遼寧本溪鋼鐵公司總醫(yī)院腎內(nèi)科(本溪 117000)

王慧敏　綜述　魏　瑋　審校

?

·綜述·

成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23與慢性腎臟病關(guān)系研究進(jìn)展

遼寧本溪鋼鐵公司總醫(yī)院腎內(nèi)科(本溪 117000)

王慧敏綜述魏瑋審校

摘要成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23(FGF23)是一種由骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞合成的具有內(nèi)分泌功能的蛋白質(zhì)?，F(xiàn)已證實(shí)FGF23的主要作用是作為一種激素來(lái)調(diào)節(jié)血磷和1,25(OH)2 D3 的水平，在鈣磷代謝、甲狀旁腺中起重要作用，參與調(diào)控骨礦物質(zhì)代謝。FGF-23對(duì)于腎臟病而言，F(xiàn)GF-23作為一種保護(hù)因素，促進(jìn)尿磷排泄，保持血磷代謝穩(wěn)定。近來(lái)一些研究者發(fā)現(xiàn)在慢性腎臟病(CKD)早期FGF-23升高，而此時(shí)血磷處于正常水平，所以，F(xiàn)GF-23可作為預(yù)測(cè)CKD進(jìn)展的有效指標(biāo)。同時(shí)由于FGF-23與血管等組織異位鈣化的發(fā)生相關(guān)、并且與CKD患者CVD 的發(fā)生、以及由此引起的患者高病死率有關(guān)，因此，F(xiàn)GF-23可能成為CKD患者CVD發(fā)生的早期預(yù)警指標(biāo)。臨床上提出了一系列可能降低FGF23水平的措施，這些措施可能改善CKD患者預(yù)后。

主題詞成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子腎病鈣代謝障礙磷代謝障礙

成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23(Fibroblast growth factor 23，F(xiàn)GF23)是新近發(fā)現(xiàn)的重要的調(diào)磷因子[1]，同時(shí)又能影響活性維生素D的代謝，F(xiàn)GF23需要在Klotho蛋白的協(xié)同下與FGF受體(FGFR)結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)[2-3]。研究發(fā)現(xiàn)，慢性腎臟病(Chronic kidney disease，CKD)早期，在血磷和甲狀旁腺激素(Parathormone，PTH)水平尚未升高之前，F(xiàn)GF23就已經(jīng)隨著腎功能漸進(jìn)性惡化而顯著升高[4]。血漿中高水平的FGF23能更早預(yù)測(cè)CKD患者病情進(jìn)展和維持性血液透析(Hemodialysis，HD)患者病死率。本文就FGF23，Klotho蛋白系統(tǒng)與慢性腎臟病的相關(guān)研究進(jìn)展做一綜述。

1FGF23的分子結(jié)構(gòu)FGF23是成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子家族的一員，相對(duì)分子質(zhì)量為32000的蛋白質(zhì)，由251個(gè)氨基酸組成，主要由骨細(xì)胞及成骨細(xì)胞分泌[5]。Klotho蛋白是一種配體特異性單次跨膜蛋白，由Klotho基因編碼，該基因在小鼠中被發(fā)現(xiàn)與抑制衰老相關(guān)[6]。Klotho蛋白作為成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(FGFR)的輔助因子，與FGFR結(jié)合形成Klotho-FGFR復(fù)合物，F(xiàn)GF23需作用于該復(fù)合物起作用[7]。因Klotho蛋白僅在腎小管、甲狀旁腺、卵巢、睪丸、垂體、心臟竇房結(jié)表達(dá)，決定了FGF23的組織特異性。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明Klotho基因缺陷的小鼠血FGF23水平顯著升高，提示Klotho蛋白減少或缺乏時(shí)，可造成FGF23抵抗，促使骨細(xì)胞及成骨細(xì)胞分泌FGF23增多。升高的的FGF23進(jìn)一步抑制了1,25(OH)2D3的生成，加重CKD患者維生素D缺乏。腎臟是FGF23的主要靶器官[8]，F(xiàn)GF23在腎臟的主要生理作用是抑制腎小管對(duì)磷的重吸收，促進(jìn)尿磷的排泄，進(jìn)而降低血磷，并且通過(guò)抑制1 Q羥化酶減少1,25(OH)2D3的生成，刺激24-羥基酶的合成使1,25(OH)2D3的滅活增加，最終降低血中活性維生素D的水平[9]。FGF23主要受血磷、1,25(OH)2D3水平調(diào)節(jié)，高磷飲食、高磷血癥均能促進(jìn)FGF23分泌1,25(OH)2D3。

2FGF23與CKD隨著CKD的進(jìn)展，由于GFR下降導(dǎo)致FGF23清除障礙，以及腎臟排磷功能下降，使體內(nèi)磷蓄積刺激骨細(xì)胞分泌FGF23增多，在ESRD患者血清中FGF23水平是顯著升高的，可高至正常人的100倍以上，且腎臟排磷障礙是導(dǎo)致FGF23升高的主要原因[10]。還有研究提示慢性腎功能衰竭的患者，腎小管Klotho蛋白表達(dá)明顯減少。文獻(xiàn)報(bào)道在CKD早期，患者GFR受損不明顯、血磷尚維持在正常范圍時(shí)，已有FGF23水平升高[11]。Isakova[12]等的CRIC研究表明，CKD 2～4期患者FGF23水平升高與更高的死亡風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)，其他代謝因素如PTH、血鈣、血磷、活性維生素D3等與病死率并不獨(dú)立相關(guān)。由此得知，F(xiàn)GF23是CKD 2～4期患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)特的預(yù)測(cè)因子[13]。

腎臟是PTH主要的降解和排泄器官，以PTH的升高為主要表現(xiàn)，自CKD3期開(kāi)始，隨著腎功能的進(jìn)行性下降，GFR的不斷降低，維生素D水平亦隨之減低，小腸和腎臟鈣吸收障礙及腎臟對(duì)磷的排泄障礙，患者出現(xiàn)明顯的低鈣血癥、磷潴留，從而刺激甲狀旁腺分泌PTH增加。同時(shí)PTH在腎臟的降解障礙，以及1,25(OH)2D3缺乏導(dǎo)致1,25(OH)2D3對(duì)甲狀旁腺細(xì)胞分泌PTH的抑制作用減弱，也是引起CKD晚期或ESRD患者PTH明顯升高的原因[12]。FGF23的排磷作用加強(qiáng)了對(duì)高磷血癥的調(diào)控，但FGF23對(duì)磷的調(diào)節(jié)需依賴腎臟自身排磷，在腎功能顯著受損的CKD晚期，F(xiàn)GF23的調(diào)磷作用明顯減弱，PTH和FGF23的聯(lián)合作用依然不足以維持血磷在正常范圍；另一方面，研究表示[13]CKD患者FGF23的升高先于PTH，F(xiàn)GF23升高使1,25(OH)2D3進(jìn)一步降低，導(dǎo)致甲狀旁腺分泌PTH增多，故FGF23升高也是引起SHPT的原因之一。

3FGF23是CKD患者心血管疾病的危險(xiǎn)因素預(yù)測(cè)因子目前的研究表明，F(xiàn)GF23不僅是ESRD患者發(fā)生心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而且也是早期CKD患者和普通人群發(fā)生心血管疾病的危險(xiǎn)因素，F(xiàn)GF23水平對(duì)CKD患者發(fā)生臨床終點(diǎn)事件有重要的預(yù)測(cè)價(jià)值[14]。也有研究提示FGF23不僅僅只是一個(gè)危險(xiǎn)因素，CKD晚期高水平的FGF23與患者血管內(nèi)皮損傷、動(dòng)脈粥樣硬化、左心室肥厚及心功能減退等顯著相關(guān)[15]。FGF23在Klotho蛋白協(xié)助下抑制腎臟對(duì)磷酸鹽的重吸收，促進(jìn)尿磷排泄；同時(shí)FGF23-Klotho軸還影響維生素D和PTH的合成與分泌；FGF23或Klotho活性改變影響左心室心肌重塑及血管鈣化[16]。Faul[17]等的研究發(fā)現(xiàn)： FGF23的升高，與超聲心動(dòng)圖測(cè)定的射血分?jǐn)?shù)減少、左室重量分?jǐn)?shù)增高、向心性和離心性左室肥大發(fā)生率增高呈正相關(guān)。升高的FGF23可誘導(dǎo)劑量相關(guān)的心室肌層表面積增加，并激活促肥大基因，F(xiàn)GFR阻斷劑可阻斷FGF23介導(dǎo)的心肌肥大，提示阻斷效應(yīng)是通過(guò)表達(dá)于心肌細(xì)胞的FGFR介導(dǎo)的[18]。由此得出：FGF-23是代表磷負(fù)荷和血管疾病的一種生物因子，可對(duì)心臟和血管施加直接的毒性作用，或者通過(guò)1,25(OH)2D3 的缺乏間接發(fā)揮作用。FGF-23是優(yōu)于血磷作為CKD中聯(lián)系磷代謝紊亂和CVD的重要病理生理標(biāo)志物。

另外，研究表明：1,25(OH)2D3與Klotho蛋白系統(tǒng)與腎素一血管緊張素一醛固酮系統(tǒng)(Renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)可在分子水平和病理生理機(jī)制上互相影響[19-20]。我們知道，RAAS系統(tǒng)激活是CKD進(jìn)展的機(jī)制之一，而1,25(OH)2D3是RAAS系統(tǒng)的負(fù)性調(diào)節(jié)劑，鑒于1,25(OH)2D3對(duì)RAAS系統(tǒng)的抑制作用，推測(cè)在CKD患者中常規(guī)給予RAAS阻滯劑的同時(shí)，應(yīng)用VDR激動(dòng)劑或許會(huì)帶來(lái)額外的腎臟保護(hù)作用[21]。其次，作為RAAS系統(tǒng)另一組成部分的醛固酮，其起作用的鹽皮質(zhì)激素受體和VDR屬于同一個(gè)核受體超家族，因此可能存在能同時(shí)激活兩種受體的因子。再次，血管緊張素ii能下調(diào)腎臟Klotho蛋白的表達(dá)，造成FGF23抵抗，使FGF23水平升高[22]。FGF23升高能直接損傷腎小球內(nèi)皮功能和血流動(dòng)力學(xué)，從而損傷腎小球?yàn)V過(guò)屏障[23]。RAAS系統(tǒng)激活導(dǎo)致Klotho蛋白減少，使其腎臟保護(hù)作用減弱。

4降低FGF23的策略臨床上，降低FGF23水平的主要策略是通過(guò)減少磷攝入、提高血鈣和骨化三醇水平、應(yīng)用中和抗體，從而提高CKD患者的生存率。因此磷結(jié)合劑(碳酸鑭、思維拉姆、鋁劑)可降低FGF23的水平。治療繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的藥物也可影響FGF23水平?；钚跃S生素D可以刺激FGF23合成，導(dǎo)致FGF23升高，而COX-2抑制劑西那卡塞卻能降低FGF23水平，這兩類(lèi)藥物造成FGF23水平不同改變對(duì)臨床預(yù)后的影響尚不明確[24]。盡管活性維生素D可導(dǎo)致FGF23升高，眾多臨床試驗(yàn)卻發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期使用活性維生素D可降低患者病死率。在CKD早期，考慮到1,25(OH)2D3-FGF23-Klotho蛋白系統(tǒng)與RAAS系統(tǒng)、腎臟損傷之間的關(guān)系，適量補(bǔ)充活性維生素D可能加強(qiáng)RAAS阻滯劑對(duì)腎臟的保護(hù)作用。對(duì)于使用活性維生素D有臨床獲益卻又導(dǎo)致FGF23升高的一種可能解釋是：當(dāng)體內(nèi)1,25(OH)2D3處于低水平時(shí)，F(xiàn)GF23在體內(nèi)主要發(fā)揮負(fù)性作用，而使用活性維生素D激活VDR的正性作用可以抵消FGF23升高引起的負(fù)性作用，其具體的作用機(jī)制有待進(jìn)一步探索。鑒于高FGF23可導(dǎo)致骨礦物質(zhì)代謝異常加劇、心血管損傷等多種不良事件發(fā)生，故與活性維生素D比較，鹽酸西那卡塞的應(yīng)用更加安全，因?yàn)辂}酸西那卡塞既不會(huì)升高血鈣血磷，也不升高FGF23，可以獲得最大的臨床效益。但近期一項(xiàng)關(guān)于西那卡塞和活性維生素D治療CKD-MBD的研究發(fā)現(xiàn)二者在改善心血管事件患病率及病死率方面無(wú)明顯差異[25]。鑒于FGF23還能直接作用于心肌細(xì)胞，新的治療方案還需要能夠直接阻斷FGF23在這些靶器官上作用位點(diǎn)的藥物，應(yīng)用選擇性FGF23特定亞型受體拮抗劑或部分拮抗FGF23作用來(lái)治療CKD-MBD是否有益仍有待進(jìn)一步研究[26-27]。

綜上所述，1,25(OH)2D3-FGF23-Klotho系統(tǒng)的失衡對(duì)CKD患者的生存和預(yù)后的影響越來(lái)越不容忽視，體內(nèi)FGF23的水平升高預(yù)示CKD患者病情進(jìn)展、心血管事件發(fā)生，并與死亡率升高關(guān)系密切。FGF23在調(diào)節(jié)鈣磷代謝之外存在脫靶毒性，比較明確的是其促進(jìn)促進(jìn)心血管事件發(fā)生，進(jìn)而影響CKD患者臨床預(yù)后。FGF23有重要的調(diào)節(jié)作用，過(guò)度升高或降低FGF23都可能導(dǎo)致惡性臨床事件的發(fā)生，徹底清除體內(nèi)的FGF23反而可能導(dǎo)致不良事件的發(fā)生，在治療上需注意FGF23在人體內(nèi)的平衡。降低飲食磷攝入、應(yīng)用擬鈣劑、合理應(yīng)用活性維生素D是降低體內(nèi)FGF23水平可行的干預(yù)措施。就目前研究發(fā)現(xiàn)而言，臨床醫(yī)師應(yīng)充分關(guān)注CKD患者體內(nèi)FGF23水平，以幫助判斷CKD患者病程進(jìn)展，采用科學(xué)的干預(yù)措施改善預(yù)后。

參考文獻(xiàn)

[1] Koizumi M, Komaba H, Fukagawa M. Parathyroid function in chronic kidney disease: Role of FGF23-Klotho axis[J]. Contrib Nephrol,2013,180:110-123．

[2] Chanakul A, Zhang MY, Louw A,etal. FGF-23 regulates CYP27B1 transcription in the kidney and in extra-renal tissues[J]. PLoS One,2013, 8(9):e72816.

[3] Kozai M1, Yamamoto H, Ishiguro M,etal.Thyroid hormones decrease plasma 1α, 25- dihydroxyvitamin D levels through transcriptional repression of the renal 25-hydroxyvitamin D3 1α-hydroxylase gene (CYP27B1) [J]. Endocrinology, 2013, 154(2) :609-622.

[4] Uhlin F, Magnusson P, Larsson TE,etal.In the backwater of convective dialysis: Decreased 25-hydroxyvitamin D levels following the switch to online hemodiafiltration[J]．Clin Nephrol, 2015,83(6):315-321.

[5] Itoh N, Ohta H, Konishi M. Endocrine FGFs: Evolution, physiology, pathophysiology, and pharmacotherapy[J]. Front Endocrinol (Lausanne), 2015, 29(6):154.

[6] Ao Bian,Changying Xing, Ming Chang Hu,etal.Alpha Klotho and phosphate homeostasis [J]. J Endocrinol invest,2014,37(11): 1121-1126.

[7] Leifheit-Nestler M, Groβe Siemer R, Flasbart K,etal.Induction of cardiac FGF23/FGFR4 expression is associated with left ventricular hypertrophy in patients with chronic kidney disease[J]. Nephrol Dial Transplant, 2015, 17:421.

[8] Kido S, Kaneko I, Tatsumi S,etal.Vitamin D and type ii sodium-dependent phosphate cotransporters[J]. Contrib Nephrol,2013,180:86-97.

[9] Takaiwa M, Aya K, Miyai T,etal．Fibroblast growth factor 23 concentrations in healthy term infants during the early postpartum period[J]. Bone, 2010,47(2):256-262.

[10] Quarles LD .Role of FGF23 in vitamin D and phosphate metabolism: Implications in chronic kidney disease[J]. Exp Cell Res, 2012,318(9):1040-1048.

[11] Tsuchiya K, Nagano N, Nitta K.Klotho/FGF23 Axis in CKD[J]. Contrib Nephrol, 2015,185: 56-65.

[12] Isakova T,Xie H ,Yang W,etal.Fibroblast growth factor 23 and risks of mortality and end-stage renal disease in patients with chronic kidney disease[J]. JAMA,201l,305(23)：2432-2439．

[13] Kendrick J,Cheung AK,Kanfman JS,etal.FGF-23 associates with death,cardiovascular events,and initiation of chronic dialysis[J].J Am Soc Nephrol,2011,22(10):1913-1922.

[14] Lee YT, Ng HY, Chiu TT,etal. Association of bone-derived biomarkers with vascular calcification in chronic hemodialysis patients[J]. Clin Chim Acta,2016, 452(15):38-43.

[15] Sapir-Koren R, Livshits G.Bone mineralization is regulated by signaling cross talk between molecular factors of local and systemic origin: The role of fibroblast growth factor 23[J].Biofactors, 2014,40(6):555-568.

[16] Di Marco GS, Reuter S, Kentrup D,etal. Treatment of established left ventricular hypertrophy with fibroblast growth factor receptor blockade in an animal model of CKD[J]. Nephrol Dial Transplant, 2014,29(11):2028-2035.

[17] Faul C, Anlaral AP, Oskouei B,etal. FGF23 induces left ventricular hypertrophy[J]. J Clin invest, 201l, 121(11):4393-4408．

[18] Negri AL. Fibroblast growth factor 23: Associations with cardiovascular disease and mortality in chronic kidney disease[J]. Int Urol Nephrol, 2014,46(1):9-17.

[19] Zhang Y, Kong J, Deb DK,etal.Vitamin D receptor arenuates renal fibrosis by suppressing the renin-angiotensin system[J]. J Am Soc Nephrol,2010,21:966-973．

[20]Zhang Y, Deb DK, Kong J,etal. Long-term therapeutic effect of vitamin D analog doxercalciferol on diabetic naphropathy：Strong synergism with AT receptor antagonist[J]．Am J Physiol Renal Physiol, 2009, 297:F791-801.

[21] Du J, Chen Y, Shi Y,etal. 1,25-Dihydroxyvitamin D protects intestinal epithelial barrier by regulating the myosin light chain kinase signaling pathway[J]. Inflamm Bowel Dis, 2015,21(11):2495-2506.

[22] Bian A, Neyra JA, Zhan M,etal. Klotho, stem cells, and aging[J]. Clin Interv Aging.2015, 10:1233-1243.

[23] Meng Y, Zhang H, Li Y,etal.Effects of unfractionated heparin on renal osteodystrophy and vascular calcification in chronic kidney disease rats[J]. Bone,2014,58:168-176.

[24] Tsuruta Y, Okano K, Kikuchi K,etal.Effects of cinacalcet on bone mineral density and bone markers in hemodialysis patients with secondary hyperparathyroidism[J]. Clin Exp Nephrol,2013,17(1):120-126.

[25]Koizumi M, Komaba H, Nakanishi S,etal.Cinacalcet treatment and serum FGF23 levels in haemodialysis patients with secondary hyperparathyroidism[J]. Nephrol Dial Transplant, 2012, 27(2):784-790．

[26]Wohrle S, Henninger C, Bonny O,etal. Pharmacological inhibition of fibroblast growth factor(FGF) receptor signaling ameliorates FGF23-mediated hypophosphatemic rickets[J].J Bone Miner Res, 2013, 28(4):899-911．

[27] Carpenter TO, Imel EA, Ruppe MD,etal. Randomized trial of the anti-FGF23 antibody KRN23 in X-linked hypophosphatemia[J]. J Clin invest, 2014,124(4):1587-1597.

(收稿:2015-01-25)

【中圖分類(lèi)號(hào)】R692

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

doi：10.3969/j.issn.1000-7377.2016.07.67