趙久良，張　遙，孫伊多，王　遷，李夢濤，徐　東，曾小峰

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，風(fēng)濕病學(xué)教育部重點實驗室,北京 100730)

抗磷脂綜合征(antiphospholipid syndrome，APS)是一種以反復(fù)血管性血栓事件、自發(fā)性流產(chǎn)、血小板減少等為主要臨床表現(xiàn)，伴有抗磷脂抗體中度或高度陽性的非炎癥性自身免疫性疾病。APS通常可分為原發(fā)APS和繼發(fā)APS，后者往往繼發(fā)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征等結(jié)締組織病。APS臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，全身各個系統(tǒng)均可以受累，中樞神經(jīng)系統(tǒng)是容易受累的重要臟器之一。顱內(nèi)靜脈竇血栓形成(cerebral venous sinus thrombosis，CVST)在APS中較少見，臨床癥狀無明顯特異性，早期診斷困難，部分病例進展迅速，容易誤診漏診，因而增加患者致殘甚至死亡的風(fēng)險。國內(nèi)外對APS并發(fā)CVST報道僅限于個案，缺少大樣本量研究，本文回顧性分析近10年北京協(xié)和醫(yī)院住院診治的APS并發(fā)CVST的臨床資料，并與性別、年齡均匹配的非APS并發(fā)CVST患者的臨床特點及實驗室檢查進行比較，篩查CVST可能的高危因素，期望增加臨床醫(yī)生的認識，做到早期診斷、早期治療，改善結(jié)局。

對象和方法

研究對象和分組

收集2004年1月至2014年12月于北京協(xié)和醫(yī)院住院治療的APS并發(fā)CVST患者(病例組)的臨床資料。APS診斷符合2006年悉尼國際APS會診修訂的分類標準[1]，部分APS患者繼發(fā)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)，符合1997年美國風(fēng)濕病協(xié)會SLE的診斷標準[2]。CVST的診斷主要采取臨床表現(xiàn)及頭顱磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)聯(lián)合磁共振靜脈成像(magnetic resonance venography，MRV)檢查，部分患者行全腦數(shù)字減影血管造影(digital substraction angiography，DSA)進一步核實，MRV或DSA顯示1個或者多個靜脈竇部分或者完全充盈缺損則診斷CVST。病因篩查：通過詳細詢問病史和體格檢查除外惡性腫瘤、口服避孕藥、妊娠期、圍產(chǎn)期、頭面部外傷及感染等可能病因。以1∶3進行配對，對照組為同一時期北京協(xié)和醫(yī)院住院治療的非CVST的APS患者，與病例組年齡相差3歲。

方法

分析APS并發(fā)CVST患者的一般狀況、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征、腦脊液變化、實驗室檢查、影像學(xué)、治療和轉(zhuǎn)歸等臨床資料。病例組與對照組就臨床特點及實驗室檢查結(jié)果進行比較，分析顱內(nèi)靜脈竇血栓高危因素。

統(tǒng)計學(xué)處理

結(jié)　　果

一般情況

APS并發(fā)CVST患者共14例，占同期APS住院患者的3.3%(14428)，其中女性8例(57.1%)，男性6例(42.9%)，中位年齡為34.5(22.0，48.5)歲。14例APS并發(fā)CVST患者中，10例(71.4%)為原發(fā)性APS，4例(28.6%)繼發(fā)于SLE，無繼發(fā)于其他結(jié)締組織病病例。

對照組納入42例患者，女性24例(57.1%)，中位年齡為35.0(21.8，49.0)歲；其中30例(71.4%)為原發(fā)性APS，12例(28.6%)繼發(fā)于SLE。

與對照組比較，病例組中位病程較短(3.5個月vs.12.0個月)，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.053)(表1)。

APS相關(guān)臨床表現(xiàn)

病例組患者皮膚表現(xiàn)(網(wǎng)狀青斑、皮膚潰瘍、下肢淺表性靜脈炎)及其他靜脈血栓事件和動脈血栓事件與對照組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

病例組補體水平降低發(fā)生率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(57.1%vs.19.0%，P=0.006)；兩組在血紅蛋白水平降低、血小板減少、D-二聚體升高、紅細胞沉降率增高、抗核抗體陽性、抗人球蛋白試驗陽性、抗磷脂抗體陽性比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(表2)。

單因素Logistic回歸分析顯示，補體降低比值比為5.667(95%CI：1.530～20.982，P=0.009)。

CVST相關(guān)臨床表現(xiàn)

病例組中，12例(85.7%)出現(xiàn)頭痛，5例(35.7%)出現(xiàn)惡心、嘔吐，6例(42.9%)在病程中曾經(jīng)出現(xiàn)意識障礙，3例(21.4%)表現(xiàn)為抽搐，3例(21.4%)出現(xiàn)肢體活動障礙，4例(28.6%)腦膜刺激征陽性，8例(57.1%)出現(xiàn)視盤水腫(表3)。

1例患者因為血小板重度減低未能完善腰穿檢查，另外13例完善腰穿檢查的患者中，12例(92.3%)出現(xiàn)腦脊液(cerebro-spinal fluid，CSF)壓力升高，其中5例(38.5%)>330 mm H2O，5例(38.5%)CSF蛋白升高，僅有1例(7.7%)CSF中WBC升高，隨后檢查發(fā)現(xiàn)并發(fā)腦膜炎。

14例患者均完善頭顱CT檢查，僅4例(28.6%)有異常發(fā)現(xiàn)，包括3例(21.4%)表現(xiàn)為腦組織水腫，2例(14.3%)出現(xiàn)典型的束帶征和空三角征。所有患者均進行了頭MRI檢查，9例(64.3%)患者有異常發(fā)現(xiàn)，表現(xiàn)為腦組織水腫。所有患者均進行了MRV檢查，其中橫竇受累13例(92.9%)，乙狀竇9例(64.3%)，上矢狀竇6例(42.9%)，下矢狀竇4例(28.6%)，直竇2例(14.3%)，竇匯2例(14.3%)。

表1　兩組患者基線人口統(tǒng)計學(xué)資料

APS：抗磷脂綜合征；CVST：顱內(nèi)靜脈竇血栓形成

表2　兩組患者臨床特征比較

*實際檢查人數(shù)；APS：抗磷脂綜合征；CVST：顱內(nèi)靜脈竇血栓形成；HGB血紅蛋白；ESR：紅細胞沉降率；ANA：抗核抗體；Coombs：抗人球蛋白抗體；ACL：抗心磷脂抗體；抗β2GP1抗體：抗β2糖蛋白1抗體；LAC：狼瘡抗凝物4例(28.6%)進行了DSA檢查，均見病灶部位靜脈竇不顯影或者顯影不良，與MRV完全一致。

治療及轉(zhuǎn)歸

除1例患者因考慮無急性癥狀，并且已經(jīng)形成顱內(nèi)靜脈側(cè)枝循環(huán)，僅接受阿司匹林抗血小板治療之外。其余13例患者均接受抗凝治療。其中2例患者接受了靜脈竇內(nèi)尿激酶溶栓治療，序貫應(yīng)用低分子肝素抗凝，11例患者直接應(yīng)用低分子肝素抗凝，出院前過渡為口服華法林抗凝，同時所有患者均接受脫水降顱壓治療。10例患者接受大劑量激素及免疫抑制劑治療，免疫抑制劑包括環(huán)磷酰胺、環(huán)孢菌素等。僅1例患者治療過程中意識障礙明顯加重，最終放棄治療出院，其余13例患者病情改善，規(guī)律抗凝治療，未再出現(xiàn)病情復(fù)發(fā)(表3)。

表3　APS并發(fā)CVST患者臨床特點

APS：抗磷脂綜合征；CVST：顱內(nèi)靜脈竇血栓形成；PLT：血小板；ACL:抗心磷脂抗體;抗β2GP1:抗β2糖蛋白1抗體；LAC：狼瘡抗凝物；WBC：白細胞計數(shù)；SSS：上矢狀竇；ISS：下矢狀竇；TS：橫竇；TH：竇匯；SRS：直竇；SmS：乙狀竇；VG：大腦大靜脈；JV：頸靜脈；SV：皮層靜脈；PE：肺栓塞；DVT：深靜脈血栓；AIHA：自身免疫性溶血性貧血；CsA：環(huán)孢菌素；GC：糖皮質(zhì)激素；CTX：環(huán)磷酰胺；nl：正常；ND：未做

討　　論

中樞神經(jīng)系統(tǒng)是APS患者容易受累的重要臟器之一，可以為APS的首發(fā)癥狀，亦可以在病程中出現(xiàn)，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變，包括腦缺血事件、癲癇、癡呆、認知功能障礙、頭痛、精神心理障礙、舞蹈癥、橫貫性脊髓炎等[3]，其中最常見的為腦血管病變。CVST作為一種罕見的腦血管病變，其起病隱匿，臨床表現(xiàn)多種多樣，缺乏特異性，早期診斷及早期治療可以明顯降低該病的死亡率，并且明顯提高預(yù)后，值得進行總結(jié)，以期提高風(fēng)濕免疫科醫(yī)生的認識。

CVST病因復(fù)雜，容易漏診及誤診，頭痛多為首發(fā)癥狀，本組14例患者中12例表現(xiàn)有頭痛，占85.7%，顱高壓患者亦可表現(xiàn)為嘔吐，視乳頭水腫，視力下降和意識障礙等，少部分患者出現(xiàn)抽搐，肢體癱瘓等局灶性神經(jīng)功能缺損的癥狀，抗磷脂綜合征是常見原因之一，建議CVST患者常規(guī)篩查抗磷脂抗體，警惕APS。APS患者臨床上出現(xiàn)頭痛、惡心、嘔吐、意識障礙等癥狀時需高度警惕CVST可能性，盡早行頭顱MRI+MRV評估明確診斷。

MRI結(jié)合MVR是診斷CVST的首選檢查方法，據(jù)有高度敏感性，也為早期確診提供重要依據(jù)[4]，并且能夠準確描述靜脈竇血栓形成的部位。本研究14例患者均進行了MRI和MRV檢查，MRV檢查提示所有患者均有受累靜脈竇不同程度的閉塞，不規(guī)則狹窄或者充盈缺損。根據(jù)近期文獻報道，CVST好發(fā)部位依次為橫竇(86%)、上矢狀竇(62%)、直竇(18%)、皮層靜脈(17%)、頸靜脈(12%)等[5-7]。這與APS相關(guān)CVST易發(fā)部位與文獻中一致，橫竇、乙狀竇最常見，其次為上、下矢狀竇，并且大多數(shù)患者存在2處及2處以上的靜脈竇血栓形成。

實驗室檢查方面，與對照組比較，病例組患者補體降低的發(fā)生率顯著升高，為57.1%，明顯高于對照組的19.0%。APS動物模型實驗研究顯示，經(jīng)典途徑的補體活化與抗磷脂綜合征的血栓事件之間顯著相關(guān)[8]?？沽字贵w使得補體活化并產(chǎn)生C5a，與中性粒細胞結(jié)合并使其活化，最終導(dǎo)致組織因子的表達[9]?；谠擁棇嶒炑芯?，有研究者提出補體C3和C5可能成為治療抗磷脂綜合征的潛在藥物靶點[10]，因而APS患者并發(fā)低補體血癥可能提示存在血栓栓塞事件。本文14例APS患者中6例患者繼發(fā)于SLE，根據(jù)王立等[7]臨床觀察研究，SLE并發(fā)CVST患者往往原發(fā)病病情活動，其補體降低發(fā)生率為61.5%(8/13)，盡管對照組存在相同匹配的繼發(fā)APS患者，但仍然存在SLE病情是否活動的混雜因素，因此可能需要在較大樣本量的原發(fā)性APS觀察研究中進一步證實。CVST發(fā)生的常見原因除血液高凝傾向、頭面部外傷及感染等因素外，全身炎癥性病變亦是血栓形成因素之一[5]，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、肉芽腫性多血管炎、炎癥性腸病和白塞病等，在該情況下會出現(xiàn)ESR、超敏C反應(yīng)蛋白等炎性指標升高，本研究病例組和對照組ESR升高發(fā)生率無明顯差異，可能與病例組71.4%患者為原發(fā)性APS相關(guān)。病例組的狼瘡抗凝物陽性率高達78.6%，而對照組陽性率為54.2%，提示狼瘡抗凝物陽性可能為APS患者出現(xiàn)靜脈竇血栓的危險因素。這與多篇文獻中報道結(jié)果相一致，目前狼瘡抗凝物被認為是APS患者血栓事件最強的危險因素[11]，其OR值為3.6～9.4[12-13]。但本研究病例組和對照組狼瘡抗凝物陽性率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這可能與本研究樣本量不夠大有關(guān)，期待將來較大樣本量的前瞻性隊列研究進一步證實。

CVST的主要治療手段為去除誘因和抗凝治療，急性期應(yīng)用低分子肝素抗凝至關(guān)重要，可以阻止血栓進一步擴大，并提高血栓再通率，推薦序貫予口服華法林長期抗凝治療[14]。病例組中10例患者由于血小板減低、或者自身免疫性溶血性貧血、或繼發(fā)于SLE而加用激素及免疫抑制劑治療，1例患者由于臨床無急性癥狀，并且影像學(xué)提示顱內(nèi)靜脈已經(jīng)形成側(cè)枝循環(huán)，而單用抗血小板治療。經(jīng)過積極的治療，本組13/14例患者好轉(zhuǎn)，規(guī)律抗凝治療后未出現(xiàn)病情復(fù)發(fā)，而其他原因所致的CVST死亡率高達8%～14%[15-16]，提示APS并發(fā)CVST經(jīng)過積極治療，其預(yù)后優(yōu)于其他誘因所致的CVST或者特發(fā)性CVST。

綜上所述，CVST是APS的少見中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥之一，部分患者以CVST為APS首發(fā)癥狀，早期診斷難度較大。對于無感染、外傷、手術(shù)等明確誘因的CVST患者需要及時篩查抗磷脂抗體，警惕APS可能。對于APS患者臨床上出現(xiàn)頭痛、視物模糊、惡心、嘔吐等顱高壓相關(guān)癥狀時，需要高度警惕CVST可能，應(yīng)盡早完善頭顱影像學(xué)評估，做到早期診斷、早期治療，且APS患者出現(xiàn)低補體血癥、狼瘡抗凝物陽性可能為出現(xiàn)CVST的危險因素之一。經(jīng)過積極的抗凝和降顱壓治療，大部分患者病情可得以控制和好轉(zhuǎn)，少部分患者預(yù)后較差，臨床醫(yī)生應(yīng)予以足夠重視。

[1]Miyakis S，Lockshin MD，Atsumi T，et al.International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS)[J].J Thromb Haemost，2006，4：295-306.

[2]Hochberg MC.Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus[J].Arthritis Rheum，1997，40：1725.

[3]Miroslav M，Mislav C，Marko R，et al.Antiphos- pholipid syndrome and central nervous system[J].Clin Neurol Neurosurg，2010，112：602-608.

[4]Terazzi E，Mittino D，Rudà R，et al.Cerebral venous thrombosis：a retrospective multicentre study of 48 patients[J].Neurol Sci，2005，25：311-315.

[5]Stam J.Thrombosis of the cerebral veins and sinuses[J].N Engl J Med，2005，352：1791-1798.

[6]Ferro JM，Canhao P，Stam J，et al.Prognosis of cerebral vein and dural sinus thrombosis：results of the International Study on Cerebral Vein and Dural Sinus Thrombosis (ISCVT)[J].Stroke，2004，35：664-670.

[7]王立，陳華，張奉春，等.系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并靜脈竇血栓的臨床特點[J].中華臨床免疫和變態(tài)反應(yīng)雜志，2014，8：113-118.

[8]Fischetti F,Durigutto P,Pellis V,et al.Thrombus formation induced by antibodies to beta 2-glycoprotein I is complement dependent and requires a priming factor[J].Blood,2005,106:2340-2346.

[9]Pierangeli SS，Girardi G，Vega-Ostertagm M，et al.Espinola and J.Salmon Requirement of activation of complement C3 and C5 for antiphospholipid antibody-mediated thrombophilia[J].Arthritis Rheum，2005，52：2120-2124.

[10] Shapira I，Andrade D，Allen SL，et al.Brief report：induction of sustained remission in recurrent catastrophic antiphospholipid syndrome via inhibition of terminal complement with eculizumab[J].Arthritis Rheum，2012，64：2719-2723.

[11] Devreese KM.Antiphospholipid antibodies：evaluation of the thrombotic risk[J].Thromb Res，2012，130 Suppl 1：S37-40.

[12] Ginsberg JS，Wells PS，Brill-Edwards P，et al.Antiphospholipid antibodies and venous thromboembolism[J].Blood，1995，86：3685-3691.

[13] Galli M，Luciani D，Bertolini G，et al.Lupus anticoagulants are stronger risk factors for thrombosis than anticardiolipin antibodies in the antiphospholipid syndrome：a systematic review of the literature[J].Blood，2003，101：1827-1832.

[14] Martinelli I.Cerebral vein thrombosis[J].Thrombosis Research，2013，131：S51-S54.

[15] Dentali F，Gianni M，Crowther MA，et al.Natural history of cerebral vein thrombosis：a systematic review[J].Blood，2006，108：1129-1134.

[16] Girot M，F(xiàn)erro JM，Canhao P，et al.Predictors of outcome in patients with cerebral venous thrombosis and intracerebral hemorrhage[J].Stroke，2007，38：337-342.