董九偉，吳福玲

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Notch信號(hào)通路在毛細(xì)支氣管炎中的調(diào)節(jié)作用

董九偉，吳福玲

［摘要］毛細(xì)支氣管炎是一種嬰幼兒較常見(jiàn)的下呼吸道感染性疾病，發(fā)病機(jī)制與多種細(xì)胞因子參與引起的免疫反應(yīng)有關(guān)。而Notch信號(hào)通路近年來(lái)在肺部疾病的發(fā)病機(jī)制中也受到了廣泛的關(guān)注，通過(guò)討論Notch信號(hào)通路在毛細(xì)支氣管炎中的調(diào)節(jié)作用，從而為毛細(xì)支氣管炎的臨床治療提供新的思路。

［關(guān)鍵詞］Notch信號(hào)通路；毛細(xì)支氣管炎；CD4＋T細(xì)胞；調(diào)節(jié)性T細(xì)胞；Th17

［作者單位］264002山東煙臺(tái)，解放軍107醫(yī)院呼吸科（董九偉）；256601山東濱州，濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院（吳福玲）

Regulation of Notch signaling pathway in bronchiolitis

DONG Jiu－wei①，WU Fu－ling.①Dept.of Respiratory，No.107 Hospital of Chinese PLA，Yantai，Shandong 264002，China

［Abstract］Bronchiolitis is a relatively common disease of lower respiratory tract infection in infants，its pathogenesis is related to immune response induced by relevant various cytokines participation.The Notch signaling pathway in the pathogenesis of lung disease is also widespread concerned in recent years.This review focuses on the role of the Notch signaling pathway in regulating bronchiolitis，so as to provide new ideas for the clinical treatment of bronchiolitis.

［Key words］Notch signaling pathway；Bronchiolitis；CD4＋T cells；Regulatory T cells；Th17

毛細(xì)支氣管炎是嬰幼兒較常見(jiàn)也較嚴(yán)重的一種下呼吸道感染性疾病，其病原體主要為呼吸道合胞病毒（RSV），占70%以上［1］，其次為鼻病毒，此外還有流感病毒、副流感病毒、肺炎支原體、衣原體、柯薩奇病毒等，主要表現(xiàn)為上呼吸道感染2～3 d后出現(xiàn)持續(xù)性干咳和發(fā)熱，其特征性表現(xiàn)為喘憋，喘憋時(shí)呼吸明顯增快，嚴(yán)重者可出現(xiàn)“三凹征”，甚至合并心力衰竭或呼吸衰竭。毛細(xì)支氣管炎預(yù)后較好，流行病學(xué)資料顯示有30%～48%患者日后可發(fā)展為哮喘［2］，毛細(xì)支氣管炎與哮喘不僅有相似的臨床表現(xiàn)，同時(shí)其發(fā)病機(jī)制也極為類似。已有大量實(shí)驗(yàn)證明Notch信號(hào)通路與哮喘的發(fā)生發(fā)展密不可分，而根據(jù)哮喘與毛細(xì)支氣管炎的相似發(fā)病機(jī)制，對(duì)Notch信號(hào)通路在毛細(xì)支氣管炎中的調(diào)節(jié)作用的研究或許可以為毛細(xì)支氣管炎的發(fā)病機(jī)制提供新的思路，同時(shí)也為毛細(xì)支氣管炎的臨床治療提供新的方法。現(xiàn)闡述如下。

1　毛細(xì)支氣管炎的發(fā)病機(jī)制

毛細(xì)支氣管炎的發(fā)生與遺傳、病毒感染、免疫因素以及環(huán)境因素等密切相關(guān)。由于病毒的感染，尤其是呼吸道合胞病毒感染后，可以刺激細(xì)胞分泌各種細(xì)胞因子及炎癥介質(zhì)，從而誘導(dǎo)機(jī)體的免疫應(yīng)答，對(duì)毛細(xì)支氣管造成損傷。此免疫應(yīng)答過(guò)程主要包括3個(gè)方面：Th1/Th2平衡失調(diào)、CD4＋CD25＋調(diào)節(jié)性T細(xì)胞及Th17細(xì)胞功能異常以及趨化因子的作用［3］。

1.1Th1/Th2平衡失調(diào)Th1/Th2平衡失調(diào)是目前對(duì)于毛細(xì)支氣管炎發(fā)病機(jī)制闡述較多的一種機(jī)制。毛細(xì)支氣管炎存在免疫功能的紊亂主要體現(xiàn)在Th2細(xì)胞亞群的功能亢進(jìn)以及Th1細(xì)胞亞群的功能被抑制，習(xí)慣把這種Th1/Th2漂移稱為Th2狀態(tài)［4］。在人類的兩個(gè)T細(xì)胞亞群中，Th1細(xì)胞主要分泌白細(xì)胞介素－2（IL－2）、白細(xì)胞介素－12（IL－12）、干擾素γ（IFN－γ）及腫瘤壞死因子－β（TNF－β），Th2細(xì)胞主要分泌IL－4、IL－5、IL－6、IL－10、IL－13，刺激B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生抗體［5］。在一組關(guān)于Th1/Th2在嬰幼兒毛細(xì)支氣管炎中的變化的研究中顯示，毛細(xì)支氣管炎的患者IL－4水平明顯高于非喘息性肺炎患者，而其IFN－γ水平則明顯低于非喘息性肺炎患者［6］。此外，Gut等對(duì)5歲以下感染呼吸道合胞病毒的患者進(jìn)行Th1（IL－2，IFN－γ，TNF），Th2（IL－4，IL－6，IL－10）分析，結(jié)果也顯示Th1/Th2比例在向Th2轉(zhuǎn)變［7］。所以在毛細(xì)支氣管炎患者的Th1/Th2平衡失調(diào)中Th2占優(yōu)勢(shì)。當(dāng)Th2處于優(yōu)勢(shì)地位，其所分泌的細(xì)胞因子及炎癥介質(zhì)則會(huì)增多。當(dāng)IL－4水平增高時(shí)B細(xì)胞合成IgE就會(huì)增多，這就直接導(dǎo)致了IgE介導(dǎo)的速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)。IL－8對(duì)中性粒細(xì)胞有趨化作用，可以促進(jìn)炎癥反應(yīng)。IL－10可以通過(guò)抑制嗜酸性粒細(xì)胞表達(dá)CD4＋T細(xì)胞來(lái)發(fā)揮抗過(guò)敏作用。而Th1分泌的IFN－γ則可以抑制IL－4對(duì)B細(xì)胞的作用，進(jìn)而減少IgE介導(dǎo)的速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)。

1.2CD4＋CD25＋調(diào)節(jié)性T細(xì)胞及Th17細(xì)胞功能異常調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory cell，Treg）是不同于Th1和Th2細(xì)胞的一類CD4＋T細(xì)胞亞群，在體內(nèi)主要發(fā)揮免疫抑制作用，與Th17相互拮抗并降低體內(nèi)炎癥反應(yīng)［8］。Treg細(xì)胞可分為天然產(chǎn)生的自然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（nTreg）和誘導(dǎo)產(chǎn)生的適應(yīng)性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（aTreg或iTreg），可分泌細(xì)胞因子IL－4、IL－10、TGF－β，而它的表達(dá)異常則可以引起自身免疫性疾病。也有實(shí)驗(yàn)證明［9］，機(jī)體受到抗原刺激后，CD4＋CD25＋Treg可以抑制CD4＋CD25－Treg的增殖和Th2細(xì)胞因子的分泌。Th17是另一類強(qiáng)烈的促炎作用輔助性T細(xì)胞，它主要分泌的IL－17可以促進(jìn)各種細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)的分泌，從而促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生，還可以趨化中性粒細(xì)胞向炎癥部位聚集［10］。而還有實(shí)驗(yàn)證明毛細(xì)支氣管炎中的Th1功能受抑制也與Th17功能亢進(jìn)有一定的關(guān)系［11］。IL－17在哮喘中的作用已很明確，但在毛細(xì)支氣管炎中的作用機(jī)制還在進(jìn)一步的研究中。

免疫學(xué)研究也證明毛細(xì)支氣管炎的發(fā)病機(jī)制與免疫功能紊亂有關(guān)。有研究顯示［12］，RSV感染的毛細(xì)支氣管炎患者外周血的CD4＋CD25＋調(diào)節(jié)性T細(xì)胞顯著低于肺炎患者及健康兒童，而Th17細(xì)胞的百分率則要高于肺炎患者和健康兒童，這些差異說(shuō)明患者存在免疫功能的紊亂，而Treg及Th17細(xì)胞之間的平衡也對(duì)毛細(xì)支氣管炎的發(fā)生發(fā)展起著重要作用。當(dāng)病毒感染機(jī)體后，IL－6與TGF－β共同作用可以使T細(xì)胞向Th17分化，此時(shí)外周血中的IL－17分泌增多，刺激毛細(xì)支氣管炎癥的產(chǎn)生。而此時(shí)IL－2與TGF－β作用減弱，使原本處于平衡狀態(tài)的Treg細(xì)胞受到抑制，其抑制炎癥作用也隨之減弱。這使得Treg細(xì)胞對(duì)抗原提呈細(xì)胞的調(diào)控減弱，進(jìn)一步加劇了IL－17的促炎作用。

2　Notch信號(hào)通路與毛細(xì)支氣管炎

2.1Notch信號(hào)通路Notch信號(hào)通路作為一種高度保守的信號(hào)通路，最早發(fā)現(xiàn)是在果蠅體內(nèi)，此基因的缺失可導(dǎo)致果蠅的翅緣出現(xiàn)缺口。隨后發(fā)現(xiàn)其從無(wú)脊椎動(dòng)物到脊椎動(dòng)物都可表達(dá)，它在細(xì)胞的發(fā)育過(guò)程中起著重要作用，可以影響細(xì)胞的分化、增殖和凋亡。Notch信號(hào)通路由4種受體和5種配體組成。4種受體為Notch1、Notch2、Notch3、Notch4，均為Ⅰ型跨膜蛋白，由包內(nèi)區(qū)、跨膜區(qū)和胞外區(qū)組成。它可以在多種免疫細(xì)胞（T淋巴細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞）上表達(dá)［13］，Notch1－3可以在多種器官中表達(dá)，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)、中胚層、胰腺、造血細(xì)胞、毛發(fā)、牙齒和腎等，而Notch4表達(dá)相對(duì)局限，在一些成熟的免疫細(xì)胞及胰腺上表達(dá)。5種配體分別為Dll1、Dll3、Dll4、Jagged1及Jagged2。與受體一樣，也均為Ⅰ型跨膜蛋白。配體與受體的結(jié)合而激活notch信號(hào)通路的重要組成部分則是配體胞外的DSL結(jié)構(gòu)域。

Notch信號(hào)通路分別發(fā)生在胞外、胞內(nèi)及核內(nèi)，而它的激活也需要兩個(gè)相鄰細(xì)胞的受體與配體結(jié)合［14］。兩者的結(jié)合會(huì)發(fā)生內(nèi)吞作用，導(dǎo)致受體構(gòu)象發(fā)生變化，使受體胞外的S2位點(diǎn)（TACE金屬蛋白酶切割位點(diǎn)）被γ分泌酶裂解，而后發(fā)生蛋白水解作用，使Notch受體的胞內(nèi)片段（NICD）釋放出來(lái)，接著NICD進(jìn)入細(xì)胞核與相關(guān)轉(zhuǎn)錄活化物結(jié)合成為轉(zhuǎn)錄活化因子，從而起到激活靶基因的轉(zhuǎn)錄作用［15］。此外，也有實(shí)驗(yàn)證明，Notch信號(hào)通路與其他的信號(hào)通路也存在一定的相互作用。例如在人乳腺上皮細(xì)胞中，Notch信號(hào)通路可以增強(qiáng)Wnt的作用［16］，在成纖維細(xì)胞中，Notch3的表達(dá)可以被TGF－β下調(diào)［17］。近年來(lái)的研究也證實(shí)，Notch信號(hào)通路在腫瘤、肺部疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等多種疾病中起到重要作用［18］。

2.2Notch信號(hào)通路與CD4＋T細(xì)胞Notch信號(hào)通路在CD4＋T細(xì)胞功能的調(diào)控中起到重要作用，可以參與CD4＋T細(xì)胞的活化和增殖，Th1/Th2的分化以及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的分泌功能等。其調(diào)控具體表現(xiàn)在對(duì)T細(xì)胞在胸腺中的發(fā)育和外周組織中的分化作用。當(dāng)機(jī)體受到抗原刺激后CD4＋T細(xì)胞就會(huì)活化，而這一過(guò)程涉及兩個(gè)信號(hào)，第一個(gè)為CD4＋T細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別，即TCP與pMHC的特異性結(jié)合，第二個(gè)信號(hào)為協(xié)同刺激因子，即APC提供的共同刺激信號(hào)。此外，CD4＋T細(xì)胞的充分活化還與多種細(xì)胞因子的參與有關(guān)。而CD4＋T細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳導(dǎo)就是由Notch通路實(shí)現(xiàn)的。有研究表明［19］，Notch受體的缺失會(huì)導(dǎo)致胸腺中的髓樣祖細(xì)胞更多地向B淋巴細(xì)胞發(fā)育。Billiard等［20］也證實(shí)，在成年小鼠的胸腺中，Dll4配體參與了小鼠T細(xì)胞的發(fā)育。在一組關(guān)于哮喘大鼠肺CD4＋T細(xì)胞Notch1基因啟動(dòng)子甲基化的研究中，作者發(fā)現(xiàn)哮喘小鼠肺組織T細(xì)胞Notch1 mRNA和蛋白表達(dá)較對(duì)照組明顯升高，Jagged1也較對(duì)照組明顯升高［21］。以上實(shí)驗(yàn)都表明Notch信號(hào)通路在CD4＋T細(xì)胞的分化、增殖中起著重要作用。

2.3Notch信號(hào)通路與Th1/Th2 CD4＋T細(xì)胞可以表達(dá)4種Notch受體分子，Notch配體則主要分布在抗原提呈細(xì)胞上，所以Notch信號(hào)通路也參與Th細(xì)胞的分化。Krishnamoorthy等［22］用塵螨刺激肺的樹(shù)突狀細(xì)胞（dendritic cell，DC）后發(fā)現(xiàn)Jagged 2上調(diào)，促進(jìn)了CD4＋T細(xì)胞向Th2細(xì)胞的分化。Kang JH等［23］通過(guò)對(duì)OVA致敏小鼠鼻內(nèi)滴注γ－促分泌酶抑制藥（GSI）發(fā)現(xiàn)，支氣管肺泡灌洗液中的Th2分泌細(xì)胞因子水平下降，而上調(diào)了Th1細(xì)胞因子的分泌。有實(shí)驗(yàn)證明Notch1細(xì)胞可被γ－促分泌酶抑制藥殺死。在一組關(guān)于重癥毛細(xì)支氣管炎患者的研究中［24］，發(fā)現(xiàn)患者血單個(gè)核細(xì)胞培養(yǎng)上清液中IFN－γ及IL－12均顯著降低，說(shuō)明重癥毛細(xì)支氣管炎患者體內(nèi)有Th1免疫功能受到抑制。在毛細(xì)支氣管炎患者中，Notch信號(hào)通路促進(jìn)Th2分化的機(jī)制可能與Notch－Rbp－j轉(zhuǎn)錄復(fù)合物有關(guān)。它首先刺激了Gata3基因表達(dá)Gata3蛋白來(lái)促進(jìn)自身的表達(dá)，然后Gata3使notch受體更容易與IL－4增強(qiáng)子結(jié)合使IL－4表達(dá)增加，IL－4與IL－4受體結(jié)合則促進(jìn)了Th2細(xì)胞的分化［25］。同理，缺少RBP－j的T細(xì)胞是不能分化成Th2細(xì)胞的。

2.4Notch信號(hào)通路與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞調(diào)節(jié)性T細(xì)胞具有強(qiáng)烈的免疫抑制作用，而它發(fā)揮作用也與Notch有著千絲萬(wàn)縷的聯(lián)系，也就是說(shuō)Notch信號(hào)通路可以通過(guò)調(diào)控調(diào)節(jié)性T細(xì)胞來(lái)介導(dǎo)免疫抑制作用。有研究發(fā)現(xiàn)，Tregs細(xì)胞的分化與Notch配體Jagged1、Delta1及受體notch3均有關(guān)系。一組關(guān)于Notch配體Jagged1的研究中發(fā)現(xiàn)［26］，使小鼠APC通過(guò)表達(dá)人的Jagged1配體，可誘導(dǎo)外周的CD4＋T產(chǎn)生調(diào)節(jié)性T細(xì)胞。有人檢測(cè)哮喘模型小鼠的T細(xì)胞Notch3受體mRNA及CD4＋CD25＋調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的特征性標(biāo)志Foxp3 mRNA發(fā)現(xiàn)Notch3 mRNA及Foxp3 mRNA的表達(dá)均降低，說(shuō)明在哮喘中，Notch3的抑制作用與CD4＋CD25＋調(diào)節(jié)性T細(xì)胞有關(guān)［27］。該實(shí)驗(yàn)同時(shí)發(fā)現(xiàn)OVA致敏小鼠的樹(shù)突狀細(xì)胞Delta1 mRNA表達(dá)低于正常小鼠，其調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的Notch1、Notch3受體也顯著降低，說(shuō)明Notch信號(hào)表達(dá)不足會(huì)影響調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的分化［27］。Foxp3＋是調(diào)節(jié)性T細(xì)胞分化過(guò)程中的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，而有研究顯示Notch信號(hào)通路對(duì)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的影響也是通過(guò)與TGF－β信號(hào)通路中的P－Smad3共同作用激活Foxp3＋的表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)的［28］。無(wú)論是體外實(shí)驗(yàn)還是體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，用GSI阻斷Notch信號(hào)通路，均可以抑制TGF－β介導(dǎo)的Foxp 3表達(dá)，從而影響調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的功能［28］。

此外，還有實(shí)驗(yàn)證明，Notch信號(hào)通路與Th17也有密切關(guān)系。在機(jī)體受到特異性抗原刺激后，可表達(dá)Delta4從而活化Th17的特異性轉(zhuǎn)錄因子RORγ t來(lái)促進(jìn)Th17的產(chǎn)生［29］。用γ－促分泌酶抑制藥（GSI）抑制Notch信號(hào)通路可以發(fā)現(xiàn)Th17的分泌會(huì)減少。

綜上所述，可見(jiàn)隨著人們生活習(xí)慣的改變，環(huán)境污染、人工喂養(yǎng)、居住環(huán)境擁擠、被動(dòng)吸煙等毛細(xì)支氣管炎的高危因素出現(xiàn)在人們生活中的頻率越來(lái)越高，直接導(dǎo)致了毛細(xì)支氣管炎患者的增加。而毛細(xì)支氣管炎與后期反復(fù)發(fā)生的喘息和呼吸道高反應(yīng)性（AHR）也密切相關(guān)，所以對(duì)毛細(xì)支氣管炎的早期治療也是防治哮喘發(fā)生關(guān)鍵措施。當(dāng)前，人們普遍認(rèn)為毛細(xì)支氣管炎與哮喘具有相似的發(fā)病機(jī)制。TH1/Th2功能的失衡，Th2功能亢進(jìn)而Th1功能抑制，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞及Th17的異常表達(dá)均為他們的發(fā)病機(jī)制。已有研究證明，Notch信號(hào)通路見(jiàn)于哮喘疾病的全過(guò)程，而對(duì)于毛細(xì)支氣管炎的影響還在進(jìn)一步的研究中。目前已知影響有Notch信號(hào)傳導(dǎo)通路影響T細(xì)胞的增殖、分化。可以促進(jìn)T細(xì)胞向Th2細(xì)胞分化同時(shí)抑制T細(xì)胞向Th1細(xì)胞的分化。Notch信號(hào)通路也可以通過(guò)不同的受體配體結(jié)合上調(diào)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞及Th17細(xì)胞的表達(dá)。因此，對(duì)notch信號(hào)通路的深入研究將有助于人們進(jìn)一步了解毛細(xì)支氣管炎的發(fā)病機(jī)制，從而為尋找毛細(xì)支氣管炎的生物靶向藥物提供新的臨床思路。

參考文獻(xiàn)

［1］曾素芬，陳霞，劉更新，等.毛細(xì)支氣管炎197例臨床分析［J］.現(xiàn)代診斷與治療，2007，18（3）：146.

［2］Castro M，Schweiqer T，Yin－Declue H，et al.Cytokine response after severe RSV bronchiolitis inearly life［J］.Allergy Clin Immunol，2008，122（4）：726－733.

［3］張秀秀，曲書(shū)強(qiáng).毛細(xì)支氣管炎發(fā)病中細(xì)胞因子作用的研究進(jìn)展［J］.國(guó)際免疫學(xué)雜志，2011，34（6）：365－367.

［4］Openshaw PJ，Tregoning JS.Immune responses and disease enhancement during respiratory syncytial virus infection［J］.Clin Microbiol Rev，2005，18（3）：541－555.

［5］Efforts RM，Nagaraj H.Asthma：new developments concerning immune mechanisms，diagnosis and treatment［J］.Curropin Pulm Med，2007，13（1）：37－43.

［6］馬彩霞，張建.Th1/Th2細(xì)胞功能變化在嬰幼兒毛細(xì)支氣管炎中的意義［J］.中國(guó)臨床醫(yī)學(xué)，2008，15（3）：335－336.

［7］Gut W，Pancer K.RSV respiratory infection in children under 5 y.o.－dynamics of the immune response Th1/Th2 and IgE［J］.Przegl Epidemiol，2013，67（1）：17－22.

［8］Lane N，Robins RA，Corne J，et al.Regulation in chronic obstructive pulmonary disease：the role of regulatory T－cells and Th17 cells［J］.Clin Sci（Lond），2010，119（2）：75－86.

［9］Bellinghausen I，Klostermann B，Konp J，et al.Human CD4＋CD25＋Tcells derived from the majority of atopic donors are able to suppress TH1 and TH2 cytokine production［J］.Allergy Clin Immunol，2003，111（4）：862.

［10］AL－Ramli W，Prefontaine D，Chouiali F，et al.T（H）17－associated cytokines（IL－17A and IL－17F）in severe asthma［J］.J Allergy Clin Immunol，2009，123（5）：1185－1187.

［11］周闊.急性毛細(xì)支氣管炎患兒血清IL－17水平變化與臨床意義探討［D］.青島：青島大學(xué)，2012.

［12］李賓，吳福玲，馮學(xué)斌，等.呼吸道合胞病毒毛細(xì)支氣管炎患兒外周血CD4＋CD25＋調(diào)節(jié)性T細(xì)胞與Th17細(xì)胞功能變化及意義［J］.細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志，2012，28（4）：426－428.

［13］Holland LZ，Rached LA，Tamme R，et al.Characterization and developmental expression of the amphioxus homolog of Notch（AmphiNotch）：evolutionary conservation of multiple expression domains in amphioxus and vertebrates［J］.Dev Biol，2001，232（2）：493－507.

［14］付亞娟，葉楓.Notch信號(hào)通路的研究現(xiàn)狀［J］.醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)雜志，2007，4（5）：447－450.

［15］Fifiza UM，Arias AM.Cell and molecular biology of Notch［J］.Endoerinol，2007，194（4）：459－474.

［16］Ayyanan A，Civenni G，Ciarloni L，et al.Increased Wnt signaling triggers oncogenic conversion of human breast epithelial cells by a Notch－dependent mechanism［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2006，103（10）：3799－3804.

［17］Kennard S，Liu H，Lilly B.Transforming growth factor－beta （TGF－1）down－regulates Notch3 in fibroblasts to promote smooth muscle gene expression［J］.J Biol Chem，2008，283 （3）：1324－1333.

［18］王利祥，華子春.Notch信號(hào)通路研究進(jìn)展［J］.中國(guó)醫(yī)藥生物技術(shù)，2009，4（3）：224－226.

［19］Wilson A，MacDonald HR，Radtke F.Notch1－deficient common lymphoid precursors adopt a B cell fate in the thymus［J］.J EXP MED，2001，194（7）：1003－1012.

［20］Billiard F，Kirshner JR，Tait M，et al.Ongoing Dll4－notch singaling is required for T－cell homeoastasis in the adult thymus ［J］.Eur J Immunol，2011，41（8）：2207－2216.

［21］丁濤，郭雪軍.哮喘大鼠肺CD4＋T細(xì)胞Notch1基因啟動(dòng)子甲基化的研究［J］.中國(guó)呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志，2001，10（5）：446－450.

［22］Krishnamoorthy N，Oriss TB，Paglia M，et al.Activation of c－Kit in dendritic cells regulates T helper cell differentiation and allergic asthma［J］.Nat Med，2008，14（5）：565－573.

［23］Kang JH，Kim BS，Uhm TG，et al.Gamma－secretase inhibitor reduces allergic pulm onary inflammation by modulating Thl and Fh2 responses［J］.Am J Respir Crit Care Med，2009，179 （8）：875－882.

［24］Pinto RA，Arredondo SM，Bono MR，et al.T helper 1/T helper 2 cytokine imbalance in respiratory syn cytia l virus infection is associated with in creased endogenous plasma cortisol［J］.Pediatrics，2006，117（5）：878－886.

［25］Amsen D，Blander JM，Lee GR，et al.Instruction of d istinct CD4 T helper cell fates by different notch ligands on antigenp resen ting cells［J］.Cell，2004，117（4）：515－526.

［26］Yvon ES，Vigouroux S，Rousseau RF，et al.Over expression of the Notch ligand，Jagged1，induces alloantigen－specific human regulatory T cells［J］.Blood，2003，102（24）：3815.

［27］宋云熙，曾雪峰，夏俊波.致敏小鼠樹(shù)突狀細(xì)胞和T細(xì)胞Notch配體/受體的表達(dá)及大劑量過(guò)敏原的影響［J］.重慶醫(yī)學(xué)，2007，36（10）：942－944.

［28］Samon JB.Notch1 and TGF beta1 cooperatively regulate Foxp3 expression and the maintenance of peripheral regulatory T cells ［J］.Blood，2008，112（17）：1813－1821.

［29］Mukherjee S，Schaller MA，Neupane R，et al.Regulation of T cell activation by Notch ligand，DLL4，promotes IL－17 productionand Rorc activation［J］.J Immunol，2009，182（23）：7381－7388.

［2015－07－12收稿，2015－08－11修回］

［本文編輯：韓仲琪］

DOI：10.14172/j.issn1671-4008.2016.01.035

［中圖分類號(hào)］R562.2＋1

［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］A