鄭蕾，劉巧

·綜述·

原發(fā)性結(jié)節(jié)性皮膚淀粉樣變研究進展

鄭蕾，劉巧

鄭 蕾

原發(fā)性結(jié)節(jié)性皮膚淀粉樣變是原發(fā)性皮膚淀粉樣變的最少見亞型，其特征為蠟樣光澤的黃棕色結(jié)節(jié)或斑塊，組織病理改變?yōu)樵谡嫫ぁ⑵は录把鼙趶浡缘矸蹣拥鞍壮练e。研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)節(jié)性淀粉樣變可能與創(chuàng)傷、IL-6家族細(xì)胞因子受體基因突變、免疫功能異常等有關(guān)。手術(shù)切除、電干燥法、刮除術(shù)、冷凍術(shù)、局部糖皮質(zhì)激素注射和皮膚磨削術(shù)為結(jié)節(jié)性淀粉樣變的主要治療手段。近年來研究發(fā)現(xiàn)局部注射淀粉樣蛋白抗體的免疫療法有望成為該病新的有效的治療手段。

淀粉樣變，皮膚，結(jié)節(jié)性；病因；診斷；治療

[J Pract Dermatol, 2016, 9(6):380-382]

研究認(rèn)為淀粉樣變是一種淀粉樣蛋白在組織、器官的細(xì)胞外異常沉積的疾病。臨床上淀粉樣變可以分為原發(fā)性（繼發(fā)）皮膚淀粉樣變及原發(fā)性（繼發(fā)）系統(tǒng)性淀粉樣變。根據(jù)臨床及組織學(xué)特征，原發(fā)性皮膚淀粉樣變可分為：斑狀淀粉樣變、苔蘚性淀粉樣變及結(jié)節(jié)性淀粉樣變，其共同特征是在細(xì)胞外有異常的淀粉樣蛋白的沉積。其中結(jié)節(jié)性淀粉樣變臨床上較為少見，本病的發(fā)病機制病因尚不明確。近年來，在免疫、基因等領(lǐng)域進行了研究，現(xiàn)就其病因、發(fā)病機制、診斷及治療等方面最新進展進行闡述。

1 淀粉樣物質(zhì)

原發(fā)性皮膚淀粉樣變中異常沉積的淀粉樣蛋白主要由淀粉樣原纖維蛋白、淀粉樣蛋白P成分及細(xì)胞外基質(zhì)成分構(gòu)成，其中淀粉樣原纖維蛋白為淀粉樣蛋白的主要成分，通過免疫組化，可將淀粉樣蛋白分為含免疫球蛋白輕鏈的AL蛋白、非免疫球蛋白的AA蛋白、變性的角蛋白（altered keratin，AK）、β2微球蛋白等。斑狀及苔蘚性淀粉樣變患者淀粉樣蛋白局限于真皮乳頭層，目前大多認(rèn)為淀粉樣蛋白來源于表皮角質(zhì)形成細(xì)胞纖維變性凋亡，膠樣小體脫落到真皮轉(zhuǎn)變而來，故淀粉樣蛋白主要為變性的AK。結(jié)節(jié)性淀粉樣變中淀粉樣蛋白可彌漫性沉積于真皮、皮下及血管壁，沉積物周圍可見漿細(xì)胞及淋巴細(xì)胞浸潤。免疫組化研究顯示結(jié)節(jié)性淀粉樣變中淀粉樣沉積物主要成分為免疫球蛋白輕鏈（γ和κ）及β-微球蛋白等，而在其他類型的皮膚淀粉樣變中未發(fā)現(xiàn)這些物質(zhì)[1]。基因重排研究證實分泌淀粉樣蛋白的漿細(xì)胞在皮膚中克隆增生而非骨髓中增生，提示結(jié)節(jié)性淀粉樣變可能是一種局部髓外漿細(xì)胞瘤，淀粉樣蛋白可能由鄰近沉積區(qū)的漿細(xì)胞分泌產(chǎn)生，然而漿細(xì)胞局部分泌淀粉樣蛋白的機制尚不清楚[2]。結(jié)節(jié)型淀粉樣變中淀粉樣物質(zhì)并非全來源于免疫球蛋白輕鏈，Cornejo等報道1例結(jié)節(jié)性淀粉樣變，組織病理示真皮全層嗜酸無定形物質(zhì)沉積，剛果紅染色呈紅色，偏振顯微鏡下呈蘋果綠雙折光，沉淀物免疫組化示免疫球蛋白輕鏈γ和κ均陰性，AK陽性，脂質(zhì)色譜串聯(lián)質(zhì)譜分析確定沉積物為來源于AK的AK型[3]。

2 病因

結(jié)節(jié)性皮膚淀粉樣變的病因及發(fā)病機制目前尚不清楚，有相關(guān)文獻表明與創(chuàng)傷、自身免疫、遺傳等相關(guān)。原創(chuàng)傷部位發(fā)生結(jié)節(jié)性淀粉樣變的報道并不少見，提示創(chuàng)傷可能是結(jié)節(jié)性淀粉樣變的病因之一。Ritchie等[4]報道1例42歲中年男性雙足跖結(jié)節(jié)性淀粉樣變，部分皮損部位之前曾因運動發(fā)生過水皰。Trignano等[5]報道1例左顳部反復(fù)外傷后發(fā)生結(jié)節(jié)性淀粉樣變。Lee 等[6]報道1例50歲中年韓國男性頭皮結(jié)節(jié)性淀粉樣變，其頭部皮損部位曾常受到足球沖撞，且在結(jié)節(jié)形成前幾天受到過一次嚴(yán)重的撞擊。這些提示局部創(chuàng)傷可能是結(jié)節(jié)性淀粉樣變發(fā)生的一個潛在觸發(fā)點，然而仍需更多的研究驗證局部創(chuàng)傷與結(jié)節(jié)性淀粉樣變之間的因果關(guān)系。

結(jié)節(jié)性淀粉樣變與一些自身免疫性疾病相關(guān)，如干燥綜合征、CREST綜合征(calcinosis，Raynaud's phenomenon，esophagealmotilitydisorders，sclerodactyly and telangiectasia）、糖尿病、原發(fā)性膽汁性肝硬化等，推測結(jié)節(jié)性淀粉樣變的發(fā)生可能與免疫功能異常有關(guān)[7-9]。Fujisawa 等[10]報道1例患有嚴(yán)重特應(yīng)性皮炎的患者，使用環(huán)孢素治療后發(fā)生結(jié)節(jié)性淀粉樣變，雖然不能確定是特應(yīng)性皮炎或環(huán)孢素，亦或是二者共同引起結(jié)節(jié)性淀粉樣變，但作者推測可能是由于免疫系統(tǒng)異常造成淀粉樣蛋白在皮膚中沉積所致。Ung等[11]報道1例銀屑病背景下的結(jié)節(jié)性淀粉樣變病，既往研究發(fā)現(xiàn)Th17細(xì)胞在促進漿細(xì)胞疾病和多發(fā)性骨髓瘤中發(fā)揮重要作用，且在關(guān)節(jié)病性銀屑病患者中更易出現(xiàn)副球蛋白血癥，而Th17細(xì)胞產(chǎn)生的白細(xì)胞介素（IL）-17是銀屑病發(fā)病機制中的重要細(xì)胞因子。結(jié)合這些研究，作者推測銀屑病皮損微環(huán)境中Th17可能激發(fā)B淋巴細(xì)胞的活化，參與結(jié)節(jié)性淀粉樣變的形成過程，但仍需相關(guān)實驗證實。對蛋白結(jié)構(gòu)折疊異常疾病的新認(rèn)知揭示，小的錯誤折疊蛋白即低聚物比纖維蛋白物質(zhì)在疾病發(fā)病機制中發(fā)揮更為重要的作用。Clos 等[12]運用雙免疫熒光證實結(jié)節(jié)性淀粉樣變存在淀粉樣蛋白低聚物和淀粉樣原纖維，細(xì)胞內(nèi)外均有分布，而在正常對照組中未發(fā)現(xiàn)，提示淀粉樣蛋白低聚物具有特異性。在細(xì)胞毒性試驗中低聚物對角質(zhì)形成細(xì)胞有毒性作用，在疾病的進展中角質(zhì)形成細(xì)胞周邊的淀粉樣免疫球蛋白低聚物可能造成角質(zhì)形成細(xì)胞的死亡。因此，結(jié)節(jié)性淀粉樣變可能與其他淀粉樣變病具有共同的致病途徑。漿細(xì)胞產(chǎn)生的免疫球蛋白低聚物具有細(xì)胞毒性，而淀粉樣纖維蛋白的形成可能是對抗低聚物毒性的一種自我保護機制。Clos等[13]給小鼠皮內(nèi)注射從系統(tǒng)性淀粉樣變小鼠肝臟中提取的淀粉樣蛋白纖維，結(jié)果造成小鼠皮膚淀粉樣物質(zhì)沉積，提示Cross-seeding是淀粉樣沉積物形成機制之一。Crossseeding是指預(yù)先存在的蛋白聚集體可促進其他種類的蛋白質(zhì)的構(gòu)象變化和聚集的現(xiàn)象。作者接著給這些小鼠皮損局部注射淀粉樣纖維及低聚物抗體，與未治療的對照組相比，真皮中淀粉樣物質(zhì)明顯減少。免疫療法可能成為治療結(jié)節(jié)性淀粉樣變的新方法。在基因水平的研究中，Arita等[14]指出抑瘤素Mβ受體（oncostatin M receptor beta，OSMRβ）與IL-31 A受體（interleukin-31 receptor A，IL31-RA）中基因突變造成其纖維連接蛋白Ⅲ型結(jié)構(gòu)域中的氨基酸的改變可能影響了OSMRβ與IL31-RA偶聯(lián)，同時對患者角質(zhì)形成細(xì)胞培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn) OSM和IL-31降低了信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子（signal transducers and activators of transcription，STATs）、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2（extracellular regulated protein kinases，ERK1/2）、蛋白激酶B（proteinkinase B，Akt/PKB）磷酸化水平，導(dǎo)致信號傳導(dǎo)通路異常，進而促進角質(zhì)形成細(xì)胞的凋亡和淀粉樣物質(zhì)的沉積。Lin等[15]對29個原發(fā)性皮膚淀粉樣變的臺灣家系進行基因研究，發(fā)現(xiàn)了3個新的OSMR基因突變位點和1個新的IL-31RA基因突變位點，并再次證實OSMR和IL-31RA這兩種編碼IL-6家族細(xì)胞因子受體基因與家族原發(fā)皮膚淀粉樣變有關(guān)，但由OSMR和IL31-RA突變造成的信號傳導(dǎo)異常如何引起原發(fā)皮膚淀粉樣變的具體機制仍待進一步研究。作者的研究結(jié)果為家族皮膚淀粉樣變具有遺傳異質(zhì)性提供了新的有力證據(jù)。

3 臨床表現(xiàn)及組織病理改變

3.1 臨床表現(xiàn)

結(jié)節(jié)性皮膚淀粉樣變發(fā)病年齡24～87歲，平均發(fā)病年齡為57歲，無明顯的性別差異[16]。皮損最常見雙下肢，其他好發(fā)部位為頭面部、軀干、上肢及生殖器[3,4,11,16,17]。典型皮損為單發(fā)或多發(fā)的數(shù)毫米至數(shù)厘米的黃棕色結(jié)節(jié)或斑塊，蠟樣光澤，界限清楚，可有毛細(xì)血管擴張，結(jié)節(jié)中央皮膚有時可發(fā)生萎縮和松弛，或呈大皰樣[18,19]（圖1）。亦有報道初發(fā)皮損呈干燥性濕疹樣改變[20]。皮損可無癥狀，也可伴發(fā)瘙癢、疼痛。

3.2 組織病理表現(xiàn)

結(jié)節(jié)性淀粉樣變典型的組織病理表現(xiàn)為表皮萎縮，真皮全層及皮下組織可見大量嗜酸性的無定型均一物質(zhì)沉積。小血管壁及脂肪細(xì)胞周圍也可見沉積物。沉積物周圍可有漿細(xì)胞局灶性浸潤。沉積物熒光硫代黃素T染色呈黃綠色熒光，結(jié)晶紫染色陽性，剛果紅染色陽性，在偏振光顯微鏡下，剛果紅染色呈針芒狀蘋果綠色雙折光性[4-7,10,18,19]。電子顯微鏡下，淀粉樣蛋白由直且不分叉、不吻合的原纖維構(gòu)成，直徑為7～10 mm。

圖1 結(jié)節(jié)性皮膚淀粉樣變病患者面部皮損

4 診斷

依據(jù)典型臨床表現(xiàn)、組織病理改變及排除系統(tǒng)性淀粉樣變即可確診。原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變皮損及皮膚組織病理與皮膚結(jié)節(jié)性淀粉樣變相似，但系統(tǒng)性淀粉樣變侵襲全身多個器官，需行系統(tǒng)性檢查確認(rèn)是否有其他器官受累。

5 治療與預(yù)后

5.1 局部治療

結(jié)節(jié)性淀粉樣變是一十分少見的疾病，治療上尚未達(dá)成共識。目前治療主要目的是改善外觀，達(dá)到美容效果，非病因治療。主要的治療手段有電干燥法、刮除術(shù)、冷凍術(shù)、局部糖皮質(zhì)激素注射和皮膚磨削術(shù)或聯(lián)合治療，治療效果不一。CO2激光有報道取得良好效果[21]。手術(shù)切除治療可能是一個很好的選擇，尤其是Mohs顯微外科手術(shù)，預(yù)后良好[5,18,22]。但均存在治療效果維持時間短，皮損易復(fù)發(fā)的缺點，復(fù)發(fā)率約為9%[16]。近年來有研究表明，在藥物誘發(fā)的小鼠皮膚淀粉樣物質(zhì)沉積區(qū)局部注射淀粉樣蛋白低聚物抗體，真皮中淀粉樣物質(zhì)明顯減少，由此為治療淀粉樣變病提供了新思路，而其可能存在的不良反應(yīng)仍需進一步研究[13]。

5.2 系統(tǒng)治療

系統(tǒng)使用免疫抑制藥是否有效目前尚有爭議。Tong等[23]使用環(huán)磷酰胺治療并發(fā)CREST綜合征的結(jié)節(jié)性淀粉樣變患者，成功抑制新的淀粉樣物質(zhì)的產(chǎn)生。然而亦有長期服用免疫抑制劑的腎移植患者發(fā)生結(jié)節(jié)性淀粉樣變的病例報道，提示系統(tǒng)免疫抑制劑可能不能影響局部漿細(xì)胞的分泌[24]。

5.3 預(yù)后

有報道認(rèn)為結(jié)節(jié)性淀粉樣變可轉(zhuǎn)變?yōu)橄到y(tǒng)性淀粉樣變，近期一項長達(dá)23年的臨床隨訪研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)變率較過去報道的50%明顯降低，僅為7%左右[25]。系統(tǒng)性淀粉樣變早期發(fā)現(xiàn)預(yù)后較好，因此對此類患者的長期隨訪仍是十分必要的。

綜上所述，國內(nèi)外對結(jié)節(jié)性皮膚淀粉樣變病的研究較少，對其病因及發(fā)病機制尚不明確，且在治療上缺乏新的、行之有效的方法，尚待更多的研究。

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Advances in primary nodular cutaneous amyloidosis

ZHENG Lei，LIU Qiao
Department of Dermatology, Hainan Province Hospital of Skin Disease, HaiKou 570206, China

Primary nodular cutaneous amyloidosis is a rare variant of primary cutaneous amyloidosis characterized by waxy yellowish-brown nodules or plaques. Histopathologic changes include diffuse deposits of amyloid in the dermis, subcutaneous tissue and blood vessel walls. It has been found that the nodular amyloidosis may be related with trauma, IL-6 family cytokine receptor gene mutations and immune dysfunction. Surgical excision, electrodesication, curettage, cryotherapy, intralesional steroid injection and dermabrasion are the main methods for the treatment of nodular myloidosis. Recently, immunotherapy which means subcutaneous injection of antibodies is expected to be a new effective therapy for the disease.

Nodular，cutaneous，amyloidosis；Pathogeny；Diagnosis；Therapy

R597.2

A

1674-1293(2016)06-0380-03

2016-06-17

2016-09-07）

（本文編輯 敖俊紅）

10.11786/sypfbxzz.1674-1293.20160609

570206 海口，海南省皮膚病醫(yī)院（鄭蕾，劉巧）；安徽醫(yī)科大學(xué)（鄭蕾）

鄭蕾，碩士研究生在讀，研究方向：中西醫(yī)治療皮膚病和損容性皮膚病，E-mail: 1297829514@qq.com

劉巧，E-mail: Drliuqiao@163.com