福建醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院眼科，福建省眼科研究所黃恩納 徐國興

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糖尿病黃斑水腫新型藥物研究進展*

福建醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院眼科，福建省眼科研究所
黃恩納 徐國興

[摘要]糖尿病性黃斑水腫（Diabetic macular edema，DME）繼發(fā)于糖尿病性視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR），在發(fā)達國家中是造成視力損害的主要原因之一。DME的發(fā)病機制尚不十分明確，但近年來有證據(jù)表明，多種因素在DME的發(fā)展中起作用。針對各種致病因素，新研發(fā)的藥物主要圍繞抗血管活性因子、抗炎癥反應、基因治療等進行，新的治療理念將為DME的治療翻開新篇章。本文對在I / II期DME藥物臨床實驗中的藥物作綜述。

[關鍵詞]糖尿病性黃斑水腫 抗血管活性因子藥物 抗炎藥物 基因治療

0 引言

糖尿病性視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）是指糖尿病患者持續(xù)高血糖致微血管病變，毛細血管的周細胞壞死，內皮細胞變薄，內屏障功能受損，血管內的液體成分滲出，造成視網(wǎng)膜病變和功能障礙[1]。糖尿病性黃斑水腫（Diabetic macular edema，DME）繼發(fā)于糖尿病視網(wǎng)膜病變，早期治療糖尿病視網(wǎng)膜病變研究組(ETDRS)將其定義為位于黃斑中心一個視盤直徑范圍內的視網(wǎng)膜增厚[2]。在發(fā)達國家中，DR是四大致盲原因之一，而DME是導致糖尿病患者視力損害的常見原因。在我國，隨著經(jīng)濟實力的提高及人們壽命的增長，患糖尿病的人群日益增加，一項于我國上海地區(qū)進行的流行病學調查研究顯示，2型DR 患者的黃斑水腫發(fā)病率約37.1%[3]。

DME的發(fā)病機制尚不十分明確，但有證據(jù)表明，多種途徑在DME的發(fā)展中均起到重要作用。同時血壓、血糖、病程、血脂等均為DME的危險因素[4]。在控制全身情況的基礎上，目前常用治療方法主要為激光療法、藥物治療、玻璃體切割手術三種，2014年通過FAB認證的Iluvien（緩釋醋酸氟輕松的玻璃體內植入體）和Ozurdex（地塞米松眼玻璃體植入劑）也引人關注。現(xiàn)有的治療手段各有利弊，可以相互彌補，故而逐漸形成了全身綜合治療加聯(lián)合治療的DME治療新理念。隨著免疫組化、細胞因子檢測和分子設計技術的不斷發(fā)展，越來越多可能涉及糖尿病性視網(wǎng)膜血管疾病的途徑逐漸被揭開，現(xiàn)普遍認為與持續(xù)高血糖狀態(tài)下視網(wǎng)膜產生因子，在各種炎癥因子及糖基化終產物的長期、慢性相互作用導致血視網(wǎng)膜屏障破壞和血管通透性的改變，血—視網(wǎng)膜屏障（blood-retinal barrier，BRB）破壞導致的黃斑區(qū)內層視網(wǎng)膜液體積聚有關[5]。有證據(jù)表明，玻璃體內的VEGF、ICAM-1、 IL-6、MCP-1和PEDF水平與視網(wǎng)膜血管滲透性和DME的嚴重性相關，而VEGF和ICAM-1的具有比其他因素較強的影響[6]。另外，炎性因子還可以誘導血管通透性增加，破壞血—房水屏障[7]。事實上，血管通透性改變和炎癥作用是一個相互促進的過程。故而現(xiàn)階段新研發(fā)藥物主要圍繞抗血管活性因子、抗炎癥反應及基因治療等方面展開。本文將對現(xiàn)有方法的聯(lián)合治療結果及在I / II期臨床實驗中具有較高安全性和可耐受性的藥物作一綜述。

1 抗血管活性因子類藥物

1.1 錨蛋白重復序列蛋白：MPO112

VEGF會誘導血管內皮細胞緊密連接蛋白occludin和ZO —1的磷酸化產生構象變化，增加血管內皮的通透性，導致BRB破壞[8]。錨蛋白重復序列蛋白(Designed ankyrin repeat protein, DARPins)是特異性、高親和力結合靶蛋白的一類新的蛋白質，設計得出的MP0112蛋白能夠特異性結合血管內皮生長因子（VEGF），從而保護血管內皮功能。Campochiaro PA 等[9]在單眼內玻璃體腔注射不同濃度的MPO112，以另一只眼為對照組，發(fā)現(xiàn)單眼眼內注射0.4mg的MPO112即可于8～12周內在房水中維持半最大抑制濃度以上水平，并中和VEGF，且較對照眼，大部分病人SD-OCT中測量的黃斑中心區(qū)厚度(central subfield thickness ，CST)下降，最佳矯正視力（best corrected visual acuity，BCVA）相對基線有所提高。但該實驗有眼部感染(61%)的報道，因此，團隊重新提取剔除了其中的促炎癥雜質，重新投入了新一階段的臨床試驗。目前看來，該藥具有較好的有效性及耐受性，提純后的新藥可能帶來更高的安全性，有望成為anti-VEGF的替代藥物。

1.2 西羅莫司

西羅莫司(sirolimus)又名雷帕霉素(rapamycin)，是從放線菌培養(yǎng)液中分離出來的大環(huán)內酯類抗生素，具有抗炎、抗腫瘤、免疫抑制作用、抗血管平滑肌作用、神經(jīng)保護和抗衰老作用[10]，多被用于抑制器官移植排斥反應。研究發(fā)現(xiàn)，該藥也具有下調缺氧誘導因子1a及血管內皮生長因子的表達的作用，故而可抑制與視網(wǎng)膜通透性相關的炎癥因子（如IL-8、環(huán)氧合酶1和環(huán)氧合酶2等）的分泌[11]，這體現(xiàn)了其在糖尿病性黃斑水腫中的應用前景。在一個5位DME病人的小樣本臨床1期實驗中，反復結膜下注射西羅莫司并未出現(xiàn)與藥物相關的毒副作用[12]，展現(xiàn)了良好的安全性。在另一組50眼隨機劑量遞增的結膜下或玻璃體腔注射試驗中，最低劑量組展現(xiàn)了良好的耐受性[13]。兩組實驗均支持推進西羅莫司進入Ⅱ期臨床試驗，但其有效性仍有待進一步的臨床試驗驗證。

1.3 角鯊胺

角鯊胺（Squalamine）是一種小型兩性分子，它可以抑制多種生長因子，包括血管內皮生長因子，血小板衍生的生長因子（Platelet derived growth factor，PDGF）和堿性成纖維細胞生長因子抑制新血管形成。角鯊胺的獨特性在于，它不阻止所有細胞內的VEGF途徑，但禁止特異性促分裂原活化蛋白激酶、p38通路的炎癥反應和血管內皮鈣粘蛋白及其它信號途徑[14]。

滴眼液較玻璃體腔注射更具有無創(chuàng)性及耐受性，現(xiàn)0.2%角鯊胺乳酸滴眼液已投入臨床試驗，在一個對于治療濕性老年黃斑變性的隨機雙盲實驗中，0.2%角鯊胺乳酸滴眼液聯(lián)合蘭尼單抗較單用蘭尼單抗得到更大的療效[15]，證明了其在眼科應用中的安全性及耐受性。在DME的治療方面，也有一項評估鯊胺乳酸0.2%滴眼液（人力制藥公司生產，紐約，美國）與蘭尼單抗聯(lián)合治療DME的療效的實驗曾投入招募，但很遺憾在2015年9月被撤回[16]，相信經(jīng)過調整，0.2%角鯊胺乳酸滴眼液將重新投入治療DME臨床試驗的行列。

1.4 血管生成素-2抑制劑：AKB-9778

血管生成素（angiopoetin）能作用于內皮細胞特異性受體酪氨酸激酶受體2 (Tie-2)，從而可調節(jié)血管發(fā)育及功能的生長因子。免疫組織化學分析表明，在糖尿病動物模型中，Ang-2水平可增高從而導致視網(wǎng)膜血管通透性增加[17]。AKB-9778是一種可以競爭抑制血管內皮蛋白酪氨酸磷酸酶（VE-PTP）的小分子，在小鼠模型中可以促進的Tie-2活化和減少血管的滲漏及新血管的形成。在國外一項研究[18]中，對DME患者連續(xù)4周每天兩次皮下注射不同劑量AKB-9778（每組6人，分別注射5mg, 15mg, 22.5mg, 30mg AKB-9778），并每周檢驗最佳矯正視力及黃斑中心凹厚度，結果顯示，藥物在后三組均取得了一定療效： 13人提高了5個字母以上的視力，其中兩人最佳矯正視力提高超過15個字母，而5 人CST減少100μm，2人減少50～100μm；在大劑量的22.5mg 及30mg組中出現(xiàn)了短暫性低血壓及與舒張血管活性相一致的不良反應，該反應較輕，但對治療具體的給藥濃度具有一定指導意義。這個令人可喜的結果初步論證了VE-PTP抑制劑或Tie-2活化劑在DME治療中的安全性和有效性。但最終的具體給藥濃度及有效率仍需要進一步在更大樣本的多中心臨床試驗中得到答案。

2 抗炎癥相關因子類藥物

2.1 整合酶抑制劑：Luminate

LFA-1是唯一被發(fā)現(xiàn)的白細胞整合素，它作用于所有的T細胞和B細胞，在許多疾病的慢性炎癥中起作用[19]。Luminate (舊稱ALG-1001)是一種整合肽，它作為整合酶抑制劑能夠阻斷整合素a-b聯(lián)合。在對Luminate的第一階段臨床研究中，15個晚期DME患者中有8個患者，黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度較基線改善，且視力相應提高3～5行，治療效果延續(xù)至少3個月，展現(xiàn)出良好的安全性和有效性。目前該藥已進入二期隨機對照臨床實驗[20]，將觀察在玻璃體腔注射不同濃度的Luminate后患者最佳矯正視力及CST，并與常規(guī)貝伐珠單抗治療和激光光凝治療DME的療效進行對比，但近期該實驗卻被撤回，原因尚不明確。

2.2 淋巴細胞功能相關性抗原-1拮抗劑：SAR 1118

現(xiàn)在我們得知，視網(wǎng)膜白細胞停滯是引起糖網(wǎng)炎癥的根本原因，而視網(wǎng)膜白細胞停滯是由淋巴細胞功能相關性抗原-1（LFA-1；CD11a/CD18; aLb2）和配體間粘附分子（CAM-1）誘導的。那么抑制LFA-1和CAM-1可以減少視網(wǎng)膜白細胞停滯、內皮細胞凋亡、血管滲漏，從而阻止血—視網(wǎng)膜屏障的破壞。SAR1118是一類可以拮抗LFA-1和CAM-1相互作用的新型小分子，局部應用SAR1118已被證實能在動物模型中達到治療效果[21]。在一期前瞻性隨機雙盲臨床試驗[22]中，局部應用SAR1118在13名受試者均展現(xiàn)出較高的安全性和耐受性，后期監(jiān)測中發(fā)現(xiàn)，雖然前房中檢測到有效的藥物濃度，但在玻璃體內藥物濃度稍低，且在最高濃度組出現(xiàn)了短暫而輕微的灌輸部位刺激（4/13，31%）和味覺障礙（3/13，23%）等不良反應。這個令人振奮的臨床試驗告訴我們，SAR1118具有一定的應用前景，但需要增加一定的化學修飾或更改給藥方式，從而增加有效性和減少不良反應。

2.3 血管黏附蛋白抑制劑

血管黏附蛋白-1（Vascular adhesion protein-1，VAP-1）是一類胺氧化酶，也被稱為氨基脲敏感性胺氧化酶，是許多炎癥性疾病的治療靶點。研究表明，VAP-1在視網(wǎng)膜及視神經(jīng)的動靜脈均是高表達狀態(tài)，且在體外實驗中，視網(wǎng)膜毛細血管在高糖或炎癥因子的刺激下，能釋放VAP-1的可溶形式，這可能是糖尿病患者發(fā)生增殖和黃斑水腫的原因之一[23]。

噻唑衍生物是新合成的VAP-1抑制劑，Inoue T團隊最初研制出化合物10顯示出對STZ誘導的糖尿病大鼠眼部滲透性的顯著抑制作用[24]。后通過反復實驗，最終提取除了高度有效的VAP-1抑制劑(37b;人類 IC50=0.019 μm，大鼠IC50=0.0051 μm)，并對鏈脲霉素誘導糖尿病大鼠進行口服給藥，其明顯抑制了眼底血管的滲透性，說明VAP-1抑制劑對糖尿病性黃斑水腫的治療具有良好前景[25]。

2.4 趨化因子抑制劑

趨化因子(chemokines)是指能夠吸引白細胞移行到感染部位的一些低分子量(多為8-10KD)的蛋白質（如IL-8、MCP-1等），在炎癥反應中具有重要作用。最近的一項研究利用固相化學發(fā)光免疫法表明MCP-1在玻璃體內的水平可能與DME患者眼內網(wǎng)膜下液形成有關[26]。故而趨化因子抑制劑或趨化因子受體拮抗劑都可能成為DME治療的新方向。國外正在進行DME患者雷珠單抗聯(lián)合口服CCR2/5受體拮抗劑治療的研究，該多中心研究試圖證明該藥物應用的安全性和有效性[27]。

2.5 米諾環(huán)素Minocycline.

正常情況下，視網(wǎng)膜內液體的進入和清除處于一個動態(tài)平衡，有研究發(fā)現(xiàn)，有臨床意義的糖尿病黃斑水腫不僅有視網(wǎng)膜血管滲漏的因素,還要有血視網(wǎng)膜屏障清除的主動轉運機制的破壞[28]。而視網(wǎng)膜膠質細胞（如Muller細胞）是保持內層視網(wǎng)膜持續(xù)處于脫水狀態(tài)的主要細胞[29]，它對液體的轉運障礙將會導致視網(wǎng)膜水腫的形成。糖尿病視網(wǎng)膜病變現(xiàn)在被認為是一種炎癥性病變。在糖尿病早期，活化的小膠質細胞以及許多炎癥因子參與到糖尿病視網(wǎng)膜病變的病理過程中。而炎癥因子、VEGF都將影響到Muller細胞的主動轉運機制。

米諾環(huán)素是第二代半合成四環(huán)素類藥物,具有抗炎效果。在許多實驗中,米諾環(huán)素一直被用作小膠質細胞的抑制劑。我國學者研究發(fā)現(xiàn)，米諾環(huán)素可以下調早期糖尿病大鼠視網(wǎng)膜VEGF的表達，抑制早期糖尿病大鼠視網(wǎng)膜Occludin的下調。還可以抑制早期糖尿病大鼠視網(wǎng)膜AQP4、Iba-1、IL-1B的表達及Kir4.1的下調[30]，從而保護Muller細胞的轉運功能，促進清除網(wǎng)膜下積液?？诜字Z環(huán)素早已有較高的生物利用度和安全性的保證。在國外一項單中心臨床二期研究中，令受試者連續(xù)口服“米諾環(huán)素 100mg bid”六個月，結果顯示，第1、2、4、6月平均最佳矯正視力相對基線分別提高1、4、4、5.8個字母，而同時平均CST下降了2.9%、5.7%、13.9%、8.1%。在第6個月時，熒光血管造影中晚期滲漏面積也下降了34.4%[31]。口服米諾環(huán)素抑制小膠質細胞是DME炎癥方面病因治療的有效策略。

3 基因治療

臨床前期研究表明，糖尿病視網(wǎng)膜病變可使表達抗氧化酶的mRNA改變[32]。眼內轉送基因是DME 治療的新概念[33]，其目的是保證眼內能長期自我產生我們需要的蛋白質。

3.1 RTP801抑制劑：PF-04523655

RTP801是一種表達于糖尿病性視網(wǎng)膜病變及新生血管性AMD患者的一種基因，氧化應激和基因損傷都可以激活RTP801的轉錄表達。試驗發(fā)現(xiàn)，RTP801在糖尿病大鼠RPE / C上的表達可高于非糖尿病大鼠70%，且于玻璃體腔注射PF-04523655（一種19個核苷酸的甲基化雙鏈siRNA，可靶向抑制RTP801基因）后第1～7天均可在視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層觀察到其作用，在14天或更久仍可在RPE/C層觀察到RTP801的表達抑制[34]。在一項多中心前瞻性隨機雙盲臨床試驗中，將最佳矯正視力在20/40 到 20/320 的184位DME患者分組，以玻璃體腔分別注射0.4mg、1mg、3mg PF-04523655與傳統(tǒng)激光治療進行對比，12個月后三組患者的BCVA均較基線提高，尤其是3mg組較激光組提高視力更加明顯（P=0.08），PF-04523655普遍安全且耐受性良好，與治療相關的不良事件寥寥無幾，而高劑量組可被認為是最佳有效劑量[35]?？梢姴Ａw腔注射PF-04523655是一種有助于提高DME患者最佳矯正視力的有效治療方法，但其規(guī)范的使用頻率和時長仍有待進一步臨床試驗。

3.2 第二代反義寡核苷酸：ICO-007

反義寡核苷酸被設計成能結合特定的信使核糖核酸（mRNA），從而導致與目標疾病相關聯(lián)的特定蛋白質的生成減少[36]。福米韋生鈉（Fomivirsen sodium）是第一代被批準的反義寡核苷酸，主要用于巨細胞病毒性視網(wǎng)膜炎，此后通過附加化學修飾創(chuàng)造出了效力更顯著、耐受性更好、毒副反應更少的第二代反義寡核苷酸，它能在組織中停留時間更長，從而降低了給藥頻率，促炎效應也相應降低。第二代ICO-007目前在進行治療彌漫性糖尿病性黃斑水腫（DME）的I期臨床試驗，它的靶目標是c-Raf激酶，可通過抑制如VEGF、缺氧誘導因子（HIF-1）和肝細胞生長因子等多種生長因子，從而阻斷新生血管形成和視網(wǎng)膜血管滲漏，ICO-007很有可能成為DME的一種有效輔助療法[37] [38]。

4 中藥

中醫(yī)認為糖尿病性黃斑水腫應益氣補陰，祛淤利水，益氣健脾，運化水濕，從而減輕黃斑水腫。國內研究發(fā)現(xiàn)，活血利水方劑減輕了黃斑水腫且提高了患者視力[38]，激光后聯(lián)合應用中藥的療效由于有使用單純激光治療[39]，大樣本量試驗需要更長的觀察時間以驗證。

5 展望

盡管近年來不斷有治療糖尿病性黃斑水腫的藥物投入臨床，但每種治療方式仍有自身的局限性，如何以更經(jīng)濟、更短的治療周期獲得最好的療效是未來DME新型藥物要達到的目標。隨著研究的不斷深入，多種生長因子和炎癥因子被證實與DME發(fā)病機制相關，許多分子可能成為潛在治療靶點或輔助治療靶點，現(xiàn)在這些投入臨床試驗的新型藥物展現(xiàn)出了良好的安全性和耐受性，其中也不乏較好有效性的藥物，無論它們將來是作為主要治療手段還是輔助藥物，都將給DME患者帶來福音。

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* 基金項目：福建省教育廳科研項目（No.JA12139）。