩選出可能符合制定的納入標準的文章22篇。

2.2文獻的基本特征及質(zhì)量評價

納入研究的基本特征及方法學(xué)文獻質(zhì)量評價納入研究的基本特征見表1，方法學(xué)文獻質(zhì)量評價見圖1。

表1　納入研究基本特征

注：T為同步放化療組；C為序貫放化療組；PF為順鉑+氟尿嘧啶;TP▲為多西紫杉醇+順鉑或卡鉑；TP●為紫杉醇+順鉑；TP▼為多西他賽+奈達鉑；TPF為紫杉醇+順鉑+氟尿嘧啶；PLF為順鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶；①為生存率；②為疾病局部控制率；③為遠處轉(zhuǎn)移率。

圖1　文獻質(zhì)量評價

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.11年生存率20個研究[1-12,14-16,18-22]共計1710例患者報道了1年生存率，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.75，I2=0%),采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，兩組在1年生存率方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=2.08，95%CI(1.69，2.56)，P<0.00001](圖2)。

2.3.22年生存率15個研究[3-11,18-22]共計1193例患者報道了2年生存率，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=1.00，I2=0%),采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，兩組在2年生存率方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=2.26，95%CI(1.79,2.86)，P<0.00001](圖3)。

2.3.33年生存率15個研究[3,5-7,10-16,18-22]共計1430例患者報道了3年生存率，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.77，I2=0%),采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，兩組在3年生存率方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=2.37，95%CI(1.88,3.00)，P<0.00001](圖4)。

2.3.41年局部控制率5個研究[14,17-18,21-22]共計388例患者報道了1年局部控制率，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.93，I2=0%),采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，兩組在1年局部控制率方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=2.31，95%CI(1.41,3.79)，P=0009](圖5)。

2.3.52年局部控制率5個研究[14,17-18,21-22]共計388例患者報道了2年局部控制率，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.92，I2=0%),采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，兩組在2年局部控制率方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.81，95%CI(1.19,2.75)，P=006](圖6)。

2.3.63年局部控制率5個研究[14,17-18,21-22]共計388例患者報道了3年局部控制率，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.81，I2=0%),采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，兩組在3年局部控制率方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=2.56，95%CI(1.67,3.93)，P<0.0001](圖7)。

2.3.7遠處轉(zhuǎn)移率5個研究[4,7,9,15,22]共計358例患者報道了遠處轉(zhuǎn)移率，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.26，I2=24%),采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，兩組在遠處轉(zhuǎn)移率方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.80，95%CI(0.49,1.31)，P=0.38](圖8)。

2.4敏感性分析

通過逐一剔除單項研究的方法觀察該研究對合并效應(yīng)量的影響。發(fā)現(xiàn)剔除某項研究后的合并效應(yīng)量和未剔除該研究的效應(yīng)量接近，且結(jié)論一致，說明合并的研究結(jié)果穩(wěn)定性較好。

2.5發(fā)表偏移

基于1、2、3年生存率指標進行漏斗圖分析，結(jié)果顯示漏斗圖對稱性較好，提示研究結(jié)果受發(fā)表偏移影響較小。

3討論

研究表明，食管癌尤其是局部晚期的患者采用放化療綜合治療方式，可以明顯的提高生存率。美國放射治療協(xié)作組(RTOG)的RDG85-01[23]擬比較放化療綜合治療與單純放療間的差異,中期分析時，綜合治療組的療效明顯優(yōu)于單純放療組，因此，在給美國，同步放化療成為局部晚期食管癌患者的標準治療方案。但該方案為最佳的治療模式并未被廣泛的接受,首選50.4 cGy的放療劑量是否足夠；其次，該方案的放療照射野非常大,包括兩側(cè)鎖骨上、全縱膈及胃食管交界處；已經(jīng)國人的順鉑耐受量及東西方食管癌病理類型的不同等[24]。因此，不少的臨床研究觀察CCRT組與SCRT的療效與安全性。

圖2　兩組1年生存率比較的meta分析

圖3　兩組2年生存率比較的meta分析

圖4　兩組3年生存率比較的meta分析

圖5　兩組1年局部控制率比較的meta分析

圖6　兩組2年局部控制率比較的meta分析

圖7　兩組3年局部控制率比較的meta分析

圖8　兩組遠處轉(zhuǎn)移率比較的meta分析

在本研究中。對國內(nèi)的22個RCTs實驗進行meta分析，著重觀察CCRT組與SCRT組的遠期療效，結(jié)果顯示：在1、2、3年的生存率及1、2、3年的疾病局部控制方面，CCRT組優(yōu)于SCRT組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義；在遠處轉(zhuǎn)移方面，兩組無差異。這與邰宵輝[24]的研究結(jié)果一致。因邰宵輝[24]的研究納入的文獻較少且有新的文獻產(chǎn)生，且CCRT組與SCRT組的近期療效與安全性國內(nèi)外的研究報道基本一致[25-26]，但在遠期療效方面，報道結(jié)果不一致所以本研究對已發(fā)布的文獻進行Meta分析，著重對兩組的遠期療效進行meta分析，期望對臨床治療提供參考。

對于不能手術(shù)的局部晚期的食管癌，采取放化療綜合治療的是其主要治療方式。其可能的生物學(xué)機制是：① 化療藥物抑制放療后腫瘤細胞亞致死性和潛在致死性的修復(fù)；② 化療使腫瘤縮小，改善腫瘤的乏氧狀態(tài)，增加放療敏感性；③ 放化療分別作用于腫瘤細胞的不同時期，可能具有協(xié)同作用[24]。研究表明，順鉑、氟尿嘧啶等化療藥物對放療具有增敏的作用。在本研究中，有14個研究的化療方案是PF，行亞組分析，顯示在1、2、3年的生存率；1、2、3年的疾病局部控制率及遠程轉(zhuǎn)移方面，同步放化療組優(yōu)于序貫放化療組。Roy等[25]對37例局部晚期(ⅡB期和Ⅲ期)的食管鱗癌患者觀察同步放化療與序貫放化的療效及安全性(化療方案為PF)，結(jié)果顯示：CCRT組的完全緩解率(CR)是82.4%，SCRT組為35%，在副反應(yīng)方面，放射性皮炎、放射性肺炎及胃腸道反應(yīng)發(fā)生率，CCRT組高于SCRT組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，兩組的中位復(fù)發(fā)時間分是13.0個月和15.5個月，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.167)；兩組的無病生存時間義務(wù)差異(P=0.0.641)。Xing等[26]對75例老年食管鱗癌患者觀察CCRT與SCRT的療效及安全性(化療方案為卡培他濱+順鉑)，結(jié)果顯示：CCRT組的有效率為91.6%，SCRT組為67.7%(P<0.05)，兩組的中位無進展生存期和中位生存時間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，CCRT組的毒副反應(yīng)高于SCRT組，但3~4級的副反應(yīng)，兩組無差別。以上兩研究的遠期效應(yīng)指標與本研究的結(jié)果不一致，可能的原因是納入的病例較少；年齡組成的差異及觀察指標的不同等原因造成。

本研究的局限性：①所納入的文章質(zhì)量參差不齊，4篇文獻[2,4,6-7]未提及具體的分組方式，可能存在選擇偏移；②納入的20 篇文獻未提及是否對研究人員 、受試者及結(jié)果測量人員設(shè)盲，可能存在實施偏倚風(fēng)險；③ 由于國外的文獻不符合文獻的納入條件，故缺乏國外的研究數(shù)據(jù)，有可能會影響本研究結(jié)果的適用人群；④納入研究的放療總量不全相同、化療方案不全相同、化療周期不全相同，這可能會影meta分析結(jié)果的可靠性；⑤在納入的22篇文獻中，僅有1篇[21]觀察時間為5年，缺乏更長遠的觀察指標。

綜上所述，對于不能手術(shù)的食管癌，尤其是局部晚期的患者，CCRT在1、2、3年生存率；1、2、3年疾病控制率方面由于SCRT，兩組在遠處轉(zhuǎn)移方面無差異。鑒于本Meta 分析納入的文獻質(zhì)量參差不齊，需謹慎對待本研究結(jié)果，希望將來有更多經(jīng)科學(xué)設(shè)計、嚴謹實施大樣本的隨機對照試驗，為臨床治療方案選擇提供可靠的依據(jù) 。

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(編輯：吳小紅)

Concurrent Radiochemotherapy Versus Sequential Radiochemotherapy for Esophageal Cancer：a Meta-analysis

YANGJianquan,GUOWen,LIGuangming.LuzhouMedicalCollege,Luzhou,646000

【Abstract】ObjectiveTo evaluate the long-term efficacy of concurrent radiochemotherapy(CCRT) versus sequential radiochemotherapy(SCRT) for esophageal cancer.MethodsThe Cochrane Library,Pubmed,Embase,CBM,CNKI,VIP,Wanfang Database were searched,and the methodological quality assessment of RCTs was conducted according to the methods of Cochrane collaboration.The meta-analysis were performed by using the Revman 5.3 software.Results22 RCTs containing 1933 patients were finally included.1-year survival rate(P<0.00001),2-year survival rate(P<0.00001),3-year survival rate(P<0.00001),1-year local control rate(P=0.0009),2-year local control rate(P=0.0006),3-year local control rate(P=0.0004) of CCRT group were superior to SCRT group.There was no significant difference in the distant metastasis between the 2 groups(P=0.38).Conclusion1-,2-,3-year survival rates and 1-,2-,3-year local control rates of patients with esophageal cancer treated by CCRT are superior to SCRT.For the quality of included study,the conclusion needs more high-quality clinical researches.

【Key words】Esophageal cancer;Concurrent radiochemotherapy(CCRT);Sequential radiochemotherapy(SCRT)

(收稿日期2015-04-24修回日期 2015-10-16)

中圖分類號：R735.1

文獻標識碼：A

文章編號：1001-5930(2016)04-0588-07

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2016.04.021

通訊作者：李光明