李娜崔偉麗

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不同時(shí)期服用替比夫定對乙肝母嬰阻斷的影響

李娜①崔偉麗①

【摘要】目的：探討孕前半年和孕晚期口服替比夫定抗病毒治療對阻斷母嬰乙型肝炎傳播的影響。方法：選取育齡期慢性乙型肝炎婦女90例，按照個(gè)人意愿分為三組，A組孕前半年內(nèi)開始口服替比夫定35例，600 mg/次，1次/d，長期服用。B組于孕晚期28周開始口服替比夫定抗病毒治療，用法同上，長期服用，共30例。C組不服用任何抗病毒藥物，只靜點(diǎn)復(fù)方甘草酸苷120 mg降酶治療，共25例。觀察三組孕婦乙肝病毒定量（HBV-DNA）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase， ALT）等變化情況，觀察嬰兒乙肝表面抗原（HBsAg）及HBV-DNA等陽性率及母嬰阻斷率，比較不同時(shí)期服用替比夫定進(jìn)行母嬰阻斷的優(yōu)劣。結(jié)果：A組母親分娩前HBV-DNA平均水平>1000 copies/mL，B組母親在分娩時(shí)病毒載量明顯降低，A、B組與C組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。A組母嬰阻斷率100%，B組母嬰阻斷率96.6%，C組64.0%，A、B組與C組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：替比夫定用于慢性乙型肝炎妊娠婦女較為安全，觀察至產(chǎn)后6個(gè)月對母親及嬰兒均無嚴(yán)重不良影響。通過抗病毒治療，可較為有效地降低母嬰傳播概率，孕前控制病毒可使母嬰阻斷率明顯提高。

【關(guān)鍵詞】替比夫定； 母嬰阻斷； 妊娠； 乙型肝炎

①山東省青島市傳染病醫(yī)院 山東 青島 266033

First-author’s address： Qingdao Infectious Diseases Hospital， Qingdao 266033， China

乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus， HBV）感染呈世界范圍性，我國是乙肝高發(fā)區(qū)[1-2]。乙型肝炎病毒傳播方式主要包括3種途徑，分別是母嬰傳播、性接觸及血液傳播，其中母嬰傳播比例高達(dá)30%～50%。每年有25%左右的乙肝攜帶者發(fā)展為慢性肝炎、肝硬化甚至肝癌[3-4]，嚴(yán)重威脅人們的健康。大量研究證明，宮內(nèi)感染是新生兒接種乙肝疫苗失敗的重要原因[5]。截至目前，關(guān)于母嬰阻斷的研究已有很多，常見的有妊娠晚期孕母應(yīng)用乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG），出生嬰兒接受主被動雙重免疫等，但尚無孕前與孕晚期口服替比夫定（telbivudine， LdT）對母嬰影響的對比研究。本文通過收集2012年8月-2015年6月本院收治的育齡期慢性乙型肝炎婦女，觀察不同時(shí)期口服替比夫定抗病毒治療效果及對母嬰的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年8月-2015年6月在本科室就診的乙型肝炎表面抗原（HBsAg）陽性的育齡期婦女90例，其中待孕35例，孕期婦女55例。年齡20～38歲，平均28歲；乙型肝炎病毒載量（HBV-DNA）均>105copies/mL；2倍0.05）；ALT平均水平均大于正常值2倍以上，且三組兩兩比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。所有孕婦均無高血壓、糖尿病等其他內(nèi)外科疾病史，無先兆流產(chǎn)、早產(chǎn)、死胎史。無疫區(qū)、疫水接觸史。丙型肝炎病毒（HCV）、人類免疫缺陷病毒（HIV）及快速血清反應(yīng)素環(huán)狀卡片試驗(yàn)（RPR）均為陰性。所有患者既往均無抗病毒治療史，均未服用免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素及細(xì)胞毒性藥物等。排除標(biāo)準(zhǔn)：孕28周前B超發(fā)現(xiàn)胎兒畸形。三組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法 將所有婦女按照個(gè)人意愿分為三組，分別為A組孕前半年內(nèi)開始口服替比夫定35例，600 mg/次，1次/d，長期服用。B組孕晚期約28周開始口服替比夫定抗病毒治療30例，600 mg/次，1次/d。C組25例，孕前、孕期均不接受任何抗病毒治療，僅用復(fù)方甘草酸苷降酶保肝治療。在充分告知用藥風(fēng)險(xiǎn)包括自然畸胎率、藥物不良反應(yīng)及耐藥性后，A、B組用藥前均已簽署知情同意書。A組及B組均按照慢性乙型肝炎防治指南（2010）版的停藥標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行[1]。所有嬰兒出生后6 h內(nèi)注射200 IU乙肝免疫球蛋白（HBIG，廣東衛(wèi)倫生物制藥有限公司），并在另一部位注射10 μg重組酵母乙肝疫苗（深圳康泰采生物制藥有限公司），并在1、6個(gè)月分別再次接種上述乙肝疫苗10 μg。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察所有孕婦服藥前、孕28周及分娩后谷丙轉(zhuǎn)氨酶高低、乙肝病毒載量有無差異；觀察嬰兒24 h內(nèi)、6個(gè)月乙肝病毒載量（HBVDNA）高低及乙肝表面抗原（HBsAg）陽性率等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 所有數(shù)據(jù)均使用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理及分析，計(jì)量資料用（±s）表示，組間比較采用多個(gè)樣本均數(shù)間兩兩比較q檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用四格表 字2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組用藥前、孕28周及分娩時(shí)HBV-DNA水平比較 用藥前三組HBV-DNA水平兩兩比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。孕28周時(shí)A組與B組比較，B組與C組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）；但A組與C組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。A組在28周時(shí)病毒載量較B、C兩組均明顯降低，而B、C組病毒載量無明顯變化。分娩時(shí)A組與B組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但B組與C組比較，A組與C組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。A組出現(xiàn)1例HBV-DNA病毒學(xué)應(yīng)答后突破（HBV-DNA 4.5×105copies/mL），考慮與病毒變異產(chǎn)生耐藥有關(guān)。A組和B組于分娩時(shí)乙肝病毒載量均明顯降低，與C組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義P<0.01）。見表1。

表1 三組用藥前、孕28周及分娩時(shí)HBV-DNA水平比較（±s） ×105copies/mL

表1 三組用藥前、孕28周及分娩時(shí)HBV-DNA水平比較（±s） ×105copies/mL

*與B組比較，q=32.9021，P<0.01；△與C組比較，q=29.6521，P<0.01；#與C組比較，q=29.7054，P<0.01；$與C組比較，q=29.7568，P<0.01

組別　　用藥前　　孕28周　　分娩時(shí)A組（n=35）　6.14±0.52　 2.61±0.62*　2.63±0.66#B組（n=30）　6.02±0.49　 6.30±0.63△　3.52±0.61$C組（n=25）　5.91±0.55　 6.11±0.67　 6.03±0.56

2.2 三組至分娩時(shí)ALT復(fù)常情況 A組1例谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）恢復(fù)正常后又出現(xiàn)生化學(xué)突破，ALT復(fù)常率97.14%，該例患者完善乙肝病毒P區(qū)耐藥基因測序后發(fā)現(xiàn)M204I突變率85.00%，L180M突變率60.00%，出現(xiàn)替比夫定耐藥。B組分娩時(shí)28例ALT恢復(fù)正常，復(fù)常率93.33%。C組應(yīng)用復(fù)方甘草酸苷后18例恢復(fù)正常，復(fù)常率72.00%。A、B兩組復(fù)常率與C組比較均有明顯差異，但A、B組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 三組嬰兒HBV感染情況 A組嬰兒24 h內(nèi)及6個(gè)月HBsAg及HBV-DNA均陰性，母嬰阻斷率100%。B組嬰兒出生24 h內(nèi)HBsAg及HBVDNA陽性率均低于C組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。出生6個(gè)月時(shí)B組有1例嬰兒HBsAg陽性，C組9例，母嬰阻斷率分別為96.6%和64.0%，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。B、C兩組6個(gè)月時(shí)HBV-DNA陽性率比較，差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

表2 三組嬰兒出生24 h內(nèi)及6個(gè)月時(shí)HBsAg及HBV-DNA陽性率 例（%）

2.4 安全性分析 所有孕婦及嬰兒在孕婦服藥期間未出現(xiàn)嚴(yán)重腎功能損害，A組出現(xiàn)1例轉(zhuǎn)氨酶反彈、病毒學(xué)突破病例，為替比夫定耐藥所致，耐藥發(fā)生率2.86%。B組孕婦出現(xiàn)2例服藥過程中ALT一過性升高，1例ALT升高至416 U/L，后逐漸下降至分娩時(shí)102 U/L；另外1例升高至336 U/L，分娩時(shí)降至86 U/L。所有病例均無肌酸激酶升高，無皮疹、發(fā)熱、惡心、嘔吐等嚴(yán)重并發(fā)癥。孕婦分娩時(shí)胎齡、產(chǎn)后出血量等無明顯差異。新生兒出生后身長、體重、Apgar評分、膽紅素水平比較均無明顯差異。

3 討論

慢性乙型肝炎是威脅人類健康的常見傳染病，目前尚無針對CCC-DNA的有效藥物，故乙肝病毒無法在人體內(nèi)徹底清除，慢性乙型病毒性肝炎尚不能完全治愈。中國有很多育齡期婦女?dāng)y帶乙肝病毒，而其中一條非常重要的傳播途徑就是乙肝母嬰傳播。而母親HBV-DNA高水平復(fù)制，是母嬰傳播的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6-7]。已有研究表明，孕期肝功能正常與否跟妊娠并發(fā)癥及出生后的新生兒健康與否是相關(guān)聯(lián)的，病毒載量越高，肝臟炎癥及纖維化越重，對母嬰健康威脅也就越大[8-9]。加強(qiáng)懷孕期間保肝治療及肝功監(jiān)測，可以有效減少妊娠并發(fā)癥的發(fā)生及對圍產(chǎn)兒的不良影響[10]。因此孕期積極保肝、抗病毒治療對孕婦及嬰兒都是極為有利的。對妊娠期間出現(xiàn)肝功異常，HBV-DNA≥105copies/mL的孕婦，在孕晚期服用拉米夫定及替比夫定抗病毒治療，對母兒均是安全的，可有效阻止母嬰傳播，減少新生兒HBV感染率[11]。

本次研究發(fā)現(xiàn)，孕前半年內(nèi)口服替比夫定及孕晚期口服替比夫定均可有效阻斷母嬰傳播，減少新生兒HBV感染率。A組孕婦至孕28周時(shí)HBVDNA均轉(zhuǎn)為陰性（<1000 copies/mL）。至分娩時(shí)無一例嬰兒發(fā)生HBV感染，母嬰阻斷率達(dá)到100%。用藥期間有1例母親發(fā)生了替比夫定耐藥，需聯(lián)合用藥或換用替諾福韋抗病毒治療。余孕婦均未發(fā)生耐藥及藥物不良反應(yīng)。替比夫定為妊娠B級藥物，對母嬰相對安全，抗病毒作用強(qiáng)[12]。但是長期應(yīng)用替比夫定存在病毒變異及耐藥發(fā)生，給患者加重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。孕28周開始口服替比夫定者可較高比例阻斷母嬰傳播，但仍有發(fā)生新生兒感染病例。故用藥前需向患者及家屬充分告知其利弊后，由患者決定開始口服替比夫定抗病毒治療時(shí)間。

本研究追蹤研究時(shí)間尚短，孕前服用替比夫定抗病毒治療遠(yuǎn)期有無不良反應(yīng)發(fā)生尚需進(jìn)一步研究?，F(xiàn)在國內(nèi)出現(xiàn)新的妊娠B級藥物替諾福韋，該藥抗病毒療效好，耐藥率低，為妊娠期較為理想的抗病毒藥物[13]。Nurutdinova等[14]研究顯示替諾福韋酯不會增加新生兒出生缺陷的風(fēng)險(xiǎn)。Chen等[15]認(rèn)為妊娠期婦女服用替諾福韋至分娩后1個(gè)月，其肌酐和肌酸激酶水平、新生兒先天異常率、嬰兒生長指標(biāo)等與C組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前我國該藥研究較少，價(jià)格較高，但可作為替比夫定耐藥后的備選藥物。

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Effects of Hepatitis B Virus Transmission Blocked by Telbivudine on Different Period of Pregnancy Women/

LI Na， CUI Wei-li.//Medical Innovation of China，2016，13（01）：089-092

【Abstract】Objective： To discuss the effects of HBV transmission blocked by telbivudine on different period of pregnancy women. Method： 90 women with HBV-infection of childbearing age were divided into three groups.Group A （35 cases） took telbivudine 600 mg/d， 6 months before pregnancy， and they took telbivudine for a long time.Group B（30 cases） were pregnant with 28 weeks and took telbivudine 600 mg/d for a long time. Group C（25 cases） did not take any antiviral drugs， only used glycyrrhizic acid to reduce enzyme and protect liver. Result： Average HBV-DNA of the group A was more than 1000 copies/mL before pregnant， HBV-DNA of the group B decreased significantly. There were statistically significant differences between group A， B and the group C （P<0.05）. Blocking rate of the group A was 100%， the group B was 96.6%， and the group C was 64.0%. The difference between the group A， B and the group C was statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Telbivudine has a good safety in hepatitis B maternal and child block. Antiviral therapy can effectively control the probability of mother to child transmission. Antiviral therapy before pregnancy can increase the rate of mother to child block.

【Key words】Telbivudine； Mother-to-infant block； Pregnant； Hepatitis B virus

收稿日期：（2015-09-23） （本文編輯：王宇）

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.01.025

通信作者：李娜