王崢 石珍亮 韓興鵬 盧喜科 孫大強 張遜

肺內(nèi)淋巴結(jié)精準取材對肺癌患者術后N分期的影響

王崢 石珍亮 韓興鵬 盧喜科 孫大強 張遜

目的探討非小細胞肺癌（NSCLC）患者肺內(nèi)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況及其對病理分期的影響。方法選取2015年1月1日至2016年3月31日期間在天津市胸科醫(yī)院胸外科接受肺葉或全肺切除及系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃術的177例肺癌患者進行分析。首先按照外科醫(yī)師清掃的淋巴結(jié)常規(guī)取材進行病理診斷，得出N分期；由病理科醫(yī)師再對第12、13組淋巴結(jié)進行分檢精準取材，得出一個新的N分期，比較并分析前后兩個N分期的差異。同時，進一步分析這兩組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素。結(jié)果全組患者共檢出N1站淋巴結(jié)1 268枚，常規(guī)取材（第10、11組淋巴結(jié)）共檢出736枚，精準取材（第12、13組淋巴結(jié)）共檢出532枚。聯(lián)合NSCLC的常規(guī)取材和肺內(nèi)淋巴結(jié)的精準取材，患者的N1淋巴結(jié)檢出的中位數(shù)為7枚（2～24枚），與NSCLC的常規(guī)取材相差4枚（0～18枚），N1淋巴結(jié)的檢出數(shù)明顯增加（P＜0．001）。聯(lián)合NSCLC的常規(guī)取材和肺內(nèi)淋巴結(jié)的精準取材，共檢出轉(zhuǎn)移N1淋巴結(jié)240枚，中位轉(zhuǎn)移數(shù)量為0枚（區(qū)間：0～7枚；第75百分位數(shù)：1枚；第90百分位數(shù)：3枚），與NSCLC的常規(guī)取材相比（區(qū)間：0～5枚；第75百分位數(shù)：0枚；第90百分位數(shù)：2枚），N1淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移個數(shù)明顯增加（P＜0．001）。分層分析結(jié)果顯示：第12、13組淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移與手術方式、手術部位、病理類型、腫瘤大小以及縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移存在一定相關性（P＜0．05），但與患者的年齡、性別以及術后病理是否存在脈管癌栓無明顯相關性（P＞0．05）。有15例患者的N分期由于肺內(nèi)淋巴結(jié)的精準取材由N0升為N1，占全組患者的8．4%。結(jié)論常規(guī)NSCLC取材方式容易漏檢N1區(qū)域的淋巴結(jié)，并且相當一部分還是轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)。因此，提倡NSCLC肺內(nèi)淋巴結(jié)精準取材以提高病理分期的準確性。

非小細胞肺癌； 淋巴結(jié)； 轉(zhuǎn)移； 病理取材

非小細胞肺癌（non－small－cell lung cancer，NSCLC）患者最準確的分期是由外科手術標本得到的病理分期。術后的病理分期將決定患者術后的治療方案，并預測患者的預后。淋巴結(jié)分期對于行根治性手術的NSCLC患者來說尤為重要。遺憾的是，目前NSCLC患者術后的淋巴結(jié)分期準確程度參差不齊，很多中心的淋巴結(jié)分期尚不完善［1－2］。

盡管目前各個指南均尚未對NSCLC患者術后淋巴結(jié)的最低檢出數(shù)做出明確定義，但是一些回顧性研究表明，對于淋巴結(jié)陰性的患者來說，增加淋巴結(jié)的檢出數(shù)有助于改善患者的遠期生存，而這一趨勢往往在淋巴結(jié)檢出數(shù)為11～16個時達到峰值。在這些文獻中，只有不足20%的患者能夠達到這一標準，而且還有16%～18%的患者甚至沒有明確的淋巴結(jié)分期［3－5］。

不同于主要由外科醫(yī)師術中清掃的縱隔淋巴結(jié)，肺內(nèi)淋巴結(jié)的檢出主要依賴于病理科醫(yī)師的取材。一項來自美國孟菲斯大學的研究［6］結(jié)果顯示，N1淋巴結(jié)的中位檢出數(shù)僅為5枚，而10%的pN0和pN2的患者沒有檢出N1淋巴結(jié)。在ACOSOG Z0030試驗中，外科醫(yī)師往往僅側(cè)重于肺門第10組和肺葉間第11組淋巴結(jié)，而其全部N1淋巴結(jié)的檢出數(shù)也僅有5枚（右肺手術）和6枚（左肺手術）［7］。

本研究通過病理科醫(yī)師對切除肺葉或全肺標本進行第12和第13組淋結(jié)巴結(jié)精準取材，評估這種方法對N1區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷準確性的影響，以及這兩組肺內(nèi)淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移規(guī)律。

材料與方法

一、病例資料

1．資料來源：研究對象來自于天津市胸科醫(yī)院胸外科前瞻性數(shù)據(jù)庫，為該院2015年1月1日至2016年3月31日手術的269例NSCLC患者，收集的資料包括患者的一般資料、治療信息、術后病理分期及各組淋巴結(jié)清掃與轉(zhuǎn)移情況。

2．入組標準：（1）病理確診為NSCLC的患者；（2）接受以根治為目的肺葉或全肺切除者；（3）術后進行了精準肺內(nèi)淋巴結(jié)取材者。

3．排除標準：（1）同時相多原發(fā)肺癌患者；（2）接受亞肺葉切除患者。

二、研究方法

本研究對入組患者進行自身的內(nèi)部對照研究。首先按照外科醫(yī)師清掃的淋巴結(jié)常規(guī)取材進行病理診斷，得出N分期；然后，由病理科醫(yī)師再對第12組和第13組淋巴結(jié)進一步分檢實現(xiàn)精準取材，得出一個新的N分期，進而比較兩種取材方法得出的兩個N分期的差異。除此之外，還對第12、13組淋巴結(jié)進行了比較性分析，旨在于探究其轉(zhuǎn)移的相關危險因素。

三、統(tǒng)計學方法

采用Excel 2007軟件進行數(shù)據(jù)整理，核對無誤后導入SPSS 19．0統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)。連續(xù)性資料記錄采用中位數(shù)、四分位數(shù)和全距，連續(xù)變量采用t檢驗，分類變量采用χ檢驗，P＜0．05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

一、一般資料

本研究最終納入177例患者進行分析，其中鱗癌65例，腺癌101例，腺鱗癌9例，大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌1例，肺母細胞瘤1例；行全肺切除11例，袖式切除8例，雙肺葉切除3例，肺葉切除155例；肺癌臨床分期為Ⅰ期患者101例，Ⅱ期患者42例，Ⅲ期患者34例；pN0者114例，pN1者29例，pN2者34例。

二、N1淋巴結(jié)清掃與轉(zhuǎn)移

1．N1淋巴結(jié)檢出情況：全組患者共檢出N1淋巴結(jié)1 268枚，常規(guī)取材（第10、11組淋巴結(jié)）共檢出736枚，術后精準取材分檢（第12、13組淋巴結(jié)）共532枚，而這532枚淋巴結(jié)在以往的常規(guī)取材中容易被漏檢。通過肺內(nèi)淋巴結(jié)的精準取材，患者額外檢出的N1淋巴結(jié)中位數(shù)為2枚（1～14枚）。聯(lián)合NSCLC常規(guī)取材和肺內(nèi)淋巴結(jié)的精準取材，患者N1淋巴結(jié)檢出中位數(shù)為7枚（2～24枚），與NSCLC常規(guī)取材相比，N1淋巴結(jié)檢出數(shù)明顯增加（P＜0．001）（表1）。

2．N1淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況：全組患者共檢出N1轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)240枚，常規(guī)取材共檢出轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)102枚，精準取材共檢出淋巴結(jié)138枚，以往常規(guī)取材中漏檢的第12、13組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)甚至高于常規(guī)取材的第10、11組淋巴結(jié)。通過肺內(nèi)淋巴結(jié)的精準取材，患者額外檢出的N1轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)中位數(shù)為0枚（區(qū)間：0～5枚；第75百分位數(shù)：0枚；第90百分位數(shù)：2枚）。聯(lián)合NSCLC肺癌的常規(guī)取材和肺內(nèi)淋巴結(jié)的精準取材，患者N1淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的中位數(shù)量為0枚（區(qū)間：0～7枚；第75百分位數(shù)：1枚；第90百分位數(shù)：3枚），與常規(guī)的NSCLC常規(guī)取材相比，N1淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)明顯增加（P＜0．001）（表1）。

三、第12、13組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況

為探尋第12、13組淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移規(guī)律，對其進行了分層分析。通過肺內(nèi)淋巴結(jié)的精準取材，全組患者共173例患者分檢出第12組淋巴結(jié)，檢出率為97．7%（173／177），其中轉(zhuǎn)移患者31例，轉(zhuǎn)移率為17．9%（31／173）。全組患者共113例患者分檢出13組淋巴結(jié)，檢出率為63．8%（113／177），其中轉(zhuǎn)移患者24例，轉(zhuǎn)移率為21．2%（24／113）。

分析發(fā)現(xiàn)，第12、13組淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移與手術方式、手術部位、病理類型、腫瘤大小以及縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移存在一定的相關性（P＜0．05），但與患者的年齡、性別以及術后病理是否存在脈管癌栓無明顯相關性（P＞0．05）（表2、3）。

四、肺內(nèi)精準取材對于患者TNM分期的影響

通過肺內(nèi)淋巴結(jié)的精準取材，第12、13組淋巴結(jié)發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者共39例，占全部患者的22．0%，其中22例患者第10、11組淋巴結(jié)未發(fā)生轉(zhuǎn)移而單純是第12、13組淋巴結(jié)發(fā)生了轉(zhuǎn)移，占全組患者的12．4%。15例患者的N分期由N0變?yōu)镹1，占全部患者的8．4%。在這15例患者中，9例患者的TNM分期由ⅠB期變?yōu)榱刷駻期，4例患者由ⅠA期變?yōu)棰駻期，2例患者由ⅡA期變?yōu)棰駼期。

討 論

NSCLC肺內(nèi)淋巴結(jié)包括第10～14組5站淋巴結(jié)，即肺門淋巴結(jié)（第10組）、肺葉間淋巴結(jié)（第11組）、肺葉淋巴結(jié)（第12組）、肺段淋巴結(jié)（第13組）以及肺亞段淋巴結(jié)（第14組）［8］。通常來說，第10、11組淋巴結(jié)較易檢出，外科醫(yī)師在術中往往連同縱隔淋巴結(jié)一起清掃或采樣。第12～14組淋巴結(jié)通常需要病理科醫(yī)師在術后對標本進行精準取材才能檢出，但在國內(nèi)大多數(shù)醫(yī)院的實際臨床工作中往往被忽視，因此造成許多患者N1淋巴結(jié)假陰性。本研究證實，NSCLC術后病理科醫(yī)師對肺內(nèi)第12、13組淋巴結(jié)進行精準取材具備可行性。同時，我們發(fā)現(xiàn)，第12、13組淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移個數(shù)及轉(zhuǎn)移率（138枚，占25．9%）均高于第10、11組淋巴結(jié)（102枚，占13．9%），更加證實了NSCLC肺內(nèi)淋巴結(jié)精準取材的必要性。

本研究發(fā)現(xiàn)，在全部177例接受根治性手術的NSCLC患者中，22．0%的患者出現(xiàn)了第12、13組淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移；而12．4%的患者是單純第12、13組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的N1患者，這部分患者在既往的常規(guī)取材中被認為是陰性。通過NSCLC的精準取材，8．4%的患者TNM分期發(fā)生了改變。鑒于既往研究［9－10］已經(jīng)證實NSCLC患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)是一項獨立的預后因素，我們驚奇地發(fā)現(xiàn)，這177患者中居然有22．0%的患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移在常規(guī)取材方式中無法被檢出，而這一數(shù)據(jù)甚至高于來自臨床腫瘤學雜志（Journal of Clinical Oncology，JCO）上的一項前瞻性臨床研究［11］。除此之外，15例患者的TNM分期出現(xiàn)了升期，4例患者因此需要進行術后輔助化療。

表1 177例非小細胞肺癌患者肺內(nèi)淋巴結(jié)精準取材前后N1淋巴結(jié)檢出與轉(zhuǎn)移情況（枚）

表2 第12組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況分析［例（%）］

表3 第13組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況分析［例（%）］

目前，本研究證實的NSCLC術后病理的肺內(nèi)淋巴結(jié)取材不足問題廣泛存在。例如，在ACOSOG Z0030實驗中，外科醫(yī)師被強制要求清掃或采樣第10、11組淋巴結(jié)，但其N1淋巴結(jié)的中位檢出數(shù)也僅為5～6枚［7］。這一數(shù)字高于本研究中的常規(guī)取材方式（4枚），但結(jié)合肺內(nèi)淋巴結(jié)的精準取材后，本研究將這一數(shù)字提高到了8枚。通過肺內(nèi)淋巴結(jié)的精準取材，不僅提高了N1淋巴結(jié)的中位檢出數(shù)，甚至發(fā)現(xiàn)N1淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移率也隨之升高，這恰恰證實了常規(guī)取材方式對于N1淋巴結(jié)的取材不足。目前，國內(nèi)各中心大多存在N1淋巴結(jié)取材不足的問題，需要在今后的臨床工作中加以改善。

本研究發(fā)現(xiàn)，NSCLC患者肺內(nèi)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移同腫瘤大小存在密切關系，這與先前的研究基本一致［12］。除此之外，病理類型為鱗癌的患者更容易出現(xiàn)第12、13組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，這與既往研究不盡一致。既往研究往往認為腺癌更容易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，因為腺癌多為周圍型，淋巴結(jié)引流可通過肺內(nèi)和胸膜下兩條通路，這種引流途徑的差異導致淋巴結(jié)相對轉(zhuǎn)移率高［13］。這一差異可能與本組腺癌患者分期較早有關。本研究中腺癌Ⅰ期患者共計69例，占全部腺癌患者的68．3%；而Ⅱ～Ⅲ期的鱗癌患者共計40例，占全部鱗癌患者的61．5%。由于鱗癌患者多為中心型，因而本研究患者接受全肺切除的中心型肺癌患者的第12、13組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率相對較高。

但本研究還存在很多局限性：第一，本研究為回顧性分析，難以避免回顧性研究的所有缺陷。第二，由于肺內(nèi)第14組淋巴結(jié)分布過于廣泛，難于取材，因此本研究未涉及肺內(nèi)第14組淋巴結(jié)，這需要在未來通過更加精確的取材方式加以改善。第三，本研究隨訪時間尚短，因而尚未納入生存因素進行分析，NSCLC肺內(nèi)淋巴結(jié)精準取材與遠期生存的關系需要在今后的研究中加以證實。

總之，本研究證實目前國內(nèi)大多數(shù)醫(yī)院采用的肺癌手術標本常規(guī)取材往往遺漏了很多的N1淋巴結(jié)，這其中一部分可能存在著轉(zhuǎn)移，從而影響著患者TNM分期及術后輔助治療的選擇。我們提倡各醫(yī)院病理科開展NSCLC肺內(nèi)淋巴結(jié)的精準取材以提高患者TNM分期的準確性。

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Effects of special pathological examination on N staging of surgically resected non－small cell lung carcinoma

Wang Zheng，Shi Zhenliang，Han Xingpeng，Lu Xike，Sun Daqiang，Zhang Xun．
Department of Thoracic Surgery，Tianjin Chest Hospital，Tianjin 300000，China

Zhang Xun，Email：zhangxun 69＠163．com

ObjectiveTo investigate the status of intrapulmonary lymph node metastasis and its impact on pathological staging in patients with non－smallcell lung cancer（NSCLC）．MethodsA total of 177patients undergoing lobectomy or pneumonectomy and systemic lymph node dissection for lung cancer inDepartment of Thoracic Surgery，Tianjin Chest Hospitalbetween January 2015and March2016 were selected．A special pathological examination protocol on lobar lymph nodes（No．12）and segmental lymph nodes（No．13）surgical specimens was conducted after routine pathological examination．The N stage retrieved by special pathological examination protocol was compared with thatobtainedby routine pathological examination．In addition，the risk factors of the intrathoracic lymph node metastasis were explored．ResultsA total of 1268N1lymph nodes were examined，among which 736were detected during routine pathological examination protocol and 532were retrieved byspecial pathological examination protocol．The combination of routine pathological examination and special pathological examination provided a median of 7N1lymph nodes（range，2to 24），a significant increase from the number of N1lymph nodes examined by routine pathological examination alone（4；range，0to 18）（P＜0．001）．The combination of routine pathological examination and special pathological examination led to detection of a total of 240N1lymph nodes with metastasis，with a median of zero（range，0to 7；75th percentile，1；90th percentile，3），and the number of detected lymph node metastasis was significantly higher than that in routine pathological examination alone（range，0to 5；75th percentile，0；90th percentile，2）（P＜0．001）．Stratification analysis showed surgical approach，tumor location，pathology type，tumor size and mediastinal lymph node metastasis had correlation with the metastasis of lobar lymph nodes（No．12）and segmental lymph nodes（No．13）（P＜0．05），while age，sex and vascular cancer embolus did not（P＞0．05）．The pathological stage of 15patients（8．4%）changed from N0to N1 after specialpathological examination．ConclusionsRoutine pathological practice frequently leaves a large number of N1lymph nodes unexamined，a clinically significant proportion of which harbor metastasis．The special pathological examination protocol is suggested to improve the accuracy of pathological staging of NSCLC．

Non－small－cell lung cancer； Lymph node； Metastasis； Pathological examination

2016－04－10）

（本文編輯：周珠鳳）

10．3877／cma．j．issn．2095－8773．2016．02．008

300000 天津市胸科醫(yī)院胸外科

張遜，Email：zhangxun69＠163．com

王崢，石珍亮，韓興鵬，等．肺內(nèi)淋巴結(jié)精準取材對肺癌患者術后N分期的影響［J］．中華胸部外科電子雜志，2016，3（2）：107－112．