盧　璐　婁季宇　曾志磊　白宏英　李　楠

(鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南　鄭州　450014)

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他汀類藥物對蛛網(wǎng)膜下腔出血干預(yù)作用的Meta分析

盧璐婁季宇曾志磊白宏英李楠

(鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南鄭州450014)

〔摘要〕目的探討蛛網(wǎng)膜下出血(SAH)后他汀類藥物在減少血管痙攣、延遲性腦缺血及再出血風(fēng)險中的作用。方法使用Web of science，Ovid，Pubmed，中國知網(wǎng)，全面檢索關(guān)于SAH后使用他汀類藥物治療的隨機(jī)對照試驗。結(jié)局指標(biāo)為血管痙攣、遲發(fā)性腦缺血發(fā)生率、再出血發(fā)生率。采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的ReVMan5.3統(tǒng)計軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果共12篇文章836例患者入選。血管痙攣的發(fā)生率在他汀組有明顯的降低，特別是在高劑量他汀組〔OR=0.63；95%CI(0.41，0.96)〕。延遲性腦缺血發(fā)生率〔OR=0.97；95%CI(0.71，1.13)〕，再出血發(fā)生率〔OR=1.56；95%CI(0.70，3.47)〕則與對照組無明顯差異。結(jié)論高劑量他汀類藥治療SAH可顯著降低血管痙攣的發(fā)生率，尚未發(fā)現(xiàn)他汀藥有增加再出血的風(fēng)險。建議SAH患者常規(guī)使用高劑量他汀類藥物。

〔關(guān)鍵詞〕蛛網(wǎng)膜下腔出血；他汀類藥物；預(yù)后；薈萃分析

遲發(fā)性腦缺血(DCI)是蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)后常見嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，約有30%的發(fā)生率〔1〕。目前唯一能降低此發(fā)生率的藥物是尼莫地平，為一種鈣通道阻滯劑，但作用緩慢柔和且相對有限。研究表明他汀藥也可以增加血管內(nèi)皮一氧化氮(NO)的表達(dá)，減輕腦缺血處的炎癥反應(yīng)，抗氧化，降低血小板的激活，增加纖維蛋白溶解，增加腦血流量〔2〕。這些機(jī)制可能與降低血管痙攣的發(fā)生率有關(guān)。在一些隨機(jī)對照臨床試驗中，他汀可以改善大腦血液的自動調(diào)節(jié)功能，增加血流量，減少癥狀性血管收縮的發(fā)生〔3〕。在部分動物實驗中也已得到證實〔4〕。然而，目前他汀類藥物對SAH預(yù)后的研究大部分限于小樣本的Ⅱ期臨床試驗，缺少有價值的系統(tǒng)回顧。所以，他汀類藥物能否有效降低SAH后腦血管痙攣、DCI、再出血發(fā)生的大樣本系統(tǒng)評價就顯得尤為重要。

以我院2017年01-2018年01月內(nèi)收治的50例老年消化性潰瘍患者為研究對象,包括男性28人,女性22人,患者年齡65.0-80.5歲,平均(68.3±7.2)歲?；谥委煹钠?、偶順序?qū)⒅譃閷嶒灲M(奇數(shù)組)和對照組(偶數(shù)組),每組25人。

1資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索使用Web of science(1950-2014)，Ovid (1990-2014)，Pubmed(1990-2014)，中國知網(wǎng)(CNKI 1990~2014)進(jìn)行檢索，包括有關(guān)他汀藥在SAH中應(yīng)用的所有文章。英文檢索“subarachnoid hemorrhage” “Intracranial Aneurysm” “ hematencephalon” “ encephalorrhagia” “statin”以及所有已知的通用和商品名稱的他汀類藥物。中文檢索詞包括“蛛網(wǎng)膜下腔出血”“他汀類藥物”。篩選其間發(fā)表的文獻(xiàn)和評論文章以及會議記錄文集。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)①隨機(jī)對照實驗。②語種為中文、英文。③研究對象為SAH經(jīng)CT掃描或腰椎穿刺術(shù)確診。④實驗組干預(yù)措施為任何他汀類藥物，劑型及劑量不限。⑤結(jié)局指標(biāo)為血管痙攣、DCI、再出血。⑥可直接獲取或可計算四格表數(shù)據(jù)。

1.3資料提取創(chuàng)建數(shù)據(jù)提取表格，提取Meta分析所需要的信息，內(nèi)容包括文獻(xiàn)發(fā)表時間、研究國家、受試對象納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、年齡、性別、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。

[17] 杰里·布羅頓 林盛譯，《十二幅地圖中的世界史》[M]，杭州：浙江人民出版社,2016年，P48.

在電氣工程建設(shè)中，會涉及到大量信息和數(shù)據(jù)，是重要的參考標(biāo)準(zhǔn)，通過認(rèn)真分析可以了解實際狀況。在缺乏數(shù)據(jù)參考下，施工活動是盲目的，嚴(yán)重缺乏科學(xué)性，所以要自覺遵循，對實際情況有全面了解。另外參數(shù)對工程標(biāo)準(zhǔn)評估也發(fā)揮著有效作用，一定要符合規(guī)定要求，不能出現(xiàn)太大的偏差。參數(shù)制定要根據(jù)工程而定，體現(xiàn)出合理性，可以指導(dǎo)其他工作順利開展。由于數(shù)據(jù)類型多、內(nèi)容復(fù)雜，所以要進(jìn)行有效管理，建立起一套完善的方案。在參考的時候，數(shù)據(jù)信息和實際情況要相適應(yīng)，看是否達(dá)到規(guī)定要求，便于對出現(xiàn)問題及時發(fā)現(xiàn)和糾正。

2.5SAH后再出血的發(fā)生率3篇關(guān)于再出血研究的資料有同質(zhì)性，可合并效應(yīng)量，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。OR=1.56，95%CI(0.70，3.47)，合并效應(yīng)量檢驗Z=1.09，P=0.27。據(jù)此結(jié)果，兩組間再出血發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異，表明尚不認(rèn)為他汀類藥物可以增加SAH后再出血的風(fēng)險。見圖5。

2結(jié)果

2.4DCI的發(fā)生率5個研究報告了動脈瘤性SAH腦血管痙攣相關(guān)性DCI性損傷的發(fā)生率。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。OR=0.97，95%CI(0.71，1.13)。據(jù)此結(jié)果，兩組間DCI發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明他汀類藥物治療SAH后DCI發(fā)生率較安慰劑治療無差異。見圖4。

2.3腦血管痙攣發(fā)生率9個他汀類藥物治療SAH的研究資料具有同質(zhì)性，合并效應(yīng)量OR采用固定效應(yīng)模型，OR=0.68,其95%CI(0.50，0.92)。合并效應(yīng)量檢驗Z=2.49,P=0.01。根據(jù)此分析結(jié)果可認(rèn)為，他汀藥對于SAH后減少血管痙攣發(fā)生率與對照組比較具有統(tǒng)計學(xué)意義，其OR的95%CI橫線落在無效線左側(cè)。故可認(rèn)為，他汀藥治療SAH后血管痙攣的發(fā)生率較安慰劑組明顯降低。見圖1。

2.2數(shù)據(jù)資料特征最終納入的12篇文章均為RCT實驗，10篇為國外文獻(xiàn)，2篇國內(nèi)。1篇為Ⅲ期臨床試驗，其余均為Ⅱ期臨床實驗。在這12篇文章中，辛伐他汀作為實驗組的有8篇，高劑量80 mg的有4篇。40 mg阿托伐他汀和普伐他汀各一篇，余兩篇他汀藥無限制說明。所納入的實驗研究結(jié)果完整，無失訪病例，無影響實驗結(jié)果真實性的因素存在。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3統(tǒng)計軟件進(jìn)行Meta分析。采用OR及95%CI計算固定效應(yīng)模型。使用亞組分析或者隨機(jī)效應(yīng)模型計算合并統(tǒng)計量。采用漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

亞組分析普通劑量他汀類藥物(≤40 mg辛伐他汀，≤40 mg普伐他汀，≤20 mg阿托伐他汀)共2篇國內(nèi)文章，且均為20 mg辛伐他汀。兩篇文章具有同質(zhì)性，合并效應(yīng)量OR=0.64，95%CI(0.32，1.47)。根據(jù)此分析結(jié)果，普通劑量的他汀類藥物對SAH后血管痙攣的發(fā)生率與對照組的差別無統(tǒng)計學(xué)意義，尚不認(rèn)為普通劑量的他汀類藥物有降低血管痙攣的作用。而高劑量他汀類藥物(80 mg辛伐他汀，40 mg阿托伐他汀)，共5篇文章，合并效應(yīng)量OR=0.63 95%CI(0.41，0.96)。合并效應(yīng)量檢驗Z=2.17，P=0.03，表明高劑量他汀類藥物對SAH后血管痙攣的發(fā)生率較對照組有統(tǒng)計學(xué)意義，故高劑量他汀類藥物可以降低SAH后血管痙攣的發(fā)生率。見圖2，圖3。

圖1　腦血管痙攣發(fā)生率

圖2　普通劑量他汀類藥物治療SAH后血管痙攣的發(fā)生率

圖3　高劑量他汀類藥物治療SAH后血管痙攣發(fā)生率

2.1研究篩選搜索數(shù)據(jù)庫共獲得文章653篇，通過閱讀文獻(xiàn)題目和摘要，排除與系統(tǒng)評價研究問題不相關(guān)的文章636篇，納入文章17篇。通過進(jìn)一步篩選，排除文章5篇。最終納入12篇文章。

茶多酚(tea polyphenols, TP)是一種多酚類物質(zhì)，具有抑菌譜廣、水溶性好、良好的抗氧化和抗腫瘤等功能，在人體內(nèi)還可降解為食物得正常成分，被廣泛用于水產(chǎn)品保鮮中，成為近幾年食品保鮮研究的熱點。在鰱魚冷藏過程中，范文教等[25]研究了茶多酚對其品質(zhì)變化的影響，發(fā)現(xiàn)鰱魚的感官評分、細(xì)菌總數(shù)和鮮度指標(biāo)均優(yōu)于對照組。茶多酚的強(qiáng)抗氧化性還可應(yīng)用于大黃魚片和鯽魚的保鮮中[26，27]。

圖4　DCI發(fā)生率

圖5　SAH后再出血的發(fā)生率

3討論

他汀類藥物對于減少SAH后血管痙攣的發(fā)生具有重要的意義，特別是在高劑量他汀組。此結(jié)果與一些實驗研究一致：Lynch等〔3〕的前瞻性臨床隨機(jī)試點實驗中發(fā)現(xiàn)，80 mg/d辛伐他汀能增加腦血流量，減少癥狀性血管痙攣發(fā)生率，降低腦損傷后生物標(biāo)志物的水平〔4〕，在Garg等〔5〕的研究中，26%對照組患者出現(xiàn)血管痙攣，而80mg辛伐他汀組血管痙攣的發(fā)生率只有16%。Chou等〔6〕的實驗不僅對高劑量他汀藥用于SAH患者的安全性做出了評價，而且比較了不同種血管痙攣定義指標(biāo)中的差異，認(rèn)為他汀藥用于SAH患者是可行的，且經(jīng)臨床、TCD或血管造影定義下的血管痙攣在其發(fā)生率是無差異的，在他汀組有明顯降低。因此，建議臨床使用高劑量他汀藥來預(yù)防血管痙攣的發(fā)生。他汀藥可以減輕血管痙攣的機(jī)制，可能與NO-cGMP系統(tǒng)有關(guān)。正常的生理條件下，內(nèi)皮NO合酶(eNOS)負(fù)責(zé)NO的合成，NO刺激血管平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生cGMP，反過來又導(dǎo)致平滑肌的松弛。而SAH可以使腦動脈血管中的NO產(chǎn)生減少，一些機(jī)制可以解釋NO減少的原因：血紅蛋白和自由基超氧化離子是NO強(qiáng)有力的清除劑，這導(dǎo)致cGMP基礎(chǔ)水平的減少，而SAH后會使血紅蛋白和超氧化離子含量增加，從而導(dǎo)致血管痙攣的發(fā)生。因此，自由基清除治療，減少自由基含量增加內(nèi)皮NO的產(chǎn)生可以減少血管痙攣的發(fā)生〔7〕。他汀藥可以上調(diào)eNOS的表達(dá)，減少炎癥反應(yīng)，此機(jī)制在Mcgirt等〔2〕的動物實驗中也已得到了證實。

他汀類藥物在出血性腦部疾病的臨床應(yīng)用中相對保守。之前有報道認(rèn)為，他汀類藥物，特別是高劑量他汀藥可以增加再出血的風(fēng)險，認(rèn)為他汀藥能有效降低血液膽固醇的含量，而膽固醇水平可能與腦部出血性疾病死亡率成負(fù)相關(guān)〔8〕。同樣，非高密度脂蛋白越高，再出血的風(fēng)險越低，并且在一些小樣本量實驗中也得到了證實。然而本實驗認(rèn)為他汀藥可能不會增加再出血的風(fēng)險。然而，兩組數(shù)據(jù)總樣本量小，不排除增加樣本量后出現(xiàn)不同的結(jié)果。

一些報道認(rèn)為，不管是SAH患者預(yù)防性使用或者治療使用他汀藥都可以降低DCI發(fā)生率，有助于神經(jīng)系統(tǒng)功能的恢復(fù)，提高患者出院后生活質(zhì)量。Sillberg等〔9〕的一篇Meta分析，通過增加樣本量對119名患者集中分析數(shù)據(jù)后同樣認(rèn)為，他汀組DCI的發(fā)生率有明顯的降低。然而，本研究尚未得出此結(jié)論。

本實驗較為局限。而且，在初期文章篩選過程中，盡量獲取所有相關(guān)文獻(xiàn)，但仍不排除一些未發(fā)表或不能下載全文此類文獻(xiàn)的遺漏。此外由于語言限制，其他語種的文章被排除，可能對結(jié)果造成了一定的影響。本研究探討了他汀類藥物在SAH患者治療中的作用，認(rèn)為高劑量他汀藥有降低SAH后血管痙攣的發(fā)生率，且尚未發(fā)現(xiàn)存在其他風(fēng)險，對臨床SAH患者使用他汀藥提供了參考。

4參考文獻(xiàn)

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9Sillberg VA，Wells GA，Perry JJ.Do statins improve outcomes and reduce the incidence of vasospasm after aneurysmal subarachnoid hemorrhage：a meta-analysis〔J〕.Stroke，2008;39(9)：2622-6.

〔2015-10-20修回〕

(編輯袁左鳴)

〔中圖分類號〕R743.35

〔文獻(xiàn)標(biāo)識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)05-1078-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.05.025

通訊作者：婁季宇(1952-)，男，教授，博士生導(dǎo)師，主任醫(yī)師，主要從事神經(jīng)病學(xué)研究。

基金項目：河南省醫(yī)學(xué)科技攻關(guān)計劃項目 (No.201303087)

第一作者：盧璐(1990-)，女，碩士，主要從事神經(jīng)病學(xué)研究。