孟秋麗，吳曉邡

(鞏義市人民醫(yī)院腫瘤血液科，河南 鄭州 451200)

?

替吉奧單藥治療老年或體弱轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者療效分析

孟秋麗，吳曉邡

(鞏義市人民醫(yī)院腫瘤血液科，河南 鄭州 451200)

[摘要]目的觀察分析替吉奧單藥作為老年或體弱轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(mCRC)患者治療方案的療效和毒副反應(yīng)。方法24例老年或體弱mCRC患者接受口服替吉奧治療，即替吉奧35 mg·m-2，每天2次，連用2周，停藥1周。觀察其近期療效、疾病無進(jìn)展生存期、總生存期、毒副反應(yīng)等。結(jié)果全組24例患者的總有效率為16.7%，疾病控制率為75.0%；中位無進(jìn)展生存期為4.1(95% CI為2.8~5.4)個(gè)月，中位總生存期：12.3(95% CI為9.9~14.7)個(gè)月；主要毒副反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制，多為輕度，無患者因毒副反應(yīng)終止治療。結(jié)論替吉奧單藥治療老年或體弱mCRC患者安全性高、療效好。

[關(guān)鍵詞]替吉奧；老年患者；體弱患者；轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌

結(jié)直腸癌(colorectal cancer,CRC)患者50%大于70歲，在確診時(shí)大多已出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，而且世界上老年CRC發(fā)病率持續(xù)上升[1]。目前以伊立替康或奧沙利鉑為基礎(chǔ)，聯(lián)合氟尿嘧啶和亞葉酸鈣作為轉(zhuǎn)移性CRC(mCRC)的一線治療，這些方案比單藥治療更有效[2-3]。但是，這些方案潛在毒副反應(yīng)和氟尿嘧啶中心靜脈給藥的不方便性消減了這些方案作為姑息治療的價(jià)值[4]。替吉奧是由替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀組成的復(fù)方制劑，口服后替加氟在體內(nèi)緩慢轉(zhuǎn)變?yōu)榉蜞奏?，吉美嘧啶減慢氟尿嘧啶分解代謝、提高氟尿嘧啶的有效濃度，奧替拉西鉀降低氟尿嘧啶在胃腸道分布濃度、減輕其毒副反應(yīng)。替吉奧在治療老年晚期結(jié)直腸癌較其他方案有優(yōu)勢(shì)[5-7]。

在臨床實(shí)踐中，老年患者常常在器官功能上有年齡相關(guān)的改變，并且有多種合并疾病，增加了不良事件的發(fā)生，PS評(píng)分2分的患者(體弱)，非常難進(jìn)行合適化療，他們均不能接受標(biāo)準(zhǔn)(足量)聯(lián)合化療，而且目前關(guān)于PS評(píng)分2分的mCRC患者的標(biāo)準(zhǔn)化療方案沒有共識(shí)。因此，需要尋求對(duì)老年(70~85歲)及體弱(65~69歲，PS評(píng)分2分)的mCRC患者更有效、毒副反應(yīng)更輕的治療方案。本研究觀察分析了老年或體弱mCRC患者以替吉奧作為一線治療的療效及毒副反應(yīng)。

1資料與方法

1.1臨床資料納入2010年1月至2013年1月入住我科的24例患者，入選條件：1)病理確診為mCRC；2)70~85歲PS評(píng)分0~2分的老年mCRC患者和65~69歲PS評(píng)分2分的mCRC患者，以往未接受過放療或化療；3)有良好的血液系統(tǒng)功能：白細(xì)胞數(shù)目≥4×109·L-1，中性粒細(xì)胞數(shù)目≥1.5×109·L-1，血紅蛋白≥100 g·L-1，血小板≥100×1012·L-1；4)有良好的肝腎功能：血清肌酐<15 g·L-1，膽紅素<15 g·L-1，血清轉(zhuǎn)氨酶<正常上線的3倍(肝轉(zhuǎn)移患者<5倍)；5)除外腦轉(zhuǎn)移、嚴(yán)重胃出血和同時(shí)使用任何可能與替吉奧有潛在影響的藥物(如：氟胞嘧啶、別嘌醇、華法林和苯妥英等)；6)患者的預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月。在開始治療前15 d進(jìn)行篩選評(píng)估，包括全面的臨床體檢、病史、放射學(xué)檢查、心電圖檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查。

1.2治療方法24例患者均接受口服替吉奧治療：35 mg·m-2，每天2次，連續(xù)2周，后休息1周，3周為1周期。依據(jù)體表面積來計(jì)算藥物劑量，依據(jù)治療相關(guān)的毒副反應(yīng)來調(diào)整或中斷治療。治療持續(xù)至確定腫瘤進(jìn)展、不能耐受的毒副反應(yīng)或患者拒絕。

1.3療效及毒副反應(yīng)評(píng)估每2周期進(jìn)行腫瘤療效評(píng)估，評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。主要終點(diǎn)是總有效率，包括完全緩解(CR)和部分緩解(PR)。次要終點(diǎn)包括疾病無進(jìn)展生存期、總生存期和毒副反應(yīng)。疾病無進(jìn)展生存期為從治療開始到腫瘤進(jìn)展或任何原因?qū)е滤劳龅臅r(shí)間?？偵嫫诘挠?jì)算是從開始治療到死亡日期或最后隨訪時(shí)間。毒副反應(yīng)評(píng)估是在患者接受至少1周期替吉奧化療后，依據(jù)NCI通用標(biāo)準(zhǔn)3.0版進(jìn)行評(píng)估，分為0~Ⅳ度。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 19.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，率的比較采用χ2檢驗(yàn)，疾病無進(jìn)展生存期及總生存期分析采用Kaplan-Meier法，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2結(jié)果

2.1患者一般資料24例患者的中位年齡73(65~81)歲，5例(20.8%)65~69歲患者PS評(píng)分2分(體弱)，19例(79.2%)70~85歲(老年)患者，其中只有1例患者PS評(píng)分2分。病理分化級(jí)別以低分化為主：高分化3例(12.5%)，中分化5例(20.8%)，低分化15例(62.5%)，未分化1例(4.2%)。見表1。

2.2近期療效總治療周期為107周期，平均每例患者4(2~22)周期。24例患者均可進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，其中CR 0例(0.0%)，PR 4例(16.7%)，SD 14例(58.3%)，PD 6例(25.0%)，總有效率為16.7%，疾病控制率為75.0%。

表124例患者的一般資料

項(xiàng)目n百分率/%年齡/歲 65~69520.8 70~851979.2性別 男1562.5 女937.5PS評(píng)分/分 028.3 1175.9 2520.8原發(fā)部位 結(jié)腸1458.3 直腸1041.7組織分化程度 高分化312.5 中分化520.8 低分化1562.5 未分化14.2手術(shù)治療 根治手術(shù)312.5 姑息手術(shù)1250.0 未手術(shù)937.5轉(zhuǎn)移部位 肝1354.2 肺833.3 腹腔淋巴結(jié)937.5 其他1145.8

2.3生存分析結(jié)果中位疾病無進(jìn)展生存期為4.1(95%CI為2.8~5.4)個(gè)月。中位生存期為12.3(95%CI為9.9~14.7)個(gè)月。1 a生存率為54.2%。見圖1、2。

圖1　24例患者的疾病無進(jìn)展生存曲線

圖2　24例患者的總生存曲線

2.4毒副反應(yīng)主要毒副反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制，多為輕度，無患者因毒副反應(yīng)終止治療。見表2。

表2　24患者治療相關(guān)毒副反應(yīng)　n

3討論

在以伊立替康或奧沙利鉑為基礎(chǔ)，聯(lián)合氟尿嘧啶和亞葉酸鈣作為mCRC的一線治療中，老年及體弱患者相關(guān)毒副反應(yīng)的發(fā)生率及嚴(yán)重程度均有所增加，故能否獲益仍不確定。研究[8]報(bào)道應(yīng)用氟尿嘧啶和亞葉酸鈣加奧沙利鉑方案，>65歲的患者比年輕患者發(fā)生腹瀉的風(fēng)險(xiǎn)高。在另外一個(gè)研究中，高齡是腹瀉、嘔吐、白細(xì)胞減少、2個(gè)以上器官功能損害、嚴(yán)重的毒副反應(yīng)和治療相關(guān)死亡等的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[9]。研究[10-11]證實(shí)，用氟尿嘧啶單藥初始治療，隨后聯(lián)合化療，可能與那些一線聯(lián)合化療的有效率相似，在老年或體弱患者有效率、疾病無進(jìn)展生存期和毒副反應(yīng)均增加，但是生存率不增加[12]。有報(bào)道替吉奧單藥治療含伊立替康和奧沙利鉑的方案化療失敗的mCRC患者，有14.3%的有效率和低的毒副反應(yīng)率[13]。

本研究觀察到入組患者中位生存期為12.3個(gè)月，與優(yōu)福定和亞葉酸鈣一線治療組(12.5個(gè)月)[14]相似，顯著優(yōu)于單藥卡倍他濱(11個(gè)月)[15]。而且，替吉奧作為單藥一線化療有比較好的耐受性，81%的受試者接受替吉奧全劑量化療，嚴(yán)重毒副反應(yīng)發(fā)生率較低，未出現(xiàn)Ⅳ度毒副反應(yīng)。而在優(yōu)福定方案中有Ⅲ度腹瀉(25%)和卡倍他濱方案Ⅲ度手足綜合征(6%)[9]。手足綜合征是最嚴(yán)重毒副反應(yīng)之一，可以對(duì)患者生活有相當(dāng)大的影響。越來越多的證據(jù)表明，手足綜合征可能是因?yàn)榉蜞奏さ拇x降解的二氫嘧啶脫氫酶起始的產(chǎn)物造成。替吉奧能結(jié)合二氫嘧啶脫氫酶抑制劑具有消弱手足綜合征發(fā)生率和嚴(yán)重程度的潛能[16]。有研究[17-18]也報(bào)道過對(duì)于老年及體弱的結(jié)直腸癌患者選擇替吉奧單藥化療有較好的耐受性和有效性。綜上所述，對(duì)>70歲或PS評(píng)分2分的體弱患者應(yīng)用替吉奧單藥一線化療安全可靠、療效肯定。但從目前公布的研究推斷出，應(yīng)根據(jù)結(jié)直腸癌患者的年齡、評(píng)分、并發(fā)疾病、腫瘤負(fù)荷及生物學(xué)狀態(tài)來確定治療方案。我們這個(gè)臨床觀察中最大的限制是缺乏老年功能狀態(tài)測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)，樣本量小，無亞組分析，因此，需要進(jìn)一步行大樣本亞組綜合評(píng)定。

參考文獻(xiàn)：

[1]Yancik R,Ries LA.Cancer in older persons: an international issue in an aging world[J].Semin Oncol， 2004,31(2):128-136.

[2]Goldberg RM.Therapy for metastatic colorectal cancer[J].Oncologist， 2006,11(9):981-987.

[3]Goldberg RM,Rothenberg ML,Van Cutsem E,et al.The continuum of care: a paradigm for the management of metastatic colorectal cancer[J].Oncologist， 2007,12(1):38-50.

[4]Ledermann JA,Leonard P,Seymour M.Recommendation for caution with irinotecan,fluorouracil,and leucovorin for colorectal cancer[J].N Engl J Med， 2001,345(2):145-146.

[5]賴燦輝,張江靈,鄭維斌,等.替吉奧維持治療晚期結(jié)直腸癌的臨床療效[J].中國腫瘤臨床與康復(fù),2015，(2):194-196.

[6]李陸,王蓉,何怡.單藥替吉奧一線治療老年晚期結(jié)直腸癌臨床療效觀察[J].西南軍醫(yī),2015，17(1):22-24.

[7]Shin SJ,Jeong JH,Park YS,et al.Phase Ⅱ trial of S-1 monotherapy in elderly or frail patients with metastatic colorectal cancer[J].Invest New Drugs， 2011,29(5):1073-1080.

[8]Yasui H,Muro K,Shimada Y,et al.A phase 3 non-inferiority study of 5-FU/l-leucovorin/irinotecan (FOLFIRI) versus irinotecan/S-1 (IRIS) as second-line chemotherapy for metastatic colorectal cancer: updated results of the FIRIS study[J].J Cancer Res Clin Oncol， 2015,141(1):153-160.

[9]Shingai T,Sakai D,Sugimoto N,et al.A feasibility study of adjuvant therapy with capecitabine plus oxaliplatin (XELOX) for Japanese patients with advanced colorectal cancer[J].Gan To Kagaku Ryoho， 2015,42(2):195-199.

[10]Koopman M,Antonini NF,Douma J,et al.Sequential versus combination chemotherapy with capecitabine,irinotecan,and oxaliplatin in advanced colorectal cancer (CAIRO): a phase Ⅲ randomised controlled trial[J].Lancet， 2007,370(9582):135-142.

[11]Seymour MT,Maughan TS,Ledermann JA,et al.Different strategies of sequential and combination chemotherapy for patients with poor prognosis advanced colorectal cancer (MRC FOCUS): a randomised controlled trial[J].Lancet， 2007,370(9582):143-152.

[12]Seymour MT,Thompson LC,Wasan HS,et al.Chemotherapy options in elderly and frail patients with metastatic colorectal cancer (MRC FOCUS2): an open-label,randomised factorial trial[J].Lancet， 2011，377(9779):1749-1759.

[13]Jeung HC,Rha SY,Cho BC,et al.A phase Ⅱ trial of S-1 monotherapy in metastatic colorectal cancer after failure of irinotecan- and oxaliplatin-containing regimens[J].Br J Cancer， 2006,95(12):1637-1641.

[14]Saiura A,Yamamoto J,Hasegawa K,et al.A combination of oral uracil-tegafur plus leucovorin (UFT + LV) is a safe regimen for adjuvant chemotherapy after hepatectomy in patients with colorectal cancer: safety report of the UFT/LV study[J].Drug Discov Ther， 2014,8(1):48-56.

[15]Feliu J,Escudero P,Llosa F,et al.Capecitabine as first-line treatment for patients older than 70 years with metastatic colorectal cancer: an oncopaz cooperative group study[J].J Clin Oncol， 2005,23(13):3104-3111.

[16]Yen-Revollo JL,Goldberg RM,McLeod HL.Can inhibiting dihydropyrimidine dehydrogenase limit hand-foot syndrome caused by fluoropyrimidines? [J].Clin Cancer Res， 2008，14(1):8-13.

[17]Saif MW.Chemotherapy options in elderly and frail patients with metastatic colorectal cancer[J].Ann Gastroenterol， 2012，25(3):274-275.

[18]Varol U,Dirican A,Yildiz I,et al.First-line mono-chemotherapy in frail elderly patients with metastatic colorectal cancer[J].Asian Pac J Cancer Prev， 2014，15(7):3157-3161.

Efficacy of S-1 Monotherapy in the Treatment of Elderly or Frail Patients with Metastatic Colorectal Cancer

Meng Qiuli,Wu Xiaofang

(DepartmentofOncologyandHematology,GongyiCityPeople’sHospital,Zhengzhou451200,China)

[Abstract]ObjectiveTo evaluate the efficacy and toxicities of S-1 monotherapy in the treatment of elderly or frail patients with metastatic colorectal cancer.MethodsA total of 24 elderly or frail patients with metastatic colorectal cancer were eligible for S-1 of 35 mg·m-2given twice daily for 2 weeks followed by 1 week of rest.The short term effects,progression-free survival,overall survival time,toxicities were observed.ResultsThe overall response rate of all the 24 patients was 16.7%,the disease control rate was 75.0%.The median progression-free survival was 4.1 months (95% CI 2.8-5.4 months),the median overall survival was 12.3 months (95% CI 9.9-14.7 months).The main toxicities were gastrointestinal reactions and bone marrow suppression,none of the patients terminated treatment due to toxicities.ConclusionS-1 monotherapy was well-tolerated and efficacious in the treatment of elderly or frail patients with metastatic colorectal cancer.

[Key words]S-1; elderly patients; frail patients; metastatic colorectal cancer

(收稿日期：2015-06-05)

[中圖分類號(hào)]R735.3;R730.53

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]1673-5412(2016)01-0039-04

DOI:10.3969/j.issn.1673-5412.2016.01.012

作者簡(jiǎn)介：孟秋麗(1969-)，女，副主任醫(yī)師，主要從事腫瘤內(nèi)科臨床工作。E-mail: mengqiuli0630@126.com