陳　俊，章　萍，王岳松，李　娟，李春堅(jiān)

(1.馬鞍山市人民醫(yī)院心內(nèi)科，安徽 馬鞍山　243000；2.江蘇省人民醫(yī)院心內(nèi)科，江蘇 南京　210000)

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以西洛他唑?yàn)榛A(chǔ)的三聯(lián)抗血小板在冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)中的研究進(jìn)展

陳俊1，章萍1，王岳松1，李娟1，李春堅(jiān)2

(1.馬鞍山市人民醫(yī)院心內(nèi)科，安徽 馬鞍山243000；2.江蘇省人民醫(yī)院心內(nèi)科，江蘇 南京210000)

摘要：經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)已經(jīng)成為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的重要手段之一。術(shù)后常規(guī)的抗血小板治療尤為重要，阿司匹林聯(lián)合腺苷二磷酸受體拮抗劑氯吡格雷的雙聯(lián)抗血小板治療(dual antiplatelet therapy,DAPT)已被廣泛應(yīng)用于接受冠狀動(dòng)脈支架手術(shù)的患者中。但即使接受標(biāo)準(zhǔn)的抗血小板治療，仍有1%～4%患者發(fā)生支架內(nèi)血栓事件，其死亡率高達(dá)40%以上。而西洛他唑是新型的活性多樣的抗血小板藥物,可針對(duì)術(shù)后的多種危險(xiǎn)因素進(jìn)行干預(yù)，對(duì)PCI的患者可降低心血管事件和支架內(nèi)再狹窄(restenosis,RS)的發(fā)生。以西洛他唑聯(lián)合阿司匹林、氯吡格雷的三聯(lián)抗血小板治療(triple antiplatelet therapy,TAPT)已被日、韓及我國(guó)的很多心臟中心應(yīng)用于PCI術(shù)后抗血小板治療。為幫助醫(yī)生在臨床應(yīng)用中更合理的使用西洛他唑，筆者綜述TAPT在PCI術(shù)后患者中的研究進(jìn)展。

關(guān)鍵詞：血管成形術(shù),氣囊,冠狀動(dòng)脈;阿司匹林;西洛他唑;氯吡格雷;綜述

Progress in triple antiplatelet therapy on the basis of cilostazol after coronary artery stent implantation

西洛他唑是1978年日本大冢制藥有限公司合成的抗血小板類(lèi)化合物，1988年在日本上市，作為治療慢性動(dòng)脈閉塞癥的藥物。1999年美國(guó)批準(zhǔn)西洛他唑作為治療穩(wěn)定性間歇性跛行的藥物上市，成為在美國(guó)第一個(gè)獲得作為治療該適應(yīng)證的抗血小板聚集的藥物[1]。近些年，在亞洲地區(qū)被應(yīng)用于皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)術(shù)后抗血小板的治療。

1西洛他唑的作用機(jī)制

1.1抗血小板和抗血栓作用西洛他唑不僅可逆性抑制腺苷二磷酸、膠原、花生四烯酸、腎上腺素、凝血酶導(dǎo)致的血小板聚集反應(yīng)，還抑制血小板中血栓素A2的產(chǎn)生及血液凝固的促進(jìn)活性[2]，且其作用呈劑量相關(guān)性。人體給藥6 h后迅速產(chǎn)生血小板聚集抑制作用，標(biāo)準(zhǔn)劑量為100 mg 每日2次，連續(xù)服用可維持效果而不減弱，停藥后即可使被抑制的血小板聚集能隨本藥血藥濃度的衰減而恢復(fù)給藥前值，未發(fā)現(xiàn)反跳作用(聚集亢進(jìn))，約48 h血小板功能恢復(fù)正常。同時(shí)其抗血小板作用并不干擾血管內(nèi)皮細(xì)胞功能及血管內(nèi)皮細(xì)胞合成保護(hù)性前列環(huán)素。西洛他唑?qū)δz原纖維、腺苷二磷酸、花生四烯酸、月桂酸鈉引起的腦循環(huán)及末梢循環(huán)障礙的動(dòng)脈模型中有明顯的抗血栓作用。研究發(fā)現(xiàn)這種抗栓作用主要還是由其抗血小板作用介導(dǎo)的[3]。

1.2擴(kuò)血管作用西洛他唑通過(guò)升高血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)水平，從而阻止鈣離子釋放，抑制血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cell,VSMC)收縮，產(chǎn)生血管松弛作用[4]。對(duì)麻醉犬應(yīng)用西洛他唑，可增加股動(dòng)脈、椎動(dòng)脈、勁總動(dòng)脈及勁內(nèi)動(dòng)脈的血流量。對(duì)慢性動(dòng)脈閉塞癥患者，通過(guò)體積描記法可以觀察到踝關(guān)節(jié)、腓腸部組織血流量有所增多，進(jìn)而通過(guò)熱像法可以觀察到四肢皮膚溫度有所上升，皮膚血流量有所增加，對(duì)閉塞動(dòng)脈產(chǎn)生有益的血流動(dòng)力學(xué)作用。

1.3抗細(xì)胞增殖作用西洛他唑可以抑制血小板衍生因子、胰島素和胰島素樣生長(zhǎng)因子-1誘導(dǎo)的體外培養(yǎng)大鼠主動(dòng)脈VSMC的增殖反應(yīng)[5],且呈現(xiàn)明顯的劑量依賴(lài)效應(yīng)[6]。但西洛他唑抑制細(xì)胞增殖的機(jī)制尚不清楚。但目前已證實(shí)，西洛他唑可通過(guò)作用于磷酸二酯酶抑制cAMP水解，升高細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度，從而抑制VSMC增殖[7]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，cAMP大量導(dǎo)入可誘導(dǎo)VSMC凋亡[8]，cAMP誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡反應(yīng)可能是機(jī)體應(yīng)激狀態(tài)下抑制VSMC增殖的一種有效形式[9]。王守力等[6]發(fā)現(xiàn)西洛他唑可顯著抑制VSMC增殖，其機(jī)制可能為通過(guò)Rb-p53-p21通路抑制VSMC增殖，并通過(guò)p53基因過(guò)表達(dá)誘導(dǎo)VSMC凋亡。通過(guò)干預(yù)VSMC增殖，西洛他唑可能具有潛在的預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展的作用，以及減少由于VSMC造成的RS，包括PCI術(shù)后冠狀動(dòng)脈RS。

1．4降血脂作用西洛他唑可以升高血漿高密度脂蛋白膽固醇濃度，降低血漿三酰甘油濃度，對(duì)高密度脂蛋白膽固醇用藥后2周最明顯，對(duì)三酰甘油用藥后4周最明顯。研究發(fā)現(xiàn)西洛他唑?qū)τ诘兔芏戎鞍啄懝檀己涂偰懝檀紵o(wú)顯著作用，而對(duì)于三酰甘油基線水平的患者治療后高密度脂蛋白膽固醇明顯升高，而三酰甘油下降幅度最大[10]。

2TAPT在PCI術(shù)后患者中的臨床研究證據(jù)

抗血小板治療在心血管領(lǐng)域主要用于冠心病患者PCI術(shù)后的二級(jí)預(yù)防。預(yù)防PCI術(shù)后血栓栓塞和支架內(nèi)RS，TAPT療效雖不劣于DTPT,出血方面的安全性與DATP相當(dāng)。但存在問(wèn)題如西洛他唑引起的頭痛、心悸副作用，導(dǎo)致患者的減藥甚至停藥，從而限制其臨床應(yīng)用。以下從不同患者及不同支架植入兩方面進(jìn)行闡述。

2.1不同患者的應(yīng)用

2.1.1急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)一項(xiàng)單中心比較加用西洛他唑的TAPT和常規(guī)的DAPT安全性和療效的前瞻性、隨機(jī)對(duì)照研究中，1 212例行PCI治療的ACS患者，隨機(jī)分為T(mén)APT組(西洛他唑，200 mg·d-1,持續(xù)6個(gè)月)或DAPT組。1年后的臨床終點(diǎn)研究表明，TAPT組患者在心源性死亡、非致死性心肌梗死、腦卒中和靶血管重建(target vessel revascularization,TVR)組成的主要心腦血管事件(main adverse cardiac or cerebral event,MACCE)發(fā)生率上顯著低于DAPT組,但兩組的TVR相近，而進(jìn)一步的多變量分析表明，女性患者和臨床或造影高風(fēng)險(xiǎn)的患者能從TAPT受益更多[11]。Ahn等[12]研究行PCI支架置入術(shù)的ACS患者，隨機(jī)分為T(mén)APT組或DAPT組，觀察兩組患者頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度(carotid intima-media thickness,IMT)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)TAPT組與DAPT組基線時(shí)IMT差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而DAPT組IMT在12個(gè)月和24個(gè)月隨訪時(shí)比TAPT組有顯著進(jìn)展。多項(xiàng)研究已證實(shí)IMT的增加與心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[13-14]。Ahn等[12]同時(shí)發(fā)現(xiàn)TAPT組隨訪時(shí)IL-6和TNF-ɑ降低水平均明顯大于DAPT組，因此得出對(duì)于ACS患者，西洛他唑的抗炎癥作用抑制IMT進(jìn)展。而在ACS中急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)是一類(lèi)不少見(jiàn)并且嚴(yán)重威脅患者生命的急癥。大多數(shù)AMI發(fā)生是由富含血小板動(dòng)脈血栓的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊突然破裂或腐蝕，而這類(lèi)患者PCI血栓事件的發(fā)生往往歸結(jié)于血小板反應(yīng)性的增高[15-18]，因此抗血小板治療至關(guān)重要。美國(guó)的一項(xiàng)比較AMI患者PCI術(shù)后DAPT、加倍劑量(阿司匹林100 mg、氯吡格雷150 mg)、TAPT效果研究，結(jié)果顯示相對(duì)于加倍劑量和DAPT,TAPT具有更好的抗血小板聚集功能，從而更有效的抑制不良心血管事件的發(fā)生[17]。一項(xiàng)國(guó)內(nèi)單中心、隨機(jī)對(duì)照研究[18]，連續(xù)入選行PCI的急性非ST段抬高型心肌梗死患者164例。隨機(jī)分為早期PCI聯(lián)合西洛他唑組(A組)、早期PCI組(B組)、延遲PCI聯(lián)合西洛他唑組(C組)和延遲PCI組(D組)，并檢測(cè)心肌梗死后血漿基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMP)水平及左心室功能。結(jié)果發(fā)現(xiàn)早期介入治療及西洛他唑可以改善左心室重構(gòu)，西洛他唑?qū)ψ笮氖抑貥?gòu)的影響可能與抑制MMP有關(guān)。KAMIR研究[19]是一項(xiàng)由韓國(guó)41個(gè)心臟中心發(fā)起的前瞻性注冊(cè)研究，共有4 203例植入藥物支架的急性ST抬高型心肌梗死患者入組。分別接受DAPT(n=2 569)或TAPT(n=2 569)，TAPT組的患者服用西洛他唑的時(shí)間至少持續(xù)1個(gè)月。研究發(fā)現(xiàn)TAPT組大出血事件發(fā)生率與DAPT組相似，但住院死亡率顯著低于DAPT組。8個(gè)月臨床隨訪提示TAPT組在心源性死亡、總死亡和主要不良心臟事件(major adverse cardiac events,MACE)顯著低于DAPT組。亞組分析證實(shí)老年人(年齡>65歲)、女性和糖尿病患者從TAPT獲益更多。

2.1.2糖尿病(diabetes mellitus,DM)DM是PCI術(shù)后中、晚期不良事件的獨(dú)立危險(xiǎn)預(yù)測(cè)因素[20]。國(guó)內(nèi)學(xué)者臧紅云等[21]入選263例DM患者PCI術(shù)后，隨機(jī)122例接受標(biāo)準(zhǔn)DAPT，141例接受TAPT。臨床隨訪1年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組在心源性死亡、卒中、TVR上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但TAPT組術(shù)后1年MACE發(fā)生率顯著低于DAPT組，其中接受降糖藥物治療者獲益更明顯，兩組出血性事件、過(guò)早停用抗血小板藥物的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。一項(xiàng)韓國(guó)多中心、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照研究[22]，400例DM患者藥物支架置入術(shù)后隨機(jī)分為T(mén)APT組或DAPT組，9個(gè)月后冠脈造影發(fā)現(xiàn)TAPT組病變節(jié)段和支架內(nèi)的晚期管腔丟失(late lumen loss,LL)及再狹窄發(fā)生率顯著低于DAPT組，臨床隨訪發(fā)現(xiàn)TAPT組死亡、心肌梗死及靶事件重建(target lesion revascularization,TLR)的發(fā)生率顯著低于DAPT組。

2.2不同支架的應(yīng)用

2.2.1裸支架冠心病患者金屬裸支架術(shù)后，標(biāo)準(zhǔn)DAPT雖然可以預(yù)防支架內(nèi)血栓的形成，但是對(duì)預(yù)防RS的作用仍然不明顯。王守力等[23]將193例接受冠狀動(dòng)脈裸支架術(shù)后的患者隨機(jī)分兩組，DAPT組98例和TAPT組95例，兩組均服用阿司匹林300 mg·d-1,1月后改為100 mg·d-1長(zhǎng)期，以及氯吡格雷75 mg·d-1持續(xù)3個(gè)月；TAPT組術(shù)后加用西洛他唑200 mg·d-1持續(xù)6個(gè)月。患者于術(shù)后6個(gè)月行冠脈造影隨訪和1個(gè)月臨床隨訪。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：DAPT組和TAPT組術(shù)后6個(gè)月造影再狹窄率分別為33%和23%(P>0.05)，DAPT組和TAPT組術(shù)后1個(gè)月內(nèi)因心腦血管事件再入院率分別為26%和16%(P>0.05),兩組均無(wú)嚴(yán)重出血等副作用，提示支架術(shù)后常規(guī)抗血小板治療基礎(chǔ)上合用西洛他唑有降低RS的趨勢(shì)。而一項(xiàng)美國(guó)多中心、隨機(jī)雙盲的西洛他唑治療再狹窄研究[24](CREST)進(jìn)一步證實(shí)西洛他唑能降低RS的發(fā)生率。CREST研究入選的705例裸支架植入患者隨機(jī)分為西洛他唑組(100 mg，bid)和安慰劑組，兩組患者同時(shí)服用阿司匹林和氯吡格雷。6個(gè)月后冠脈造影結(jié)果顯示，西洛他唑組病變節(jié)段和支架內(nèi)的RS率顯著低于安慰劑組。亞組分析結(jié)果顯示西洛他唑組中的DM患者RS率和<3 mm血管RS率均明顯低于安慰劑組，兩組患者的死亡、心肌梗死、TVR、再入院率及出血發(fā)生率相似。CREST研究提示西洛他唑不僅具有抗血栓作用，在降低主要心腦血管事件方面也有一定作用，并可減少PCI術(shù)后的RS率。國(guó)內(nèi)安貞醫(yī)院發(fā)起的一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)對(duì)照研究，120例植入裸支架的患者，隨機(jī)分為DAPT組或TAPT組，9個(gè)月造影隨訪結(jié)果示DAPT組的最小管腔直徑(minimum lumen diameter,MLD)顯著低于TAPT組，而在LL、RS發(fā)生率及TLR發(fā)生率明顯高于TAPT組[25]。雖然上面研究都證實(shí)了西洛他唑不僅具有很好的抗栓作用，而且能明顯減低裸支架置入術(shù)后RS發(fā)生率。但是它們存在共同的局限性，就是入選病例均為低、中危患者，不能全面的反映TAPT在PCI真實(shí)世界中的療效。

2.2.2藥物支架隨著藥物支架臨床上廣泛應(yīng)用，研究發(fā)現(xiàn)比較裸支架，藥物支架能減少支架RS的發(fā)生率。但同時(shí)支架內(nèi)血栓卻成為藥物支架術(shù)后重點(diǎn)關(guān)注的問(wèn)題。即使患者使用標(biāo)準(zhǔn)雙聯(lián)抗血小板治療，支架內(nèi)血栓仍難以避免，因此三聯(lián)抗血小板治療往往成為一種可以選擇的解決方案。Gao等[26]將428例植入藥物支架的肥胖患者(定義為體質(zhì)量指數(shù)>30 kg·m-2)隨機(jī)分為DAPT組(n=215)和TAPT組(n=213)，分別在基線和1年隨訪時(shí)通過(guò)光學(xué)比濁法(light transmittance aggregometry,LTA)測(cè)量血小板功能，并隨訪1年臨床事件的發(fā)生情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)1年隨訪時(shí)TAPT組在MACE (包括死亡、心肌梗死及TLR)發(fā)生率上顯著低于DAPT組，在血小板功能改善方面也明顯優(yōu)于DAPT組,而兩組的大出血無(wú)顯著差異。因此提示在減少血栓事件的發(fā)生上TAPT明顯優(yōu)于DAPT，而究其原因可能是TAPT更強(qiáng)的抗血小板作用導(dǎo)致氯吡格雷抵抗(clopidogrel resistance,CR)發(fā)生率的減少。DECLARE-LONG Ⅱ研究[27]是韓國(guó)10個(gè)中心參加的隨機(jī)、雙盲研究，入選的499例患者隨機(jī)分為T(mén)APT組(阿司匹林、氯吡格雷和西洛他唑)和DAPT組(阿司匹林、氯吡格雷和安慰劑)，入選患者均具有長(zhǎng)冠狀動(dòng)脈病變(病變長(zhǎng)度≥25 mm)且植入長(zhǎng)佐他莫司支架(支架長(zhǎng)度≥30 mm)。8個(gè)月后的冠脈造影結(jié)果顯示，TAPT組支架內(nèi)和病變節(jié)段的LL、RS率及TLR發(fā)生率顯著低于DAPT組。TAPT組在12個(gè)月臨床隨訪MACE發(fā)生率上比DAPT組有減少趨勢(shì)。對(duì)比以上研究，CILON-T研究[28]卻得到相反的結(jié)論。CILON-T研究是一項(xiàng)韓國(guó)多中心前瞻性的研究，960例植入藥物支架的患者，隨機(jī)分為雙聯(lián)治療組和三聯(lián)治療組，觀察6個(gè)月臨床事件及通過(guò)VerifyNow P2Y12系統(tǒng)測(cè)量的P2Y12反應(yīng)單元(P2Y12reaction unit,PRU代表血小板殘余活性)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組在心源性死亡、非致死性心肌梗死、缺血性腦卒中和TLR均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，TAPT并不能帶來(lái)臨床預(yù)后的改善，而6個(gè)月三聯(lián)治療組的PRU水平顯著低于雙聯(lián)治療組。同樣Kum等[29]研究一項(xiàng)連續(xù)入選603例藥物支架植入患者，比較DAPT組和TAPT組的兩者臨床功效及血小板功能。結(jié)果提示三聯(lián)治療組與雙聯(lián)治療組6個(gè)月時(shí)的MACE發(fā)生率也差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但通過(guò)LTA檢測(cè)血小板功能三聯(lián)治療組優(yōu)于二聯(lián)治療組而通過(guò)VerifyNow P2Y12系統(tǒng)檢測(cè)卻差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3TAPT在臨床使用中的困擾

3.1副作用雖然西洛他唑在臨床使用中帶來(lái)很多方面的益處，但同時(shí)也產(chǎn)生不少的藥物副作用。主要副作用為血管擴(kuò)張引起的頭痛、頭暈、心悸等，個(gè)別出現(xiàn)血壓升高。其次有消化道癥狀和皮疹、瘙癢等過(guò)敏癥狀，出血副作用不明顯。蘆燕玲等[30]研究選擇擇期行PCI的CHD患者200例，隨機(jī)分為西洛他唑組(100例)和對(duì)照組(100例)，西洛他唑組在常規(guī)抗血小板藥物的同時(shí)加服西洛他唑200 mg·d-1,對(duì)照組常規(guī)服用抗血小板藥物，兩組持續(xù)服藥6個(gè)月。隨訪5年，比較MACE發(fā)生率和不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果雖然證實(shí)西洛他唑可以減少CHD患者M(jìn)ACE的發(fā)生率，但西洛他唑組患者心悸發(fā)生率明顯高于對(duì)照組。而Lee等[31]研究入選900例藥物支架植入術(shù)后的患者，隨機(jī)接受TAPT(n=450)或者DAPT(n=450)，觀察2年臨床療效及安全性。結(jié)果提示兩組患者在大出血及小出血的發(fā)生率上差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而TAPT組皮疹和胃腸道癥狀的發(fā)生率上均顯著高于DAPT組。最近的一項(xiàng)薈萃分析，入選8個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究共計(jì)3 590例(TAPT∶DAPT=1 800∶1 790)植入藥物支架的患者，兩組出血發(fā)生率相似，但在皮疹、胃腸道癥狀及副作用導(dǎo)致停藥的發(fā)生率上TAPT均顯著高于DAPT[32]。盡管上述研究都證實(shí)西洛他唑在臨床使用的副作用是毋庸置疑的，但同時(shí)我們發(fā)現(xiàn)對(duì)于產(chǎn)生頭痛、頭暈、皮疹及胃腸道癥狀的患者及時(shí)的減量或者停藥，對(duì)于產(chǎn)生心悸的患者適當(dāng)?shù)募佑忙率荏w阻滯劑，另外給予對(duì)癥治療及心理疏導(dǎo)，藥物帶來(lái)的副作用還是可以基本緩解的。

3.2使用時(shí)間關(guān)于臨床TAPT中西洛他唑的使用時(shí)間目前眾說(shuō)紛紜，沒(méi)有定論。有些研究只持續(xù)1個(gè)月[17,29]，有些研究選擇使用3個(gè)月[33]，但大多數(shù)研究西洛他唑治療時(shí)間都選擇為6個(gè)月[11,18,23-25,28,30]。建議選擇3個(gè)月，原因有以下幾點(diǎn)：首先西洛他唑通過(guò)衰減平滑肌細(xì)胞增殖從而減少新生內(nèi)膜增生(neointimal hyperplasia,NIH)。雖然人類(lèi)植入藥物支架后，細(xì)胞遷移及增殖對(duì)NIH影響過(guò)程仍然不清楚[34]。但在豬冠狀動(dòng)脈再狹窄模型中，觀察NIH形成的演化顯示冠狀動(dòng)脈支架植入后最大平滑肌細(xì)胞增殖發(fā)生在第7天，至第28天時(shí)已經(jīng)下降到較低水平[35]；其次西洛他唑能降低血小板反應(yīng)性，而血小板反應(yīng)性與支架內(nèi)血栓形成相關(guān)[17]，但是研究證實(shí)60%的支架內(nèi)血栓發(fā)生在藥物支架植入后的1個(gè)月內(nèi)[36]。據(jù)此，可以預(yù)計(jì)使用3個(gè)月的影響應(yīng)該不會(huì)劣于6個(gè)月；最后一些研究[22,27-28,37]報(bào)道當(dāng)使用西洛他唑6個(gè)月時(shí)，其停藥率高達(dá)18.8%。所以我們希望選擇更短期的使用時(shí)間(例如3個(gè)月)來(lái)增加患者藥物使用依從性及持久性。

3.3何種患者目前臨床研究證實(shí)對(duì)于擁有長(zhǎng)病變(病變長(zhǎng)度≥25 mm)患者TAPT使用能帶來(lái)造影及臨床預(yù)后的明顯改善[27,31]，同時(shí)也有研究報(bào)道TAPT對(duì)于小血管病變(血管支架≤2.75 mm)有降低再狹窄率的趨勢(shì)。蘆燕玲等[38]研究發(fā)現(xiàn)行PCI后血小板聚集率高的患者，加用西洛他唑的強(qiáng)化抗血小板治療可以明顯減少主要心臟事件的累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)率，而沒(méi)有增加出血并發(fā)癥。而關(guān)于ACS患者、DM患者是否加用西洛他唑臨床RCT研究結(jié)果尚未一致[11-12,17-18]。不過(guò)最近一項(xiàng)薈萃分析研究[39]，入組14個(gè)RCT共計(jì)5 821例患者，分為T(mén)APT組(n=2 909)或DAPT組(n=2 912)，并且所有入組RCT隨訪時(shí)間至少6個(gè)月。結(jié)果提示TAPT組有267例患者發(fā)生MACE而DAPT組有390例患者發(fā)生MACE,三聯(lián)治療組比二聯(lián)治療組能顯著降低MACE發(fā)生率。MACE發(fā)生率的顯著降低主要?dú)w結(jié)于TVR及TLR發(fā)生率的顯著降低，而在死亡、心肌梗死和腦卒中方面兩組治療差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步的亞組分析發(fā)現(xiàn)在只接受藥物支架或者混合接受藥物或裸支架的患者中，TAPT組的MACE發(fā)生率風(fēng)險(xiǎn)降低，而只接受裸支架的患者兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同樣發(fā)現(xiàn)在合并DM、ACS、長(zhǎng)病變、小血管或者血小板聚集率高的患者中，TAPT組的MACE發(fā)生率風(fēng)險(xiǎn)比DAPT組降低更明顯。在臨床工作中，我們還是可以有選擇性的給予一些特殊類(lèi)別的患者TAPT,從而帶來(lái)更多的臨床獲益。

4小結(jié)

西洛他唑作為目前臨床上具有血管擴(kuò)張作用的新型抗血小板藥物，其生物活性多樣。PCI術(shù)后在常規(guī)DTPT基礎(chǔ)上加用西洛他唑的TAPT，能有效地對(duì)抗血栓形成，減少心腦血管事件發(fā)生，且降低血管再狹窄率的發(fā)生率。但對(duì)于更有說(shuō)服力的主要終點(diǎn)事件(死亡、心肌梗死)，意見(jiàn)仍褒貶不一。因此，未來(lái)我們應(yīng)該以個(gè)體化抗血小板為目的，精心設(shè)計(jì)大規(guī)模、前瞻性的隨機(jī)臨床研究，為最終實(shí)現(xiàn)以西洛他唑?yàn)榛A(chǔ)的TAPT提供強(qiáng)有力的證據(jù)。我們始終堅(jiān)信西洛他唑在PCI術(shù)后的抗血小板治療方面會(huì)有更好的應(yīng)用前景。

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CHEN Jun，ZHANG Ping，WANG Yue-song，et al
(ThePeople′sHospitalofMaanshan,Hefei,Anhui243000,China)
Abstarct：Percutaneous Coronary intervention has become one of the important treatment for coronary atherosclerotic heart.Conventional antiplatelet therapy after surgery is particularly important.Dual Antiplatelet Therapy of aspirin combined adenosine diphosphate receptor antagonist clopidogrel has been widely used in the patients after coronary artery stent implantation by global cardiology doctors,many clinical studies have confirmed its effect inreducing adverse cardiac events.But even if accepting the standardized antiplatelet therapy,there is still 1% to 4% of patients occuring stent thrombosis,its mortality rate is as high as 40% above.However,cilostazol is the new variety of active antiplatelet drugs,it can intervene many kinds of risk factors for postoperation and reduce cardiovascular events and the incidence of Restenosis.Cilostazol combined aspirin and clopidogrel of Triple Antiplatelet Therapy has been applied to after PCI in Japan,Korea and many of the China Heart Center.In order to help the doctor use Cilostazol more reasonablely in the clinical application,This acticle reviews progress in TAPT research for patient after PCI.

Key words:Angioplasty,balloon,coronary;Aspirin;Cilostazol;Clopidogrel;Review

通信作者：章萍，女，主任醫(yī)師，研究方向：心臟介入治療，E-mail:zp880120@163.com

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2016.06.004

(收稿日期：2016-02-21，修回日期：2016-04-03)