耿　研，張卓莉

(北京大學(xué)第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，北京 100034)

一直以來，風(fēng)濕性多肌痛(polymyalgia rheumatica，PMR)的治療方案可謂是“五花八門”，從糖皮質(zhì)激素的起始劑量、減量方案，到慢作用抗風(fēng)濕藥(disease modifying antirheumatic drugs，DMARDs)的選擇及療程等，治療方案差異很大。2015年，美國風(fēng)濕病協(xié)會(American College of Rheumatology，ACR)/歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟(European League Against Rheumatism，EULAR)經(jīng)過系統(tǒng)性文獻(xiàn)檢索及專家討論，提出了“2015年風(fēng)濕性多肌痛管理推薦”，該指南包括10條具體推薦(圖1)，并發(fā)表于2015年10月的AnnalsoftheRheumaticDiseases[1]。這10條推薦覆蓋了包括PMR初診及隨訪時的評價方案、危險因素評估、糖皮質(zhì)激素用量及減藥方案、肌注激素的使用、DMARDs的應(yīng)用、非甾體抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)的地位及非藥物干預(yù)等諸多方面。該推薦向一級、二級以及三級衛(wèi)生保健機(jī)構(gòu)的醫(yī)生傳達(dá)了目前在PMR管理上達(dá)成一致的國際共識，為在臨床實踐中給PMR患者提供更好的管理提供依據(jù)。該推薦的目標(biāo)人群是臨床醫(yī)生依據(jù)目前的PMR分類標(biāo)準(zhǔn)診斷的患者，并發(fā)巨細(xì)胞動脈炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎或其他模擬PMR表現(xiàn)的疾病不包括在內(nèi)。

圖1　2015年美國風(fēng)濕病學(xué)會歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟風(fēng)濕性多肌痛管理推薦流程圖

推薦一

強(qiáng)烈推薦使用糖皮質(zhì)激素替代NSAIDs治療PMR。在鎮(zhèn)痛藥物的使用上沒有具體推薦。如果PMR患者并發(fā)其他情況相關(guān)的疼痛(如骨關(guān)節(jié)炎)，可短期應(yīng)用NSAIDs和(或)鎮(zhèn)痛藥。

解釋：與糖皮質(zhì)激素相比較，強(qiáng)烈不推薦應(yīng)用NSAID治療PMR，主要是因為長期使用NSAIDs的風(fēng)險大于獲益。

推薦二

強(qiáng)烈推薦使用最小有效的糖皮質(zhì)激素個體化地治療PMR患者。

解釋：目前關(guān)于糖皮質(zhì)激素的療程沒有具體推薦，合作組專家一致認(rèn)為要綜合考量激素的獲益和風(fēng)險，評價激素相關(guān)不良反應(yīng)的危險因素、并發(fā)癥、合并用藥、復(fù)發(fā)以及延長治療等。合作組推薦激素逐漸減量，療程不短于12個月。

推薦三

解釋：通過對PMR預(yù)后因素的系統(tǒng)綜述和經(jīng)驗總結(jié)，合作組同意，按照復(fù)發(fā)風(fēng)險、激素相關(guān)不良反應(yīng)、并發(fā)癥、合并用藥等，PMR患者可以分為很多亞組。然而不可能對每個亞組尋找到足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，因此，達(dá)成共識選擇潑尼松12.5～25 mgd作為最小有效糖皮質(zhì)激素的起始劑量治療PMR，認(rèn)為這個劑量范圍可以平衡獲益和風(fēng)險。

推薦四

強(qiáng)烈推薦對PMR患者進(jìn)行規(guī)律的隨訪，監(jiān)測患者疾病的活動情況、實驗室檢查和不良反應(yīng)，并據(jù)此制定個體化的激素減量方案。

復(fù)發(fā)治療方案：將口服潑尼松加量至復(fù)發(fā)前的劑量，在4～8周內(nèi)逐漸減量至復(fù)發(fā)時的劑量。

達(dá)到緩解后的減量方案(繼起始和復(fù)發(fā)治療后)：每4周口服潑尼松減量1 mgd(或減量1.25 mgd，如隔天口服潑尼松10 mg7.5 mg交替)。

推薦五

選擇性推薦肌注甲潑尼龍作為口服糖皮質(zhì)激素的替代療法。關(guān)于口服糖皮質(zhì)激素和肌注甲潑尼龍之間的選擇，主治醫(yī)生可以自主抉擇。

解釋：在1項臨床試驗中，應(yīng)用甲潑尼龍120 mg，每3周肌內(nèi)注射1次，作為起始劑量，持續(xù)至第9周。第12周時，肌內(nèi)注射甲潑尼龍100 mg；隨后改為每個月1次，每12周減量20 mg，至第48周；隨后，每16周減量20 mg，直至停藥。

推薦六

選擇性推薦PMR患者頓服糖皮質(zhì)激素，但不推薦將每日劑量分開服用。需除外特殊情況，如潑尼松減量至5 mgd以下后明顯夜間疼痛。

解釋：此推薦基于一些臨床經(jīng)驗，如分次服用激素會導(dǎo)致下丘腦-垂體-性腺軸的紊亂，并且晚上服用激素會產(chǎn)生晝夜節(jié)律和睡眠紊亂。

推薦七

選擇性推薦在糖皮質(zhì)激素基礎(chǔ)上，早期加用甲氨蝶呤，尤其是對于復(fù)發(fā)風(fēng)險高和(或)長療程治療，以及存在一些容易導(dǎo)致激素不良反應(yīng)發(fā)生的危險因素、并發(fā)癥或合并用藥的患者。對復(fù)發(fā)、糖皮質(zhì)激素反應(yīng)不佳、或出現(xiàn)激素不良反應(yīng)的患者，應(yīng)考慮甲氨蝶呤的使用。在臨床試驗中，甲氨蝶呤口服劑量為7.5～10 mg周。

解釋：合作組發(fā)現(xiàn)，其他DMARDs藥物在PMR的使用尚缺乏高質(zhì)量證據(jù)，所以未進(jìn)行相應(yīng)推薦。如1篇質(zhì)量較低的回顧性研究表明，羥氯喹治療在控制PMR復(fù)發(fā)率方面無優(yōu)勢。另外，雖已有2項關(guān)于來氟米特治療PMR的系列研究，但證據(jù)質(zhì)量不夠。還有1項關(guān)于硫唑嘌呤的隨機(jī)對照雙盲臨床試驗，但該研究入選對象為PMR并發(fā)巨細(xì)胞動脈炎患者，而并非單純PMR患者，因此未包括在此推薦的系統(tǒng)性文獻(xiàn)復(fù)習(xí)范圍內(nèi)。

推薦八

強(qiáng)烈推薦不應(yīng)用腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α拮抗劑治療PMR。

解釋：由于沒有證據(jù)證明TNF-α拮抗劑治療PMR有效，且該藥潛在風(fēng)險大、花費高昂，因此強(qiáng)烈推薦不使用。關(guān)于其他生物制劑的前瞻性研究仍未完成，因此亦不推薦。目前已有1項妥珠單抗(白介素-6受體拮抗劑)治療PMR的隨機(jī)研究，還有1項secukinumab(白介素-17抗體)、canakimumab(白介素-1β抗體)和糖皮質(zhì)激素3種藥物治療PMR的對比研究正在進(jìn)行中。這些臨床試驗的結(jié)果可能會對指南內(nèi)容產(chǎn)生影響。

推薦九

選擇性推薦個體化的體育鍛煉，旨在維持肌肉容積和功能，減低跌倒風(fēng)險，尤其是在長期服用激素的老年骨質(zhì)疏松患者。

推薦十

強(qiáng)烈不推薦應(yīng)用中藥陽和制劑和痹祺膠囊治療PMR。

解釋：不推薦的原因主要由于系統(tǒng)性文獻(xiàn)復(fù)習(xí)表明，中藥陽和制劑和痹祺膠囊治療PMR的臨床試驗證據(jù)質(zhì)量不高。

在此推薦基礎(chǔ)上，合作組下一步的計劃要設(shè)定PMR的治療目標(biāo)。在不同的文獻(xiàn)中，緩解和復(fù)發(fā)的定義不盡相同。為了實現(xiàn)PMR目標(biāo)治療的設(shè)立，未來首先要開展關(guān)于PMR治療有效、緩解和復(fù)發(fā)新定義的前瞻性研究。

該推薦項目最大的局限性在于關(guān)于高質(zhì)量試驗的界定比較模糊，并且關(guān)于治療藥物不良反應(yīng)的證據(jù)質(zhì)量往往低于藥物有效性數(shù)據(jù)。因此，很有必要納入更多相關(guān)高質(zhì)量研究以彌補該推薦的缺陷。

這些推薦為臨床醫(yī)生治療患者疾病，使其達(dá)到最好的預(yù)后提供支持。對現(xiàn)有藥物更進(jìn)一步的研究可以為患者提供更多、更有依據(jù)的治療方案。期待3年后這些研究結(jié)果的發(fā)表可以推動推薦的更新。

[1]Dejaco C，Singh YP，Perel P，et al.2015 Recom- mendations for the management of polymyalgia rheumatica：a European League Against RheumatismAmerican College of Rheumatology collaborative initiative[J].Ann Rheum Dis，2015，74：1799-1807.