嚴(yán)家慶（江蘇寶眾寶達藥業(yè)有限公司，江蘇　南通　226532）

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芬苯達唑合成工藝的改進

嚴(yán)家慶
（江蘇寶眾寶達藥業(yè)有限公司，江蘇南通226532）

摘要：以間二氯苯、苯硫酚、氰胺基甲酸甲酯為主要原料，經(jīng)過硝化、氨化、縮合、還原、環(huán)合五個步驟制備了芬苯達唑。雷尼鎳用作加氫工藝催化劑，環(huán)合反應(yīng)采用甲苯和水兩相溶劑體系。產(chǎn)品總收率達63.6%，純度為99.9%以上。工藝具有清潔環(huán)保，產(chǎn)品質(zhì)量高，成本低廉等優(yōu)點。

關(guān)鍵詞：芬苯達唑；還原；氰胺基甲酸甲酯

芬苯達唑（fenbendazole）又名苯硫咪唑，化學(xué)名為5-苯硫基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，70年代由Hoechst公司研制。芬苯達唑可以驅(qū)殺動物胃腸道的蛔蟲、鉤蟲、鞭蟲、部分絳蟲和圓線蟲等寄生蟲，具有驅(qū)蟲譜廣，安全低毒，適口性好等優(yōu)點。雖然已經(jīng)有四十幾年的使用歷史，但芬苯達唑依然是現(xiàn)代畜牧業(yè)首選的驅(qū)蟲藥物。全球每年對芬苯達唑的需求量在1500 t以上。國內(nèi)主要生產(chǎn)企業(yè)有江蘇寶眾寶達藥業(yè)有限公司、常州亞邦齊暉醫(yī)藥化工有限公司等[1]。

經(jīng)過幾十年不斷積累和選擇，芬苯達唑規(guī)?；a(chǎn)的合成路線已基本固定，短期內(nèi)不可能有大的改動。按照采用環(huán)合劑的不同可以分為：S-甲基異硫脲工藝和氰氨基甲酸甲酯工藝（如圖1所示）。有文獻報道其他一些合成路線，也僅作研究探討，無法實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。作為一種大量使用的獸藥，只有不斷改進其生產(chǎn)工藝，實現(xiàn)環(huán)保、低成本生產(chǎn)，才能提高其市場競爭力[2～3]。

圖1　兩種不同環(huán)合劑路線

本文選擇制備中間體6的硝基還原反應(yīng)和生產(chǎn)芬苯達唑9的環(huán)合反應(yīng)作為工藝改進突破點。（1）現(xiàn)有工藝在制備中間體6時，還原硝基多采用鐵粉還原、硫化堿還原或者水合肼還原方法。鐵粉還原和硫化堿還原產(chǎn)生的三廢量都很大，污染環(huán)境，而水合肼工藝生產(chǎn)成本又比較高。（2）受限于生產(chǎn)工藝，中間體7多以水溶液狀態(tài)使用，而且不容易通過萃取或蒸餾除水方法，將其從水溶液中提取出來。由于中間體6不溶于水，所以不能與中間體7在水溶液中實現(xiàn)環(huán)合反應(yīng)[5]?，F(xiàn)有工藝在采用中間體7作環(huán)合劑時，常采用水和乙醇的混合溶劑體系，這樣不僅乙醇的消耗量大，而且產(chǎn)品質(zhì)量也不高。

針對制備中間體6的硝基還原問題，本文采用雷尼鎳催化加氫還原方法，該方法不僅環(huán)保而且成本低，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。針對中間體7作環(huán)合劑的溶劑問題，本文采用水和甲苯兩相反應(yīng)體系[6-7]，不僅簡化了工藝操作，而且產(chǎn)品質(zhì)量也符合歐洲藥典標(biāo)準(zhǔn)。本文的合成路線如圖2所示。

圖2　本文合成路線

1　實驗部分

1.1主要原料和實驗儀器

間二氯苯（99.7%），揚州新德利化工有限公司；苯硫酚（99.5%），青州奧星化工有限公司；氰氨基甲酸甲酯（42%水溶液），如皋市中如化工有限公司。日本島津公司的LC-2010HT液相色譜儀，美國安捷倫公司的6310液質(zhì)連用儀，瑞士布魯克AVANCE III 500 MHz核磁共振儀。

1.2合成

1.2.1中間體2（2，4-二氯硝基苯）的合成

攪拌狀態(tài)下將107.8 g（1.1 mol）濃硫酸緩慢加入到147.0 g（1.0 mol）原料1（間二氯苯）中，控制溫度在20℃～22℃之間，在此溫度下滴加濃硝酸66.2 g（1.05 mol）。滴加完畢后升溫至50℃～ 55℃，保溫2 h。反應(yīng)結(jié)束后，靜置分層，取上層有機相。依次用300 mL純化水、300 mL碳酸鈉水溶液（10%濃度）、300 mL純化水洗滌有機相，最后得到186.5 g油狀中間體2（2，4-二氯硝基苯），收率達97.1%，純度98.5%以上，不需純化，直接投入下一步反應(yīng)。

1HNMR（500MHz，CDCl3）：δ7.35（d，1H，J = 6.5），δ7.62（s，1H），δ7.52～7.58（m，2H，J=7.5）。

1.2.2中間體3（3-氯-5-硝基苯胺）的合成

將172.8 g中間體2、680 g甲苯加入到高壓釜內(nèi)，緊固高壓釜，氮氣置換高壓釜三次。攪拌狀態(tài)下將液氨壓入高壓釜內(nèi)，保持釜內(nèi)壓力在2.0～ 2.2 MPa，升溫至100℃～105℃，補充液氨維持釜內(nèi)壓力在2.0～2.2 MPa。壓力無變化后，100℃～ 105℃攪拌保溫2 h。反應(yīng)結(jié)束后，降至室溫，出料，抽濾，濾餅用200 g甲苯洗滌，70℃鼓風(fēng)烘干，得147.5 g黃色固體3，收率95.0%，純度99.0%以上，不需純化，直接投入下一步反應(yīng)。

1HNMR（500 MHz，CDCl3）:δ4.07（s，2H），δ7.07 （s，1H），δ7.52（d，1H，J=6.5），δ7.94（d，1H，J=7.5）.

1.2.3中間體5（3-苯硫基-5-硝基苯胺）的合成

將138.5 g（0.8 mol）中間體3、550 g異丙醇、105.6 g（0.96 g）苯硫酚加入反應(yīng)瓶中，回流（82℃～84℃）攪拌狀態(tài)下滴加166 g（28%濃度）氫氧化鈉水溶液。滴加完畢后，回流保溫2 h，反應(yīng)結(jié)束，降至室溫，抽濾，分別用300 mL純化水、300 mL異丙醇洗滌濾餅，70℃鼓風(fēng)干燥得167.5 g黃色固體4，收率85.0%，純度99.0%以上，直接投入下一步反應(yīng)。

1HNMR（500 MHz，CDCl3）:δ3.95（s，2H，），δ7.09（s，1H，），δ7.31（m，2H，J=7.0），δ7.57（m，2H，J=6.0），δ7.93（d，2H，J=6.5），δ8.24（d，1H，J= 7.5）。

1.2.4中間體6（4-苯硫基鄰苯二胺）的合成

將147.8 g中間體5、600 g異丙醇、15.0 g雷尼鎳依次加入高壓釜內(nèi)，緊閉高壓釜，開啟攪拌，氮氣置換高壓釜3次。升高溫度至50℃～55℃，將氫氣接入高壓釜內(nèi)，壓力維持在0.5～0.8 MPa。補充氫氣至壓力無變化，保溫2 h，反應(yīng)結(jié)束，出料，過濾除去雷尼鎳，減壓蒸餾除去異丙醇溶劑，得到123.3 g固體6，收率95.5%，純度99.0%以上，直接投入下步反應(yīng)。

1HNMR（500 MHz，CDCl3）:δ4.03（s，1H），δ4.04（s，1H，），δ6.65（d，1H，J=6.0），δ6.88（s，1H，），δ6.98（d，1H，J=6.0），δ7.32（d，1H，J=8.0），δ7.53（d，2H，J=6.5），δ7.72（d，2H，J=8.0）.

1.2.5芬苯達唑9的合成

將108.2 g（0.5 mol）中間體6、400 g甲苯加入反應(yīng)瓶，攪拌溶解，再加入300 g（0.6 mol）原料7（氰氨基甲酸甲酯20%水溶液），最后加入54.0 g （0.9 mol）乙酸，升溫至70℃，攪拌保溫1.5 h。反應(yīng)結(jié)束，過濾，濾餅用300 g乙醇洗滌。70℃鼓風(fēng)烘干，得127.5 g芬苯達唑，收率85.0%。產(chǎn)品質(zhì)量符合歐洲藥典標(biāo)準(zhǔn)。

ESI：300.0（M+H+）。

1HNMR（500MHz，CDCl3）：δ3.41（s，3H），δ4.84 （s，1H），δ7.08（d，1H，J=7.5），δ7.31（m，2H，J=8.0），δ7.49（m，3H，J=7.0），δ7.69（d，1H，J=6.5），δ7.84 （s，1H），δ7.96（s，1H）。

2　結(jié)果與討論

由于中間體5含有硫元素，在加氫還原制備中間體6時，首選抗硫中毒效果最好的雷尼鎳作為催化劑。關(guān)于溶劑種類的選擇，考察了甲醇、異丙醇、乙醇、正丁醇4種溶劑。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相同反應(yīng)條件下，異丙醇的反應(yīng)效果最好。

表1　不同溶劑種類的反應(yīng)效果

從表1看，采用異丙醇做溶劑，不僅反應(yīng)時間短，而且中間體6的顏色淺，純度也高。

在制備芬苯達唑9時，選擇甲苯與水的兩相反應(yīng)體系主要原因有：（1）甲苯與水混合時，在酸堿條件都穩(wěn)定；（2）在70℃反應(yīng)溫度下甲苯不回流，便于操作；（3）甲苯能除去反應(yīng)體系中帶顏色的雜質(zhì)；（4）甲苯在水中溶解度小便于溶劑回收套用。關(guān)于酸的選擇，考察了乙酸、稀鹽酸、稀硫酸。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在相同反應(yīng)條件下，乙酸的反應(yīng)效果最好。

表2　不同酸對芬苯達唑合成的影響

從表2看，乙酸的反應(yīng)時間雖然稍微長一點，但是產(chǎn)品外觀好，純度高，反應(yīng)效果最好。

3　結(jié)論

本文用雷尼鎳催化加氫方法合成了4-苯硫基鄰苯二胺中間體，還采用了兩相溶劑體系合成了芬苯達唑，產(chǎn)品質(zhì)量高，工藝環(huán)保，適合工業(yè)放大生產(chǎn)，有效地減少了三廢排放，降低了生產(chǎn)成本。

參考文獻：

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常熟三愛富氟化工新建項目環(huán)評

隨著HCFC的淘汰和HFC的縮減，國際氟化工巨頭杜邦公司歷時10年耗資1億美元研發(fā)出有著出色的環(huán)保性能的1,1,1,4,4,4-六氟-2-丁烯（簡稱“六氟丁烯”），其ODP為0，GWP僅為8.9，三愛富公司同一董事會領(lǐng)導(dǎo)下的中昊公司和杜邦公司進行技術(shù)合作投資建設(shè)5000 t/a六氟丁烯項目，目前該項目已獲得蘇州市環(huán)保局的批復(fù)。杜邦技術(shù)生產(chǎn)六氟丁烯的最主要原材料（專用中間產(chǎn)品）即為1,1,1-三氯三氟乙烷（F113a），三愛富公司擁有多年生產(chǎn)F113a的成熟技術(shù)及生產(chǎn)經(jīng)驗，本項目即為中昊公司六氟丁烯項目配套提供重要原材料F113a，建設(shè)年產(chǎn)18000 t F113a同時配套20000 t F113中間產(chǎn)品，其中18000 t F113a全部供給中昊公司作為原料使用；20000 t F113中間產(chǎn)品不下線，不對外銷售，全部配套生產(chǎn)F113a，目前環(huán)保部已復(fù)函同意本項目F113a的生產(chǎn)、使用。

(來源：http://www.amip.org.cn/news_detail/newsId=222.html)

中科院專家在高壓氫研究方面實現(xiàn)新突破

1月14日，記者從中科院合肥物質(zhì)科學(xué)研究院了解到，該院固體物理研究所專家最新實驗證明了氫的全新金屬原子態(tài)的存在，這對人們認識基本物質(zhì)規(guī)律和未來能源革命或?qū)a(chǎn)生深刻影響。這項成果近期在國際學(xué)術(shù)期刊《自然》在線發(fā)表。學(xué)術(shù)界數(shù)十年前就有理論預(yù)言，處在元素周期表第一位的氫元素在足夠大的外界壓力條件下，分子鍵會斷裂，從而形成一個新的金屬原子態(tài)。而這種原子態(tài)可能具有超導(dǎo)電性和超導(dǎo)熱性能，因此這一理論是近一個世紀(jì)以來重大科學(xué)前沿問題。中科院固體物理研究所專家尤金·格列戈良茨研究員領(lǐng)導(dǎo)的團隊利用金剛石對頂砧技術(shù)，達到了超過地心的壓力極限，通過測量室溫和高溫條件下氫及其同位素氘的拉曼光譜，在高壓下獲得了氫的第五相存在的證據(jù)（此前科學(xué)界未觀測到氫的第五相）。該相被認為可能是80年前理論預(yù)言中氫的金屬原子態(tài)的先驅(qū)。尤金·格列戈良茨研究員是國際上著名的高壓實驗研究專家，2014年通過中組部“外專千人”計劃引進到中科院固體物理研究所，圍繞氫元素的高壓科學(xué)問題開展工作。這位專家及其團隊創(chuàng)造性地在中科院合肥物質(zhì)研究院搭建了我國第一個投入使用的高壓氫充氣裝置，從而使高壓氫研究成為可能。此次格列戈良茨研究員及其團隊取得的研究成果不僅創(chuàng)造了固態(tài)氫研究的高壓紀(jì)錄，而且被認為是高壓氫研究領(lǐng)域的里程碑，具有突破意義。

(來源：http://news.xinhuanet.com/2016-01/14/c_1117772312.htm)

精細化工

Improved Synthesis of Fenbendazole

YAN Jia-qing
（Jiangsu Baozong & Baoda Pharmachem Co., Ltd., Nantong, Jiangsu 226532, China）

Abstract：In this paper,fenbendazole was prepared with 1,3-dichlorobenzene thiophenol and methylcyanocarbamate as the main raw material, via five steps of nitration ammoniation condensation reduction and cyclization.Raney nickel was used as catalyst in hydrogenation reducion .The solvent in cyclization was twophase of toluene and water .The total yield of the product reached 63.6% and the purity was above 99.9%. The process has the advantages of clean environment, high quality and low cost.

Keywords：fenbendazole；reduction；methylcyanocarbamate

作者簡介：嚴(yán)家慶（1983-），男，工程師，碩士。E-mail:yanjiaqingcslg@163.com。

文章編號：1006-4184（2016）1-0008-04

修回日期：2015-09-16

資金項目：江蘇省工程技術(shù)研究中心建設(shè)項目（BM2012497）。