王丹丹 康欣梅

癌癥與衰老的分子生物學(xué)關(guān)系的研究進展

王丹丹 康欣梅

癌癥是一種與衰老有關(guān)的疾病,在中老年人中癌癥發(fā)病率很高。衰老生物學(xué)與癌癥生物學(xué)存在著許多相似的特征,癌癥與衰老的分子學(xué)機制又有著相互重疊的方面。因此,有關(guān)衰老的細(xì)胞及分子生物學(xué)機制的研究對于癌癥的發(fā)生機制和抗腫瘤研究均具有重要價值。本文從DNA損傷修復(fù)、端粒(telomere)及端粒酶(telomerase)、RECQL4(屬于人類RECQ解旋酶家族)、表觀遺傳學(xué)和自噬五方面,就衰老與癌癥的細(xì)胞及分子生物學(xué)相關(guān)性的最新研究進展進行綜述。以期為開發(fā)新抗腫瘤藥物、治療衰老相關(guān)的疾病提供依據(jù)。

1 DNA損傷修復(fù)

DNA是生物遺傳信息的主要載體,其完整性和穩(wěn)定性對于機體來說極其重要。由于DNA是一條很長的核苷酸鏈,在生物體的生命過程中DNA經(jīng)常會受到損傷,而且大量的研究表明DNA的變異和損傷隨著年齡的增長而增加[1]。DNA損傷激活了細(xì)胞周期進程中的信號網(wǎng)絡(luò),招募DNA損傷修復(fù)因子,也有助于有絲分裂期雙鏈斷裂(double-strand breaks,DSB)的修復(fù)[2]。如果修復(fù)不成功,則啟動細(xì)胞凋亡和衰老程序,從而阻止細(xì)胞復(fù)制,避免DNA 改變引起的細(xì)胞轉(zhuǎn)化[3]。因此維持基因組DNA的穩(wěn)定對于細(xì)胞存活和腫瘤抑制至關(guān)重要。而在腫瘤中DNA損傷修復(fù)機制是過度激活狀態(tài),2009年美國臨床腫瘤學(xué)會(American Society of Clinical Oncology, ASCO)報道一種全新的分子靶向藥物Iniparib (BSI-201),可選擇性抑制DNA修復(fù)相關(guān)的關(guān)鍵酶——多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1[poly(ADP-ribose)polymerase-1, PARP-1],對三陰性乳腺癌患者有效[4]。這一突破性成果強烈預(yù)示以DNA 損傷修復(fù)通路為靶標(biāo)的分子治療可能成為腫瘤治療的新策略。

2 端粒和端粒酶

端粒、端粒酶與腫瘤一直以來都是科學(xué)家研究的熱點,2009年,Elizabeth HB、Carol WG 和Jack WS 3位科學(xué)家因其“染色體是如何被端粒和端粒酶保護”的研究而獲2009 年度諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎,更加引起研究者們的關(guān)注[5]。

近年研究發(fā)現(xiàn),端粒作為真核細(xì)胞染色體末端的一種特殊結(jié)構(gòu),其主要功能是保證染色體的穩(wěn)定性,阻止染色體發(fā)生降解和端-端融合。在大多數(shù)正常人體細(xì)胞中,端粒序列不能完全復(fù)制,細(xì)胞每分裂1次,端粒就有50～300個堿基對丟失。當(dāng)端?？s短到一定長度時,就喪失了其保護染色體末端的功能,結(jié)果就是編碼區(qū)基因被破壞,染色體之間發(fā)生相互融合或者染色體被降解,最終導(dǎo)致細(xì)胞進入衰老過程或者死亡。當(dāng)端粒的長度縮短到一個臨界值時,DNA損傷應(yīng)答機制就會誘導(dǎo)依賴p53的G1/S細(xì)胞周期停止,稱作復(fù)制衰老。因此,端粒的功能不僅作為“帽子”保護染色體末端不受融合、降解和重組的損傷,也能作為估計細(xì)胞老化的生物鐘[6]。

腫瘤早期,端粒大幅度地縮短,而端粒的縮短又會反過來影響腫瘤的發(fā)生。而與正常細(xì)胞不同,在永生化細(xì)胞包括腫瘤細(xì)胞中,端粒長度是穩(wěn)定的,而通常端粒長度是靠端粒酶的激活來維持的[7]。通過對不同類型腫瘤的研究顯示,端粒酶的活性在85%的人類癌細(xì)胞中會出現(xiàn)上調(diào),但是在其他大部分正常體細(xì)胞中幾乎不能被檢測到。同時端粒酶不僅可維持端粒長度,還可驅(qū)動細(xì)胞周期[8]。因此端粒酶的激活可能是體細(xì)胞向腫瘤轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵步驟,是細(xì)胞癌變的早期事件。而且這樣的研究結(jié)果已在乳腺癌、前列腺癌等腫瘤中得到證實。腫瘤細(xì)胞通過激活端粒酶使細(xì)胞不死,從而維持腫瘤的無序性增殖生長。已有證據(jù)顯示,除了目前常規(guī)的化療和放療外,靶向治療可以有效地治療癌癥,選擇有效安全的載體是腫瘤靶向治療成功的關(guān)鍵。最近有文章稱,端粒酶失活時,癌細(xì)胞將啟動端粒替代延長機制(alternative lengthening of telomeres,ALT)[9]，因此,開發(fā)針對端粒酶的抑制藥物可能成為腫瘤治療的新思路。

3 RECQL4

RECQL4屬于人類RECQ解旋酶家族,人類RECQ解旋酶基因家族包括5個成員:RECQL1,RECQL5,WRN,BLM和RECQ4。除了前2個突變至今未發(fā)現(xiàn)與疾病發(fā)生有關(guān)外,后三者的突變均導(dǎo)致了相關(guān)的疾病,依次為Werner綜合征,Bloom綜合征,RTS、BGS、RAPA綜合征[10]。因此,一直以來RECQL4在解旋酶基因家族中備受關(guān)注。目前已經(jīng)證實,除外BGS,RTS、RAPA患者均有強烈的腫瘤傾向,主要是骨肉瘤和淋巴瘤[11],RECQL4引起腫瘤發(fā)生的相關(guān)分子事件已成為近年來的研究熱點。比如,Siddharth小組新近發(fā)現(xiàn)RECQL4與p53相互結(jié)合,并促進了線粒體聚合酶γ的活性,對線粒體DNA的復(fù)制和損傷修復(fù)起作用[12]。Ferrarelli等[13]報道了RECQL4還與TRF2相互結(jié)合,一起參與端粒D環(huán)區(qū)域的損傷修復(fù)。另外,RECQL4缺陷還被發(fā)現(xiàn)與血液系統(tǒng)惡性腫瘤相關(guān)[14]。不僅RECQL4的突變會導(dǎo)致腫瘤發(fā)生,該基因的過量表達(dá)也會引發(fā)腫瘤如乳腺癌、骨肉瘤和前列腺癌等[15]。最新研究表明,RECQL4在乳腺癌細(xì)胞中大量表達(dá),并與生存素結(jié)合在一起,抑制癌細(xì)胞的凋亡[16]。最近,一些發(fā)現(xiàn)證明RECQL4在與衰老有關(guān)的DNA損傷修復(fù)、端粒維護及線粒體功能障礙這3個方面扮演了重要的角色[11]。因此,RECQL4可能在癌癥和衰老中起著橋梁的作用。

4 表觀遺傳學(xué)

老化是一個多方面的過程,隨著醫(yī)學(xué)的進步,表觀遺傳機制在衰老過程中逐漸被人們所認(rèn)識到。表觀遺傳學(xué)是指基于非基因序列改變所致的基因表達(dá)水平變化。表觀遺傳改變發(fā)生在多個層面,主要有3個方面，即DNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼小分子核糖核酸(mi-RNAs)。它們相互作用,影響基因表達(dá)。目前越來越多的研究證實癌癥與衰老均帶有異常的表觀遺傳學(xué)修飾,現(xiàn)將其主要方面的變化和癌癥與衰老的關(guān)系進行探討。

4.1 DNA甲基化 DNA甲基化是指在DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶(DNA methyltransferases, DNMTs)的作用下,甲基基團以共價鍵結(jié)合到DNA分子上,大多出現(xiàn)于基因組CpG島二核苷酸的胞嘧啶5′碳位上[17],并可傳遞到子代[18]。多項有關(guān)衰老的研究發(fā)現(xiàn),很多基因的 CpGs位點發(fā)生不同程度的甲基化改變。Hannum 等[19]在不同年齡層次的血液樣本中,檢測發(fā)現(xiàn)了71個隨著年齡增長發(fā)生改變的甲基化位點。同時,另一項大型隊列研究也發(fā)現(xiàn)在血液樣本及其他正常組織中,全基因組中有749 個 CpG 位點發(fā)生了年齡相關(guān)性的甲基化水平變化[20]。提示DNA特異位點的甲基化水平可能是一個反映衰老的可靠生物學(xué)標(biāo)記。同時DNA甲基化在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中扮演重要角色。Li等[21]研究發(fā)現(xiàn),腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞相比在表觀遺傳的調(diào)控方面存在很大的差別,腫瘤細(xì)胞往往呈現(xiàn)出原癌基因全基因組DNA甲基化水平的降低、特定基因(尤其是抑癌基因)啟動子序列區(qū)域的DNA甲基化水平升高的現(xiàn)象,進而導(dǎo)致抑癌基因的表達(dá)沉默。并且這些表現(xiàn)均與衰老細(xì)胞的表觀遺傳學(xué)改變存在多種相似之處。此外,在衰老過程中出現(xiàn)的H4K20甲基化水平升高會使腫瘤抑制基因RB的表達(dá)受到抑制,使得老年患者更易發(fā)生腫瘤。因此,對于DNA甲基化的深入研究,不僅可以進一步揭示衰老的發(fā)生機制,而且可以為腫瘤的發(fā)生和防治提供新的策略。

4.2 組蛋白修飾 組蛋白的表觀遺傳修飾主要包括組蛋白的甲基化、乙?；?、磷酸化、泛素化等。甲基化與去甲基化、乙?；c去乙?；悄壳把芯肯鄬η宄臋C制。組蛋白的甲基化是通過組蛋白甲基化轉(zhuǎn)移酶介導(dǎo)的將3個甲基與組蛋白的賴氨酸殘基結(jié)合的過程。這一過程根據(jù)結(jié)合位點的不同對基因的表達(dá)會產(chǎn)生不同的影響。H3K4、H3K36、H3K79的位點發(fā)生三甲基化,將會促進基因轉(zhuǎn)錄的活化,而H3K9、H3K27和 H4K20 發(fā)生甲基化,將會導(dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄的抑制[22]。恒河猴模型的研究證實,腦中的甲基化轉(zhuǎn)移酶SETD7和DPY30上調(diào),引起H3K4me2的水平上升,導(dǎo)致衰老相關(guān)基因水平上調(diào),促進了衰老的發(fā)生[23]。研究顯示,部分組蛋白甲基化轉(zhuǎn)移酶、去甲基化酶與腫瘤的發(fā)生相關(guān)。對乳腺癌細(xì)胞的研究顯示,催化單甲基化或雙甲基化的H3K4去甲基化的LSD1在乳腺癌中的表達(dá)缺失,而LSD1表達(dá)可抑制癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲。最新研究發(fā)現(xiàn),H3K27去甲基化酶JMJD3在T淋巴細(xì)胞白血病的發(fā)生和發(fā)展中是必需的,而另一個去甲基化酶UTX作為腫瘤抑制基因在急性T淋巴細(xì)胞白血病中常常失活,作用同一位點的組蛋白修飾酶在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用也是有差異的[24]。相似的,組蛋白的乙?；饕峭ㄟ^乙酰轉(zhuǎn)移酶(histoneacetyltransferase, HAT)完成,通常發(fā)生在轉(zhuǎn)錄位點的啟動子上,以促進基因轉(zhuǎn)錄的活化;相反,去乙酰化是通過去乙?；?histone deacetylase, HDACs)完成,以抑制下游基因的轉(zhuǎn)錄,兩者處于一個動態(tài)平衡狀態(tài)。由于在腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)HDACs的異常表達(dá),因此可選用HDACs抑制劑對腫瘤進行治療[25]。研究發(fā)現(xiàn),在衰老的人間充質(zhì)干細(xì)胞中HDAC1、HDAC2的表達(dá)水平下降[26],而在衰老的成纖維細(xì)胞中HDAC1水平上升,并同時伴有H3K56去乙?；F(xiàn)象;從而認(rèn)為,H3K56去乙?；瘜τ趶?fù)制性衰老和癌基因誘導(dǎo)的衰老都有重要作用[27]。上述證據(jù)顯示,組蛋白修飾在腫瘤和衰老中的發(fā)生、發(fā)展中起著非常重要的作用。

4.3 mi-RNAs miRNA是由21～23個核苷酸組成的單鏈非編碼RNA,可與目的信使RNA的3'-UTR端結(jié)合,導(dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄終止,進而影響它的表達(dá)[28]。miRNA是細(xì)胞和機體衰老的重要調(diào)節(jié)因子。血清的miRNA已經(jīng)可以作為衰老相關(guān)的生物學(xué)和生理學(xué)診斷和預(yù)后標(biāo)記物[29]。已有研究發(fā)現(xiàn)唾液外泌體的miRNA也可作為潛在衰老標(biāo)志物[30]。Noren等[31]研究發(fā)現(xiàn)老年人外周血中單個核細(xì)胞的miRNA-107表達(dá)水平明顯低于青年人,且其表達(dá)或功能異?？蓪?dǎo)致癌癥和阿爾茨海默病(AD)等衰老相關(guān)疾病的發(fā)生。然而,有的研究中發(fā)現(xiàn)miRNA-107卻是致癌因子,在乳腺癌和胃癌中高表達(dá),并與癌癥患者的遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移相關(guān),可作為轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)和預(yù)后不良的標(biāo)志[32]。乳腺癌中miRNA-107通過負(fù)調(diào)控抑癌因子miRNA let-7，上調(diào)其靶基因HMGA2和Ras,促進癌細(xì)胞增殖[33]。說明,miRNA在癌癥與衰老中的作用機制還不清楚,需要我們進一步對其進行深入研究。

5 自噬

自噬是降解損傷及喪失功能的細(xì)胞器或蛋白,維持細(xì)胞更新和穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵細(xì)胞機制。在化療或放療過程中,一些癌細(xì)胞通過自體吞噬維持休眠狀態(tài)來保護自己不受抗癌治療的傷害,進而產(chǎn)生耐藥。而衰老往往伴隨著自噬活性下降,包括衰老相關(guān)疾病癌癥也存在自噬功能異常,因此自噬活性高低決定了自噬在衰老及腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用[34]。適度有效的自噬能夠及時清除致病原,維持細(xì)胞的活性,保持機體穩(wěn)態(tài)。而受損的自噬導(dǎo)致細(xì)胞生存能力的降低,不能及時清除細(xì)胞內(nèi)錯誤折疊蛋白而加重細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)及加重炎癥進程,進而抑制細(xì)胞衰老,引發(fā)腫瘤。過度活化的自噬,導(dǎo)致自噬相關(guān)的細(xì)胞死亡,誘導(dǎo)大量實質(zhì)細(xì)胞非正常死亡,破壞組織結(jié)構(gòu),導(dǎo)致器官功能喪失,促進細(xì)胞過度衰老,促進腫瘤進程。因此充分了解細(xì)胞自噬活性對于衰老及癌癥是至關(guān)重要的,同時誘導(dǎo)適度自噬以延緩衰老或治療癌癥具有潛在的臨床意義及藥物開發(fā)意義。自噬在腫瘤中的分子機制非常復(fù)雜,涉及大量上游信號傳導(dǎo)途徑,如PI3K-AKT-mTOR、LKB1-AMPK-mTOR、p53、Beclin1和Bcl-2等調(diào)控細(xì)胞自噬的信號通路[35]。同時已有研究證明，組蛋白乙?；苷{(diào)控細(xì)胞自噬發(fā)生。由于自噬是一個動態(tài)的多步驟過程,因此要從多個環(huán)節(jié)對自噬進行干預(yù)。隨著以自噬為靶點的抗腫瘤治療研究的進展,發(fā)現(xiàn)不同腫瘤類型及腫瘤發(fā)展的不同階段,自噬發(fā)揮的作用不同,自噬在腫瘤治療中有促存活或者促死亡的雙重作用[36]。因此以自噬為靶點的腫瘤治療需根據(jù)情況來選擇自噬誘導(dǎo)劑或抑制劑。

6 展望

隨著全世界老齡人口比例的加大,人口的老齡化已經(jīng)成為許多國家都要面對的社會問題[37]。衰老是多因素共同作用的復(fù)雜生物學(xué)過程,衰老研究的一個重要目的就是要理解這些因素是如何相互作用,從而最終導(dǎo)致生物體的衰老。確定癌癥和衰老的具體機制,從而制定相關(guān)的預(yù)防和治療策略將使很大一部分人群受益。如何通過調(diào)節(jié)細(xì)胞衰老的進程,治療與衰老相關(guān)的癌癥,且在治療中避免嚴(yán)重不良反應(yīng),將是一個重要挑戰(zhàn)。

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150000黑龍江省哈爾濱市，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院內(nèi)三科

康欣梅，Email:kxm791107@163.com

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10.3969/j.issn.1003-9198.2016.12.020

2015-12-28)