張　濤　陳玉　張保靜　陳遠(yuǎn)能　宋　杰

（廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院消化科　南寧　530011）

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健脾清熱活血方干預(yù)潰瘍性結(jié)腸炎及其相關(guān)癌變臨床與實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展*

張濤陳玉張保靜陳遠(yuǎn)能宋杰

（廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院消化科南寧530011）

關(guān)鍵詞：潰瘍性結(jié)腸炎；健脾清熱活血方；臨床研究；實(shí)驗(yàn)研究；研究進(jìn)展

潰瘍性結(jié)腸炎（Ulcerative Colitis，UC）是基于基因易患，綜合食物抗原、環(huán)境、腸道共生菌群交互作用，結(jié)腸黏膜免疫反應(yīng)失調(diào)所致的一種炎癥性腸病。因其病因不明、病情易于反復(fù)、缺乏有效治療手段而備受重視。潰結(jié)相關(guān)癌變（Ulcerative Colitis Associated Carcinogenesis，UCAC）作為UC終末死亡原因之一，嚴(yán)重威脅UC患者的生命。中醫(yī)學(xué)將UC歸屬于“休息痢”、“大瘕泄”范疇。筆者在總結(jié)全國(guó)名老中醫(yī)謝建群教授、馬貴同教授及勞紹賢教授多年經(jīng)驗(yàn)后［1～3］，認(rèn)為UC基本病機(jī)系本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)夾雜，以“脾胃虛弱為本、濕熱瘀毒為標(biāo)而貫穿疾病始終”。治療上當(dāng)遵守“發(fā)時(shí)治標(biāo)，平時(shí)治本”的基本原則，以健脾清熱活血為基本方進(jìn)行治療，全方藥少力專，輕清靈動(dòng)。健脾清熱活血方是基于全國(guó)名老中醫(yī)勞紹賢教授驗(yàn)方潰結(jié)靈、謝建群教授驗(yàn)方清腸栓等加減而成［4～6］。該方由白術(shù)、炙甘草、救必應(yīng)、白芍、水蛭、三七、馬齒莧等藥物組成，方中白術(shù)健脾益氣、燥濕利水、生肌斂瘡為君藥；佐以炙甘草增強(qiáng)其健脾益氣之功效；救必應(yīng)具有瀉火解毒、清熱利濕、行氣止痛、涼血止血之功；白芍配炙甘草具有緩急止痛、調(diào)和肝脾之效；水蛭破瘀消腫、蕩滌積滯；三七化瘀止血、通絡(luò)止痛、行守兼?zhèn)?、去腐生新；馬齒莧清熱利濕、解毒消腫、止血治痢；諸藥合用共奏健脾利濕、清熱解毒、活血定痛之功。近5年來(lái)，本課題組在國(guó)家自然基金、中國(guó)博士后面上項(xiàng)目、廣西自然基金、廣西衛(wèi)生廳重點(diǎn)項(xiàng)目等經(jīng)費(fèi)資助下，對(duì)健脾清熱活血方治療UC及UCAC做了一些臨床及實(shí)驗(yàn)研究工作?，F(xiàn)報(bào)告如下：

1　文獻(xiàn)研究及名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)

中醫(yī)學(xué)中既無(wú)“潰結(jié)”病名、亦無(wú)潰結(jié)癌變的描述，但是對(duì)于類似本病的癥狀記載較早，《黃帝內(nèi)經(jīng)》中將本病稱為“腸澼”?！端貑?wèn)·太陰陽(yáng)明篇》云：“飲食不節(jié)，起居不時(shí)者，陰受之。陰受之則入五臟?！胛迮K則滿閉塞，下為飧泄，久為腸澼?！贝丝芍^類似本病的最早記載。晉代葛洪在《肘后備急方》中，首先用“痢”稱本病，將痢疾與泄瀉從病名上徹底的區(qū)別開(kāi)來(lái)，為后世醫(yī)家所接受。宋代嚴(yán)用和《濟(jì)生方·痢疾》中云：“今之所謂痢疾者，古所謂滯下是也?！背珜?dǎo)痢疾病名，至今沿用。2009年《潰瘍性結(jié)腸炎中醫(yī)診療共識(shí)》中將潰結(jié)歸屬于“久痢、休息痢、腸澼”范疇［7］；2011年國(guó)家中醫(yī)藥管理局醫(yī)政司總結(jié)24個(gè)專業(yè)96個(gè)中醫(yī)優(yōu)勢(shì)病種，將潰結(jié)歸屬于“久痢”范疇。筆者以“潰瘍性結(jié)腸炎”、“中醫(yī)證侯分布規(guī)律”、“中醫(yī)證型”等為關(guān)鍵詞，檢索“中國(guó)知網(wǎng)”、“重慶維普”、“萬(wàn)方網(wǎng)”，并結(jié)合謝建群教授、馬貴同教授及勞紹賢教授等專家經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)識(shí)到UC的基本病機(jī)當(dāng)以“脾胃虛弱為本”，誠(chéng)所謂“泄瀉之本，無(wú)不由于脾胃”；濕熱毒邪為標(biāo)難以祛除，經(jīng)云：“濕性黏滯而不爽”；脾虛無(wú)以運(yùn)化水液，聚濕成痰，痰隨氣而升無(wú)處不致，日久阻塞經(jīng)絡(luò)，化為瘀血，痰瘀互結(jié)，損傷腸絡(luò)，“初病在經(jīng)，久病入絡(luò)”，此之謂也。氣虛運(yùn)血無(wú)力，則氣血阻滯腸絡(luò)，局部則為黏膜循環(huán)障礙，缺血、缺氧，腸黏膜屏障功能低下，食物抗原及內(nèi)生抗原更易侵入，造成腸上皮細(xì)胞損傷，不斷修復(fù)，重構(gòu)異常，息肉樣化生、異型增生直至惡變。由此，筆者提出科學(xué)假說(shuō)“脾虛血瘀、痰濕內(nèi)蘊(yùn)”是潰結(jié)癌變發(fā)生的內(nèi)在本質(zhì)，根據(jù)方隨法出，法隨證立的原則，提出健脾和胃治其本，清熱化濕、祛瘀生新治其標(biāo)的治則。

2　臨床研究

UC屬于病因不明的非可控性炎癥之一，病變局限在黏膜層及黏膜下層，其臨床表現(xiàn)以腹痛、腹瀉及黏液膿血便為主，該病目前已被公認(rèn)為癌前病變［8］。既往治療理念以控制炎癥發(fā)作，誘導(dǎo)炎癥緩解并減少?gòu)?fù)發(fā)為主，晚近提出“提高黏膜愈合質(zhì)量”是UC治療終點(diǎn)［9～10］。2009年1月～2010年12月，筆者基于潰瘍愈合質(zhì)量客觀評(píng)價(jià)健脾清熱活血方干預(yù)UC的研究，采用非劣效試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則，應(yīng)用隨機(jī)對(duì)照法，將120例符合診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)的輕度潰瘍性結(jié)腸炎中醫(yī)證屬“脾虛濕熱”證患者分為治療組和對(duì)照組，各60例。治療組予中藥復(fù)方健脾清熱活血方干預(yù)12周，對(duì)照組予美沙拉嗪干預(yù)12周。詳細(xì)記錄治療前后患者腸鏡及癥狀變化。根據(jù)治療前后腸鏡病變療效判定，治療組總有效率為66.66%，對(duì)照組總有效率為63.33%，在促進(jìn)潰瘍愈合方面，兩組療效比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＞0.05；根據(jù)治療前后癥狀積分判定療效，治療組總有效率為78.33%，對(duì)照組總有效率為61.66%，在改善臨床癥狀方面，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.05。由此，我們認(rèn)為健脾清熱活血方具有提高潰瘍性結(jié)腸炎愈合質(zhì)量、緩解其臨床癥狀的功效［11］。常東等［12］在2007年觀察了潰結(jié)靈顆粒劑（健脾清熱活血基本方）聯(lián)合柳氮磺胺吡啶對(duì)活動(dòng)期潰結(jié)的療效，以探討該方治療潰結(jié)的可能機(jī)制，研究中選擇中醫(yī)證候療效、腸黏膜病變、主要癥狀積分作為觀察指標(biāo)；并觀測(cè)腸黏膜組織內(nèi)的嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、肥大細(xì)胞脫顆?，F(xiàn)象及兩組病例治療前后免疫指標(biāo)T、B細(xì)胞亞群的變化情況，主客觀指標(biāo)合參。結(jié)果顯示，健脾清熱活血方聯(lián)合柳氮磺胺吡啶在改善潰結(jié)臨床主要癥狀方面，其療效優(yōu)于單純使用柳氮磺胺吡啶組，由此認(rèn)為健脾清熱活血方可能通過(guò)免疫調(diào)節(jié)，降低炎癥作用。黃志新等［13］對(duì)90余例潰結(jié)進(jìn)行辨證分析發(fā)現(xiàn)，UC病位在大腸，與脾胃關(guān)系密切，日久濕熱內(nèi)生，熱毒蘊(yùn)結(jié)于腸腑，反復(fù)發(fā)作。UC活動(dòng)期以大腸濕熱證型多見(jiàn)，大腸濕熱證型潰結(jié)患者予潰結(jié)靈治療總有效率達(dá)93.33%，臨床療效確切。以上臨床研究均得出健脾清熱活血方治療UC，尤其是對(duì)于急性期UC效果較好，對(duì)于大腸濕熱型、脾虛濕熱型患者療效尤為可靠，但健脾清熱活血方防治UC的具體機(jī)制、具體靶點(diǎn)尚需進(jìn)一步深入研究。同時(shí)，從循證醫(yī)學(xué)角度看，上述文獻(xiàn)盡管采用隨機(jī)對(duì)照方法開(kāi)展研究，但是證據(jù)等級(jí)較低，尚需嚴(yán)謹(jǐn)?shù)捻攲釉O(shè)計(jì)和大樣本、多中心、隨機(jī)、對(duì)照盲法研究。

3　實(shí)驗(yàn)研究

健脾清熱活血方防治UC及UCAC的實(shí)驗(yàn)研究主要基于在體和離體兩個(gè)不同層面，可從免疫學(xué)角度，細(xì)胞信號(hào)通路介導(dǎo)腸上皮細(xì)胞增殖、凋亡，腸黏膜屏障，炎性細(xì)胞因子調(diào)控，促進(jìn)潰瘍愈合修復(fù)，改善上皮內(nèi)瘤變等諸多方面進(jìn)行研究。筆者為探討UCAC可能機(jī)制以及健脾清熱活血類中藥干預(yù)UCAC的療效，通過(guò)改良DMH/DSS復(fù)合法成功制備UCAC模型，初步發(fā)現(xiàn)UCAC小鼠存在結(jié)腸黏膜β-catenin表達(dá)缺失，核內(nèi)表達(dá)增加的病理變化，該病理變化與UCAC變化齊同；同時(shí)，β-catenin下游靶基因ClyclinD1表達(dá)增加，表明炎癥狀態(tài)下，腸上皮細(xì)胞處于不斷增殖狀態(tài)，以達(dá)到修復(fù)組織損傷目的，但由于組織修復(fù)過(guò)程中出現(xiàn)過(guò)度增殖、DNA損傷錯(cuò)配修復(fù)等，最終導(dǎo)致惡性腫瘤發(fā)生。健脾清熱活血方可能通過(guò)促進(jìn)β-catenin降解、阻斷其核內(nèi)異常轉(zhuǎn)位，下調(diào)下游靶基因ClyclinD1、C-myc表達(dá)而發(fā)揮防治UCAC的效用［14～15］。杜群等［16～17］研究指出，潰結(jié)靈（健脾清熱活血基本方）具有多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)治療UC的效應(yīng)，不僅能改善結(jié)腸黏膜超微結(jié)構(gòu)，促進(jìn)結(jié)腸上皮細(xì)胞修復(fù)及杯狀細(xì)胞分泌保護(hù)因子，進(jìn)而加快腸道黏膜重建和促進(jìn)潰瘍修復(fù)過(guò)程；而且能夠下調(diào)過(guò)量表達(dá)的IKK-α蛋白水平，從而抑制NF-κB活性，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫，發(fā)揮治療效應(yīng)。李燕舞等［18～19］研究指出，潰結(jié)靈（健脾清熱活血基本方）干預(yù)UC的療效機(jī)制在于上調(diào)結(jié)腸粘膜三葉肽因子基因、MUC2蛋白及TGF-α表達(dá)，以及pMEK1/2、pERK1/2蛋白表達(dá)，并下調(diào)結(jié)腸黏膜IL-1β表達(dá)，調(diào)節(jié)免疫平衡而發(fā)揮治療效應(yīng)。張保靜等［20～21］研究指出，離體實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，健脾清熱活血含藥血清可誘導(dǎo)結(jié)腸癌SW480細(xì)胞凋亡、抑制細(xì)胞合成，作用于G1期，并下調(diào)β-catenin表達(dá)，減少β-catenin核內(nèi)轉(zhuǎn)位。在體實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，健脾清熱活血方可明確防治潰結(jié)相關(guān)癌變效應(yīng)，其機(jī)制可能與調(diào)控β-catenin、TCF-4表達(dá)，促進(jìn)炎癥緩解，從而發(fā)揮防治潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)癌變的效應(yīng)相關(guān)。從近年來(lái)已經(jīng)開(kāi)展的實(shí)驗(yàn)研究可以看出，以健脾和胃、清熱化濕、祛瘀生新為主要療效的健脾清熱活血方治療UC及UCAC的機(jī)制并不局限于某一方面，而是一個(gè)多因素、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)的治療，其治療UC、UCAC的核心機(jī)制有待進(jìn)一步闡明。結(jié)合國(guó)內(nèi)外最新進(jìn)展，長(zhǎng)鏈非編碼RNA、microRNA以及高通量基因芯片的廣泛應(yīng)用，從基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)角度去研究健脾清熱活血方防治UCAC的作用機(jī)制，能極大的豐富中醫(yī)藥治療UCAC的核心內(nèi)容。

4　討論

眾所周知，UC和UCAC是一種涉及多基因、多因素的疾病，現(xiàn)階段還無(wú)法用一種機(jī)制來(lái)說(shuō)明。UC發(fā)生癌變與UC病程、病變范圍、發(fā)病年齡以及結(jié)腸癌家族史等多因素相關(guān)，因此，該如何長(zhǎng)期應(yīng)用健脾清熱活血方維持治療，進(jìn)行劑型改良和二次深開(kāi)發(fā)，開(kāi)發(fā)出攜帶方便的栓劑、PH依賴腸道崩解劑等，對(duì)健脾清熱活血方的推廣應(yīng)用是一項(xiàng)新的課題。

健脾清熱活血方具有明確緩解UC的效應(yīng)，尤其是對(duì)于輕、中度UC患者有明顯的治療作用；無(wú)論理論上推測(cè)或是結(jié)合現(xiàn)有實(shí)驗(yàn)證據(jù)分析，該方都可能有通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞合成，促進(jìn)黏膜修復(fù)，而發(fā)揮明確防治UCAC的效用，但該方的臨床抗癌效用，和干預(yù)UC的遠(yuǎn)期療效還有待進(jìn)一步研究。

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中圖分類號(hào)：R574.62

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

doi:10.13638/j.issn.1671-4040.2016.03.047

*基金項(xiàng)目：國(guó)家自然基金（編號(hào)：81001507；81260536）；廣西自然基金（編號(hào)：2013GXNSFAA019116）；廣西衛(wèi)生廳重點(diǎn)項(xiàng)目（編號(hào)：重2011041）；廣州中醫(yī)藥大學(xué)創(chuàng)新基金項(xiàng)目（編號(hào)：09CX009）；

收稿日期：（2015-10-13）