翟小玲， 黎志堅(jiān)， 徐 娟， 蔣莉娟， 許招懂（廣州白云山星群［藥業(yè)］股份有限公司，廣東廣州510288）

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膜分離技術(shù)在痔炎消顆粒制備中的應(yīng)用

翟小玲， 黎志堅(jiān)， 徐 娟， 蔣莉娟， 許招懂
（廣州白云山星群［藥業(yè)］股份有限公司，廣東廣州510288）

摘要：目的 將膜分離技術(shù)應(yīng)用于痔炎消顆粒的分離純化，改善水提醇沉工藝耗用乙醇多、生產(chǎn)成本高、安全風(fēng)險(xiǎn)大的缺陷。方法 以膜通量、干膏收率和蘆丁含有量轉(zhuǎn)移率為指標(biāo)，優(yōu)化無(wú)機(jī)陶瓷膜和超濾膜的膜濾工藝。結(jié)果 選擇孔徑為0.2 μm的無(wú)機(jī)陶瓷膜，溫度40～50℃，操作壓力0.10～0.12 MPa的條件以及截留相對(duì)分子質(zhì)量為100 000的管式超濾膜。在溫度30～35℃，操作壓力0.30～0.40 MPa的條件下，能夠有效減少痔炎消顆粒中的雜質(zhì)，同時(shí)較好地保留有效成分。結(jié)論 采用膜分離技術(shù)替代痔炎消顆粒的水提醇沉工藝時(shí)，既能避免醇沉工藝的缺陷，又能有效地保證產(chǎn)品的質(zhì)量。

關(guān)鍵詞：痔炎消顆粒；分離純化；膜分離；水提醇沉

痔炎消顆粒收載于《中國(guó)藥典》2010年版一部，由火麻仁、紫珠葉、槐花、金銀花、地榆、白芍、白茅根、茵陳、枳殼、三七共10味藥材制備而成，具有清熱解毒、潤(rùn)腸通便、止血止痛、消腫的功效，用于治療痔瘡發(fā)炎、腫痛、出血、便秘等癥。傳統(tǒng)的痔炎消顆粒的分離方法為［1］除三七外，其他9味藥材加水煎煮提取，水提液醇沉，回收乙醇，濃縮成清膏，工藝中分離純化的方法為水提醇沉法，是藥材水提取液為了去除部分大分子物質(zhì)（如淀粉、樹脂、糖類和油脂等雜質(zhì)），將其濃縮到一定濃度后加入大量乙醇，達(dá)到一定的乙醇濃度，使雜質(zhì)沉淀下來(lái)。但是，該方法存在的缺點(diǎn)是：（1）需耗用大量的乙醇，生產(chǎn)成本高；（2）醇沉?xí)r間長(zhǎng)，生產(chǎn)周期長(zhǎng)；（3）乙醇是易燃的有機(jī)溶劑，大量使用安全風(fēng)險(xiǎn)大，故為了保證安全生產(chǎn)，需采取多方面的措施。

微濾、超濾膜分離技術(shù)目前在食品、醫(yī)藥和化工領(lǐng)域應(yīng)用較廣泛。而采用陶瓷微濾膜錯(cuò)流過(guò)濾技術(shù)澄清中藥藥液的優(yōu)點(diǎn)為適用范圍廣、使用壽命長(zhǎng)、能耗低、無(wú)二次污染、微粒、亞微粒及懸浮雜質(zhì)等去除徹底、滲透液質(zhì)量好、膜再生方便且可蒸汽原位消毒［2］；超濾膜截留的相對(duì)分子質(zhì)量范圍為5×103～5×105，而中藥有效成分的相對(duì)分子質(zhì)量大多不超過(guò)1 000［3］，無(wú)效成分，如淀粉、蛋白質(zhì)、樹脂、果膠等則在5×104以上。因此，選擇一定截留分子質(zhì)量的超濾膜可以實(shí)現(xiàn)有效成分與雜質(zhì)的分離，還能夠保留中藥原有的復(fù)方特色，在最大程度上發(fā)揮藥效。另外，超濾法去除了淀粉、蛋白質(zhì)、樹脂等高分子無(wú)效成分，在有效成分含有量基本不變的前提下，服用量比常規(guī)方法制得的浸膏減少1/3～1/4。

本實(shí)驗(yàn)采用膜分離技術(shù)，對(duì)痔炎消顆粒的傳統(tǒng)分離工藝進(jìn)行研究，選擇無(wú)機(jī)陶瓷膜或管式超濾膜對(duì)提取液中的雜質(zhì)進(jìn)行分離，通過(guò)考察膜通量、干膏收率、蘆丁含有量轉(zhuǎn)移率等指標(biāo)，優(yōu)化膜分離條件，提高產(chǎn)品的質(zhì)量。

1 儀器與試藥

HC-24M陶瓷膜藥液分離設(shè)備、HC-81M管式超濾膜設(shè)備（江蘇太倉(cāng)華辰凈化設(shè)備有限公司）；Agi1ent 1100高效液相色譜儀（美國(guó)Agi1ent公司）；BP211D電子天平（德國(guó)Sartorius公司）等。麻仁、紫珠葉、槐花、金銀花等藥材購(gòu)自廣州采芝林藥業(yè)有限公司。蘆丁對(duì)照品（批號(hào)100080-200707，中國(guó)食品藥品檢定研究院，供含有量測(cè)定用）。其他試劑為分析純。

2 方法與結(jié)果

原分離工藝為藥材水提液→醇沉→加熱濃縮→真空干燥→干膏；膜分離技術(shù)工藝為藥材水提液→陶瓷膜或不銹鋼管式膜過(guò)濾→加熱濃縮→真空干燥→干膏。

2.1 檢測(cè)方法 按照《中國(guó)藥典》2010年版一部痔炎消顆粒項(xiàng)下方法測(cè)定蘆丁的含有量，以藥材提取液中蘆丁的轉(zhuǎn)移率為100%，計(jì)算各樣品中蘆丁的轉(zhuǎn)移率。計(jì)算公式為蘆丁轉(zhuǎn)移率＝［干膏量（g）×干膏中蘆丁含有量（mg/g）/藥材提取液中蘆丁總量（mg）］×100%。

2.2 痔炎消水提液制備 稱取火麻仁15 kg、紫珠葉15 kg、槐花7.5 kg、金銀花7.5 kg、地榆7.5 kg、白芍6 kg、白茅根15 kg、茵陳7.5 kg、枳殼5 kg 9味藥材，加10倍水煎煮2次，每次2 h，煎液趁熱經(jīng)板框?yàn)V過(guò)，合并，即得。2.3 水提液干膏制備 取“2.2”項(xiàng)下藥材提取液1 L，加熱濃縮至相對(duì)密度為1.25（30℃）的浸膏，經(jīng)真空減壓干燥至恒重，即得，收率為31.2%。

2.4 傳統(tǒng)水提醇沉工藝樣品的制備 取“2.2”項(xiàng)下藥材提取液30 L（相當(dāng)于原藥材1.72 kg），濃縮至相對(duì)密度為1.10（90℃）的清膏，加入乙醇使含醇量達(dá)70%，攪勻，靜置，濾過(guò)，回收乙醇。再繼續(xù)濃縮至相對(duì)密度為1.25 （30℃）的浸膏，真空減壓濃縮干燥，得到干膏，收率為18.3%，蘆丁轉(zhuǎn)移率為71.94%。

2.5 無(wú)機(jī)陶瓷膜工藝的篩選［4-8］分別取“2.2”項(xiàng)下藥材提取液30 L（相當(dāng)于原藥材1.72 kg），用不同膜孔徑的陶瓷膜在不同操作條件下過(guò)濾，收集濾液，濃縮至相對(duì)密度為1.25（30℃）的浸膏，真空減壓濃縮干燥，得到干膏。

2.5.1 陶瓷膜孔徑對(duì)膜濾效果的影響 痔炎消水提液經(jīng)板框過(guò)濾，分別以孔徑為0.05、0.2和1.0 μm的A12O3無(wú)機(jī)陶瓷膜過(guò)濾，以膜通量、干膏收率和蘆丁含有量轉(zhuǎn)移率為指標(biāo)，考察不同孔徑無(wú)機(jī)陶瓷膜的影響，操作條件為溫度40℃，壓差0.10 MPa，結(jié)果見表1和圖1。由此可見：（1）不同孔徑的陶瓷膜在5 min內(nèi)，膜通量迅速下降，10 min時(shí)基本達(dá)到穩(wěn)定；（2）當(dāng)陶瓷膜孔徑為1.0 μm時(shí)，達(dá)到穩(wěn)定時(shí)的平均膜通量沒有隨著膜孔徑的增大而增大，可能是由于膜表面的沉積物形成了新過(guò)濾層，使有效孔徑?jīng)]有達(dá)到1.0 μm；（3）隨著膜孔徑增大，干膏得率增加。在各指標(biāo)中，平均膜通量影響膜濾的速度，從而影響生產(chǎn)效率；干膏收率大，導(dǎo)致所含的雜質(zhì)多，不利于顆粒制備；蘆丁轉(zhuǎn)移率影響產(chǎn)品的最終質(zhì)量。綜合以上結(jié)果，選擇膜孔徑為0.2 μm的陶瓷膜，平均膜通量和蘆丁含有量轉(zhuǎn)移率較好，既能保證產(chǎn)品的質(zhì)量，又能提高過(guò)濾效率。

表1 陶瓷膜孔徑對(duì)膜濾效果的影響（n＝2）

圖1 陶瓷膜孔徑對(duì)膜通量的影響

2.5.2 操作溫度對(duì)陶瓷膜過(guò)濾效果的影響 選取孔徑為0.2 μm的無(wú)機(jī)陶瓷膜，在0.10 MPa操作壓力條件下，考察不同藥液溫度對(duì)過(guò)濾效果的影響，結(jié)果見表2。由表可知，隨著藥液溫度的升高，平均膜通量和干膏收率增大，雜質(zhì)增多，不利于制粒。綜合考慮平均膜通量、干膏得率和蘆丁轉(zhuǎn)移率，選擇操作溫度為40～50℃。

表2 操作溫度對(duì)陶瓷膜過(guò)濾效果的影響 （n＝2）

2.5.3 操作壓差對(duì)陶瓷膜過(guò)濾效果的影響 選取孔徑為0.2 μm的無(wú)機(jī)陶瓷膜，在50℃操作溫度條件下，考察不同操作壓差對(duì)過(guò)濾效果的影響，結(jié)果見表3。由表可知，操作壓差小于0.12 MPa時(shí)，平均膜通量和干膏收率隨操作壓差的增大而增大；大于0.12 MPa時(shí)，平均膜通量反而下降，可能是因?yàn)槟V過(guò)程中雜質(zhì)在膜表面沉積形成新的過(guò)濾層，而增大操作壓力時(shí)，雜質(zhì)所形成的過(guò)濾層更加緊實(shí)，從而影響過(guò)濾效率。綜合考慮，選擇操作壓力為0.10～0.12 MPa。

表3 操作壓差對(duì)陶瓷膜過(guò)濾效果的影響（n＝2）

2.6 管式超濾膜工藝的篩選［9-14］分別取“2.2”項(xiàng)下藥材提取液30 L（相當(dāng)于原藥材1.72 kg），用不同截留分子量的的管式超濾膜，在不同操作條件下進(jìn)行過(guò)濾，收集濾液，濃縮至相對(duì)密度為1.25（30℃）的浸膏，真空減壓濃縮干燥，得到干膏。

2.6.1 截留相對(duì)分子質(zhì)量對(duì)膜濾效果的影響 痔炎消水提液經(jīng)板框過(guò)濾后，分別以截留相對(duì)分子質(zhì)量為10 000、50 000和100 000的管式超濾膜過(guò)濾，以膜通量、干膏收率和蘆丁轉(zhuǎn)移率為指標(biāo)，考察其對(duì)膜濾效果的影響，操作條件為溫度35℃，壓差0.30 MPa，結(jié)果見表4和圖2。由此可見，與無(wú)機(jī)陶瓷膜相比，管式超濾膜的干膏收率降低，雜質(zhì)減少。膜濾5 min后，平均膜通量趨于穩(wěn)定，隨著管式超濾膜截留分子量的增加，平均膜通量、干膏收率和蘆丁轉(zhuǎn)移率都將增加。綜合考慮過(guò)濾效率和干膏量對(duì)制粒難易的影響，以及顆粒有效成分的轉(zhuǎn)移，選擇截留相對(duì)分子質(zhì)量為100 000的管式超濾膜。

表4 截留相對(duì)分子質(zhì)量對(duì)膜濾效果的影響（n＝2）

圖2 截留相對(duì)分子質(zhì)量對(duì)膜濾效果的影響

2.6.2 操作溫度對(duì)管式超濾膜過(guò)濾效果的影響 選取截留相對(duì)分子質(zhì)量為100 000的管式膜，在0.30 MPa操作壓力條件下，考察不同藥液溫度對(duì)過(guò)濾效果的影響，結(jié)果見表5。由表可知，隨著藥液溫度的升高，管式膜平均膜通量和干膏收率增大。綜合考慮過(guò)濾的效率和有效成分的保留，以及管式超濾膜的耐用性，選擇操作溫度為30～35℃。

表5 操作溫度對(duì)管式膜過(guò)濾效果的影響（n＝2）

2.6.3 操作壓差對(duì)管式超濾膜過(guò)濾效果的影響 選取截留相對(duì)分子質(zhì)量為100 000的管式膜，在30℃操作溫度條件下，考察不同操作壓差對(duì)過(guò)濾效果的影響，結(jié)果見表6。由表可知，操作壓差小于0.3 MPa時(shí)，平均膜通量和干膏收率隨操作壓差的增大而增大，趨勢(shì)比較明顯。綜合考慮，選擇操作壓力為0.30～0.4 MPa。

表6 操作壓差對(duì)管式膜過(guò)濾效果的影響（n＝2）

2.7 膜分離工藝對(duì)痔炎消顆粒產(chǎn)品質(zhì)量的影響［15-16］通過(guò)以上試驗(yàn)，優(yōu)選出陶瓷膜過(guò)濾痔炎消提取液的最佳工藝為孔徑0.2 μm的無(wú)機(jī)陶瓷膜，溫度40～50℃，操作壓力0.10～0.12 MPa；管式超濾膜的最佳工藝為截留相對(duì)分子質(zhì)量100 000的管式超濾膜，溫度30～35℃，操作壓力0.30～0.4 MPa。分別用水提醇沉工藝和膜分離工藝制備痔炎消顆粒，并考察膜分離工藝對(duì)其質(zhì)量及穩(wěn)定性的影響。

2.7.1 痔炎消顆粒的制備和驗(yàn)證 流程圖見圖3，3種工藝制備樣品的驗(yàn)證結(jié)果見表7。

2.7.2 不同工藝制備痔炎消顆粒的產(chǎn)品質(zhì)量及穩(wěn)定性 將以上各工藝制備的顆粒采用市售包裝后，分別于加速條件（［40±2］℃，相對(duì)濕度［75±5］%）和室溫條件（［25± 2］℃，相對(duì)濕度［60±10］%）下放置6個(gè)月，按照《中國(guó)藥典》2010版一部痔炎消顆粒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)下的要求進(jìn)行考察。在觀察期間，發(fā)現(xiàn)各樣品顆粒均干爽，顆粒色澤均勻，無(wú)吸潮、結(jié)塊等現(xiàn)象。薄層色譜法鑒別時(shí)發(fā)現(xiàn)，沒食子酸、綠原酸、芍藥苷、三七對(duì)照藥材均符合相關(guān)規(guī)定，蘆丁含有量的測(cè)定結(jié)果見表8。

圖3 痔炎消顆粒的制備流程圖

表7 3種工藝制備樣品的浸膏得率及蘆丁轉(zhuǎn)移率（n＝2）

表8 不同工藝下蘆丁的含有量

3 討論

無(wú)機(jī)陶瓷膜和管式超微濾膜分離技術(shù)應(yīng)用于痔炎消顆粒提取液的分離時(shí)，能有效除去雜質(zhì)，減少浸膏量，同時(shí)較好地保留有效成分，使得干膏收率由水提醇沉法的18.3%減少至11%～13%，蘆丁的轉(zhuǎn)移率由71.94%提高至74%～87%。根據(jù)制備工藝的要求，可以選擇孔徑為0.2 μm的無(wú)機(jī)陶瓷膜，在溫度40～50℃，操作壓力0.10～0.12 MPa條件下；或者截留相對(duì)分子質(zhì)量為100 000的管式超濾膜，在溫度30～35℃，操作壓力0.30～0.4 MPa條件下進(jìn)行膜過(guò)濾，取代傳統(tǒng)的水提醇沉法，能夠彌補(bǔ)傳統(tǒng)水提醇沉法耗用乙醇多、生產(chǎn)成本高和安全風(fēng)險(xiǎn)大的缺陷。同時(shí)，也能有效地保證相關(guān)產(chǎn)品的質(zhì)量。

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作者簡(jiǎn)介：翟小玲（1981—），女，工程師，從事藥物生產(chǎn)和研究開發(fā)。Te1：15918711701，E-mai1：zhaixiao1ing@163.com

收稿日期：2014-12-04

doi：10.3969/j.issn.1001-1528.2016.03.052

中圖分類號(hào)：I284.2

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B

文章編號(hào)：1001-1528（2016）03-0705-04

網(wǎng)絡(luò)出版日期：2015-03-12

網(wǎng)絡(luò)出版地址：http：//www.cnki.net/kcms/detai1/31.1368.I.20150312.1351.001.htm1