張 健 朱 赟 王誠麗

口腔癌患者外周血免疫變化與臨床結(jié)局關(guān)系研究

張 健 朱 赟 王誠麗

目的了解口腔癌患者外周血免疫變化與臨床結(jié)局之間的關(guān)系。方法收集郴州市某三甲醫(yī)院40例口腔癌患者病例資料進(jìn)行回顧性研究，分析治療期間的外周免疫及腫瘤標(biāo)志物變化及與臨床結(jié)局的關(guān)系。結(jié)果在住院期間白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞絕對(duì)數(shù)隨治療后逐步下降(從第1周到第11周的變化分別是(6.20±1.70)×109/L到(3.50±0.80)×109/L，(4.30±1.50)×109/L到(1.70±0.08)×109/L，(0.43±0.18)×109/L到11周(0.26±0.05)×109/L(均P＜0.05)。中性粒細(xì)胞的百分比也出現(xiàn)明顯下降(從第1周到第11周的變化是65.2%±9.2%到11周的49.2%±4.9%)(P＜0.05)。但是淋巴細(xì)胞絕對(duì)數(shù)在下降到第5周后不再下降，并保持一定的水平。死亡的口腔癌患者淋巴細(xì)胞/中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞比值隨病程延長的要明顯低于治療好轉(zhuǎn)出院者(P＜0.05)。相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞/中性粒細(xì)胞與癌胚抗原(CEA)之間存在負(fù)相關(guān)(r=-0.28，P＜0.05)。結(jié)論口腔癌患者外周血中淋巴細(xì)胞與中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞比值明顯下降可能提示預(yù)后不良。

口腔癌;淋巴細(xì)胞;中性粒細(xì)胞;單核細(xì)胞;預(yù)后

【Author's address】 The First People's Hospital of Chenzhou，Chenzhou，423000，China

口腔癌為頭頸部較常見的惡性腫瘤之一，盡管近年來臨床診斷及治療有所改進(jìn)，但5年總體生存率仍然很低，早期診斷仍然是提高口腔癌生存率的重要手段之一。有報(bào)道核酸相關(guān)標(biāo)志物(如雜合子缺失、等位基因不平衡等)［1］、蛋白標(biāo)志物(張力蛋白、生存素等)可能可以作為口腔癌診斷的早期標(biāo)志物之一［2-3］。但是其應(yīng)用大都停留在實(shí)驗(yàn)室階段，其特異性或敏感性都不高，無法在現(xiàn)階段應(yīng)用于臨床。有研究提示機(jī)體的免疫狀態(tài)可能與口腔癌的進(jìn)展存在密切關(guān)系，特別是淋巴細(xì)胞狀態(tài)與口腔癌的進(jìn)展之間存在密切相關(guān)［3］。本研究通過收集當(dāng)?shù)啬橙揍t(yī)院2011-2015年40例口腔癌患者資料進(jìn)行回顧性研究，收集治療期間的外周血血象變化，并分析其與治療結(jié)局的關(guān)系，試圖找到簡(jiǎn)單有效臨床早期的預(yù)后指標(biāo)?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 樣本收集

收集郴州市某三甲醫(yī)院2011-2015年口腔癌患者40名，其中女8名，男32名。5例口腔癌患者死亡，35例患者經(jīng)化療、放療及手術(shù)后好轉(zhuǎn)出院。

1.2 檢測(cè)方法及觀察指標(biāo)

血常規(guī)使用西門子advia2120I血球儀檢測(cè)，癌胚抗原(CEA)使用湖州多腫瘤標(biāo)志物蛋白芯片檢測(cè)系統(tǒng)檢測(cè)。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

比例分布使用卡方檢驗(yàn)，兩者間比較使用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，相關(guān)使用Pearson相關(guān)。

2 結(jié)果

2.1 口腔癌患者的臨床學(xué)特征分析

40名患者中男32名(占82.5%)，女8名(占17.5%)，男性患口腔癌的比例要明顯高于女性。男性患者的平均年齡為(54.75±8.82)歲，女性患者的平均年齡為(57.88±17.38)歲，兩者比較未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。癌癥類型中舌癌最多為22例(55.0%)，其次為牙齦癌9例(22.5%)和咽癌6例(15.0%)。在對(duì)這些患者的治療過程中主要以化療為主，其中也有聯(lián)合放療3例，主要治療藥物包括順鉑、平陽霉素、博萊霉素、長春新堿。40名治口腔癌中有5人治療無效死亡，35名治療者好轉(zhuǎn)出院(見表1)。

2.2 口腔癌患者住院期間免疫細(xì)胞水平變化

對(duì)住院期間的患者的血常規(guī)中免疫細(xì)胞進(jìn)行動(dòng)態(tài)分析發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞的絕對(duì)值隨住院時(shí)間的延長都出現(xiàn)明顯的下降，從第1周的(6.20±1.70)×109/L降低到到第11周(3.50±0.80)×109/L，中性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞絕對(duì)值也出現(xiàn)明顯的下降，分別從第1周(4.3±1.5)×109/L降低到到11周(1.70±0.08)×109/L和第1周(0.43±0.18)×109/L降低到到11周(0.26±0.05)×109/L。淋巴細(xì)胞絕對(duì)值在早期也出現(xiàn)明顯的下降，從第1周的(1.6±0.57)×109/L降低到第5周的(0.81±0.51)×109/L，但是第5周到第11周并無明顯變化，維持在(0.80～0.90)×109/L之間變化。進(jìn)一步對(duì)上述細(xì)胞群在白細(xì)胞中的百分比進(jìn)行比較分析發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞的百分比也呈下降趨勢(shì)，從第1周65.2% ±9.2%降到第11周的49.2%±4.9%。淋巴細(xì)胞及單核細(xì)胞的百分比呈逐步上升的趨勢(shì)，分別從第1周24.6%±8.8%升到第11周的28.0% ±7.5%和6.7%±2.4%升到第11周的8.3%±2.1%。而嗜酸性及嗜堿性細(xì)胞絕對(duì)值則無有序變化分別在(0.60～1.70)×109/L和(0.02～0.04)×109/L之間波動(dòng)變化。上述結(jié)果提示口腔癌患者外周血象隨住院時(shí)間的延長，其成分及比例會(huì)出現(xiàn)較大變化，淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞最為明顯，它們之間的變化可能與口腔癌患者的臨床結(jié)局存在一定的關(guān)系。

2.3 口腔癌患者淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞/中性粒細(xì)胞比值與癌癥標(biāo)志之間的關(guān)系

表1 口腔癌患者的一般臨床學(xué)特征

我們將口腔癌患者分為2組:死亡組及對(duì)照組(治療好轉(zhuǎn)出院)進(jìn)行進(jìn)一步分析，比較兩組間淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值和淋巴細(xì)胞與中性粒細(xì)胞比值差異及隨時(shí)間變化趨勢(shì)。通過比較發(fā)現(xiàn)死亡組口腔癌患者的淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值和淋巴細(xì)胞與中性粒細(xì)胞比值隨時(shí)間均發(fā)生明顯的下降，而對(duì)照組口腔癌患者兩者比值未出現(xiàn)明顯降低。并且死亡組淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值在第3、4、5周要明顯低于對(duì)照組(P=0.002，P=0.03和P=0.02)，淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值在第4周和第5周要明顯低于對(duì)照組(P=0.002和P＜0.001)。相反，對(duì)照組淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值處于較為穩(wěn)定的水平，而淋巴細(xì)胞與中性粒細(xì)胞比值在第6周后反而出現(xiàn)明顯的上升(見圖2)。上述結(jié)果提示淋巴細(xì)胞與中性粒細(xì)胞比值與淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值在口腔癌患者的不同結(jié)局之間存在明顯的差異，也提示其變化可能與預(yù)后存在相關(guān)。

圖1 口腔癌患者住院期間免疫細(xì)胞水平變化

圖2 口腔癌患者住院期間死亡組與對(duì)照組淋巴細(xì)胞/中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞比值變化及比較

CEA作為常用腫瘤標(biāo)志物，在預(yù)測(cè)口腔癌的預(yù)后具有一定的臨床意義，為了證實(shí)口腔癌患者淋巴細(xì)胞/中性粒細(xì)胞比值及淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞比值與預(yù)后關(guān)系，我們將部分做了CEA結(jié)果的患者與同時(shí)期做血常規(guī)中淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞及中性粒細(xì)胞比值做相關(guān)性分析。通過相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞/中性粒細(xì)胞比值與CEA之間存在一定負(fù)相關(guān)性(r=-0.28，P=0.046)，提示淋巴細(xì)胞/中性粒細(xì)胞比值越低其CEA越高，預(yù)后越差(見圖3)。

圖3 口腔癌患者淋巴細(xì)胞/中性粒細(xì)胞比值與癌胚抗原(CEA)之間的相關(guān)性分析

3 討論

早期預(yù)測(cè)口腔癌的結(jié)局有助于臨床醫(yī)生提前做好診療措施，并且有助于降低病患痛苦?，F(xiàn)有多種口腔癌標(biāo)志物可能可以預(yù)測(cè)口腔癌患者的結(jié)局，但是難以運(yùn)用于臨床。本研究意在通過常規(guī)的檢查結(jié)果尋找口腔癌在疾病發(fā)展中的出現(xiàn)的異常生化指標(biāo)來快速預(yù)警臨床結(jié)局提供治療參考。

免疫炎癥細(xì)胞在機(jī)體抗口腔癌免疫中起重要作用，在臨床治療過程中我們通常會(huì)密切關(guān)注口腔癌患者的血常規(guī)變化，如果白細(xì)胞減少提示患者免疫能力下降，在用藥的過程中就會(huì)謹(jǐn)慎地使用放療及化療藥物。本研究中大部分患者進(jìn)行了口腔癌切除術(shù)及根除術(shù)治療，而所有的患者都進(jìn)行了化療。通過分析我們可以發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞的絕對(duì)值(主要以中性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞絕對(duì)值為主)在入院后都出現(xiàn)明顯的下降(見圖1)。這可能與化療及放療的進(jìn)行密切相關(guān)，大多數(shù)研究也證實(shí)這一點(diǎn)。同是我們也發(fā)現(xiàn)，淋巴細(xì)胞絕對(duì)值在下降到一定的水平后，并未繼續(xù)下降，維持在一定的水平。淋巴細(xì)胞亞群是很特殊的一群細(xì)胞，研究提示中T淋巴細(xì)胞除可以直接殺傷腫瘤細(xì)胞外［4］，還可以分泌不同類型的細(xì)胞因子如INF-γ、IL-2、IL-4殺傷腫瘤細(xì)胞［5］。而B細(xì)胞可以分泌腫瘤相關(guān)抗體殺死癌細(xì)胞［6］。因此淋巴細(xì)胞亞群可能是維系腫瘤防御的較為重要的一道防線，對(duì)于口腔癌的結(jié)局有著重要的影響。

我們通過進(jìn)一步分析口腔癌死亡或好轉(zhuǎn)出院與患者白細(xì)胞亞群之間的差異來揭示淋巴細(xì)胞亞群對(duì)口腔癌預(yù)后的重要性。通過分析發(fā)現(xiàn)死亡組口腔癌患者的淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值和淋巴細(xì)胞與中性粒細(xì)胞比值在剛?cè)朐旱臅r(shí)候與對(duì)照組未有顯著性差異，但是隨著治療的延長，死亡組口腔癌患者淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值和淋巴細(xì)胞與中性粒細(xì)胞比值急劇下降，在第4周已經(jīng)明顯低于對(duì)照組(見圖2)。相比淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值，淋巴細(xì)胞與中性粒細(xì)胞比值下降更為明顯。有研究提示淋巴細(xì)胞與中性粒細(xì)胞比值對(duì)于口腔癌的預(yù)后極為重要［7］，這與我們分析的結(jié)果一致。為了驗(yàn)證淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值及中性粒細(xì)胞比值是否具有預(yù)測(cè)意義，我們將部分做了CEA結(jié)果的患者與同時(shí)期做血常規(guī)中淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞及中性粒細(xì)胞比值做相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)CEA與淋巴細(xì)胞/中性粒細(xì)胞比值存在負(fù)相關(guān)(r=-0.28，P＜0.05)。上述結(jié)果均提示淋巴細(xì)胞/中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞比值水平對(duì)于口腔癌的預(yù)后具有一定的參考意義。

本研究通過動(dòng)態(tài)分析口腔癌患者住院期間的外周免疫細(xì)胞變化來揭示其與預(yù)后之間的關(guān)系。我們研究也證實(shí)了動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)淋巴細(xì)胞/中性粒細(xì)胞比值變化對(duì)于預(yù)測(cè)口腔癌患者的預(yù)后有重要參考意義。本研究缺陷是沒有采集到足夠的樣本進(jìn)行淋巴細(xì)胞亞群的研究，因此淋巴細(xì)胞亞群在口腔癌疾病進(jìn)展中重要地位有待進(jìn)一步研究。

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The Relationship between Peripheral Immune Changes of Oral Cancer Patients and Clinical Outcome

ZHANG Jian，ZHU Yun，WANG Chengli

ObjectiveTo explore the relationship between the change of leukocyte and outcome of oral cancer.Methods40 patients who underwent surgery following cisplatine based chemoradiotherapy were enrolled in this study.The associations between the leukocyte subsets and the outcome of oral cancer were analysis.ResultsTotal leukocyte，neutrophil and monocyte counts decline gradually during the during11 weeks therapy(from(6.20±1.70)×109/L to(3.50±0.80)×109/L，(4.30±1.50)×109/L to(1.70±0.08)×109/L and(0.43±0.18)×109/L to(0.26±0.05)×109/L，respectively)(P＜0.05).The percentage of neutrophil declined significantly(from65.2% ±9.2%to49.2% ±4.9%)(P＜0.05).But the lymphocyte subset were gradually steady at the fifth weeks.Further analysis showed neutrophil and monocyte to lymphocyte ratios in death group of oral cancer patients were significantly lower than the control group(P＜0.05).The neutrophil to lymphocyte ratio was negatively correlation with CEA(r=-0.28，P＜0.05).ConclusionNeutrophil and monocyte to lymphocyte ratios declined obviously in oral patient may prompt poor outcome.

Oral cancer;Lymphocyte;Neutrophil;Monocyte;Outcome

R739.8;R730.43

:Adoi:10.3969/j.issn.1671-332X.2016.08.029

湖南省衛(wèi)生廳科研計(jì)劃項(xiàng)目(編號(hào):B2014-177);郴州市第一人民醫(yī)院重點(diǎn)課題(編號(hào):N2014-002)

張 健王誠麗:郴州市第一人民醫(yī)院 湖南郴州 423000

朱 赟:南華大學(xué)附屬郴州醫(yī)院 湖南郴州 423000

王誠麗