黃德旺 綜述 黃娟秀 審校

(廣西梧州市紅十字會醫(yī)院消化內(nèi)科，梧州市 543002)

Barrett食管的病理及內(nèi)鏡下的診治新進展

黃德旺 綜述 黃娟秀 審校*

(廣西梧州市紅十字會醫(yī)院消化內(nèi)科，梧州市 543002)

Barrett食管是公認的食管腺癌癌前病變。近年來，Barrett食管得到臨床的普遍關(guān)注，但對Barrett食管的定義、診斷、治療等仍存在諸多爭議。國內(nèi)、外均對Barrett食管的診治指南有所更新，并隨著內(nèi)鏡診療技術(shù)的快速發(fā)展與普及，使Barrett食管的診治更科學，而內(nèi)鏡下治療已成為其首選、安全、有效的方法。本文就Barrett食管最新診治指南及內(nèi)鏡下診治技術(shù)等方面的新進展作一系統(tǒng)綜述，旨在提高Barrett食管的診治水平。

Barrett食管；內(nèi)鏡；診治；進展

Barrett食管是公認的食管腺癌癌前病變。近年來，Barrett食管得到臨床的普遍關(guān)注，但對Barrett食管的定義、診斷、治療等仍存在諸多爭議。國內(nèi)、外均對Barrett食管的診治指南有所更新，并隨著內(nèi)鏡診療技術(shù)的快速發(fā)展與普及，使Barrett食管的診治更科學，而內(nèi)鏡下治療已成為其首選、安全、有效的方法。

1 定 義

我國最近對Barrett食管(BE)的定義：食管下段復層鱗狀上皮被化生的單層柱狀上皮所替代的一種病理現(xiàn)象，可伴有或不伴有腸化生，伴有腸化生者易演變至食管腺癌[1]，對有無腸化生及病變長度不作要求。英國指南[2]強調(diào)病變長度需大于或等于1 cm；美國指南[3]則強調(diào)必需伴有腸化生。由于各國對BE的定義尚未統(tǒng)一，對診斷與治療尚存在爭議，我們需進一步探討其診斷標準及治療方案、監(jiān)測及隨訪對象，以利于對食管腺癌的早發(fā)現(xiàn)、早治療，提高患者的生存期。

2 診 斷

BE的診斷一直以四象限活組織檢查法加病理組織學檢查為金標準[4]。當內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)食管下段胃食管連接處(GEJ)近端有橘紅色的柱狀上皮覆蓋時，經(jīng)四象限活組織檢查法及病理組織檢查證實有柱狀上皮存在時即可診斷為BE。黃勤認為[5]此化生柱狀上皮中含真杯狀細胞才能診為BE。但在胃鏡檢查中如何界定GEJ線、鱗-柱狀上皮交界處(SCJ)及做到準確的、標準的定位病灶活檢是提高診斷技術(shù)的關(guān)鍵。

2.1 內(nèi)鏡下診斷

2.1.1 GEJ GEJ為管狀食管與囊狀胃的交界，其鏡下定位的標志為食管下端縱行柵欄樣血管末梢處或最小充氣狀態(tài)下胃黏膜皺襞的近側(cè)緣。歐美國家大多依照胃黏膜皺襞近側(cè)緣作為GEJ的標志點，日本學者提出食管下端縱行柵欄樣血管的末梢更可靠[6]。

2.2.2 SCJ 食管遠端灰紅色鱗狀上皮在GEJ移行為橘紅色柱狀上皮，在鱗-柱狀上皮交界處構(gòu)成齒狀Z線，即為SCJ。

2.2.3 內(nèi)鏡下表現(xiàn) 正常情況下中國90%以上健康成人GEJ與SCJ是在同一水平，可作為內(nèi)鏡和組織學的胃食管交界線的證據(jù)[7]。BE病灶，其內(nèi)鏡下形態(tài)類型可分為全周型、舌型、島型；按病變長度可分為長段、短段。為便于精確診斷，推薦采用布拉格C & M分類法[6]。普通內(nèi)鏡下食管鱗狀上皮黏膜表現(xiàn)為灰紅色，柱狀上皮表現(xiàn)為橘紅色，SCJ線多數(shù)較易區(qū)分，但若局部存在炎癥、血管變異等則有時難以準確判斷，GEJ線亦受多種因素影響。隨著內(nèi)鏡技術(shù)的不斷改進、發(fā)展，近年色素內(nèi)鏡、放大內(nèi)鏡、窄帶光譜成像內(nèi)鏡(NBI)、激光共聚焦內(nèi)鏡等已應用于BE的診斷，這些技術(shù)能清晰顯示黏膜的微細結(jié)構(gòu)，有助于更準確定位，并指導活檢，提高陽性率[1]。

NBI技術(shù)可清晰顯示淺表毛細血管及黏膜結(jié)構(gòu)形態(tài)。在NBI模式下表淺的血管呈棕褐色，而較深的血管呈綠色，腸化生通常表現(xiàn)為絨毛狀、腦回狀的腺管開口形態(tài)伴規(guī)則的微血管結(jié)構(gòu)或毛細血管分布規(guī)則的扁平病灶。許俊報道[8]在該病灶處活檢病理診斷BE符合率達69.8%。劉慧等[9]用NBI-ME(放大內(nèi)鏡)對BE黏膜腺管開口形態(tài)觀察，Ⅳ、Ⅴ型(采用Goda分型)黏膜病灶腸化生檢出準確度為93%，敏感度為83.3%，特異度為80.0%，并可初步預測是否出現(xiàn)早期癌變。鄒百倉等[10]應用高清染色(EPK-i)內(nèi)鏡檢查，BE檢出率、病理診斷符合率亦明顯高于普通內(nèi)鏡組。丁佳等[11]研究認為乙酸染色靶向活檢較四象限活檢更易檢出BE伴腸上皮化生和異型增生。

2.2 病理學診斷 在“內(nèi)鏡下可疑BE”病灶處采取四象限活檢法[6]，取得的組織標本應先確定標本的組織學成分和腺體類型，區(qū)分組織來源于食管遠端還是胃近端，經(jīng)至少兩位有經(jīng)驗的病理醫(yī)師證實有柱狀細胞存在即可診斷為BE，可伴有或不伴有腸化生[12]。美國指南強調(diào)須有腸化生，而有學者[5，13]強調(diào)須含有真杯狀細胞。組織學分型可分為胃底型、賁門型及腸化生型；異型增生又分為輕度、重度，判斷標準主要依靠組織結(jié)構(gòu)各細胞形態(tài)的異型性。

對于相對較難判斷的腸化生細胞，國內(nèi)指南[1]建議行HID/AB(高鐵二胺/阿辛藍)黏液染色、Cdx2和Muc2免疫組化染色有助于識別。英國指南[2]表明行p53免疫組化檢查可提高診斷的準確性，可作為臨床診斷的常規(guī)項目。但目前多數(shù)免疫生化標記物仍處于實驗階段，不能作為病理診斷的金標準。

3 內(nèi)鏡治療

內(nèi)鏡下治療是BE伴有高度異型增生(HGD)和癌局限于黏膜層患者的首選方式[2，14]，可使90%的輕度異型增生獲得鱗狀上皮逆轉(zhuǎn)，70%～80%高度異型增生可在內(nèi)鏡下成功治療。不伴異型增生、輕度異型增生的Barrett食管患者建議其接受定期內(nèi)鏡隨訪，隨病情進展決定是否行內(nèi)鏡治療。內(nèi)鏡治療Barrett食管的主要原理是通過各種方式去除Barrett食管的腸化生上皮，并誘導鱗狀上皮再生。目前根除BE的內(nèi)鏡技術(shù)有射頻消融(RFA)、光動力療法(PDT)、內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(EMR)、激光治療術(shù)、氬離子凝固術(shù)(APC)、冷凍療法和熱能療法，最常用的是RFA、EMR或兩者聯(lián)用[6]。

3.1 射頻消融 RFA采用高頻射頻波使組織中離子震動、摩擦生熱，并傳導至鄰近組織，使病灶局部產(chǎn)生高溫，破壞異常的柱狀上皮，并允許周圍正常的鱗狀細胞上皮向病灶中心生長。腫瘤組織經(jīng)過射頻消融治療后發(fā)生細胞凝固壞死，形成不可逆性毀損灶，原來位置上正常的組織可以再生修復。目前RFA已廣泛應用于HGD-BE和早期食管腺癌的治療[15]。Shabeen等[16]一項多中心研究對127例不典型增生患者，按2 ∶1隨機分配到射頻消融組和假手術(shù)組，結(jié)果消融組90.5%患者完全消除了不典型增生，而對照組只有22.7%；在HGD患者中消融組有81.0%完全消除，而對照組只有19.0%；消融組77.4%的患者完全消除了腸上皮化生，而對照組只有2.3%。Phoa等[17]對于Barrett食管合并高度異型增生和(或)早期癌癥患者在接受RFA治療后進行了長達5年的隨訪，結(jié)果90%的患者維持疾病緩解。范曉飛等[18]研究表明RFA可安全、有效地治療不伴或伴有異型增生的BE并克服其他消融術(shù)的諸多不足。食管狹窄是常見并發(fā)癥，但發(fā)生率低。

3.2 內(nèi)鏡下病變切除術(shù)(EMR) 內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)(EMR)是一種安全有效的內(nèi)鏡下微創(chuàng)治療新技術(shù)，其原理是基于黏膜下層與肌層胚胎起源不同，具有聯(lián)系松散、容易分離的特點，從而達到切除黏膜、保留肌層的目的。優(yōu)點是可完整切除較大病灶、提供完整病理診斷材料及預防復發(fā)等。ESD適合大面積病灶(>2 cm)的剝離，可降低術(shù)后病灶殘留率和復發(fā)率。EMR較ESD安全、易操作，臨床易推廣。目前常用的切除方式有：注射切除、透明帽切除、套切切除等。王昌雄等[19]報道應用透明帽輔助內(nèi)鏡黏膜切除術(shù)治療BE 14例，均一次性完成，無出血、穿孔、狹窄等并發(fā)癥，13例術(shù)后6個月接受復查，無復發(fā)。Pech等[20]在一項包括349例Barrett食管患者的大樣本研究中，對279例患者進行了內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)，其中6l例患者伴有高度異型增生，平均隨訪63.3個月，完全切除率達96.6%，而需要外科再次手術(shù)切除的患者僅占3.7%。Pouw等[21]研究表明，早期食管腺癌如聯(lián)合EMR+RFA治療比單用RFA治療效果更加顯著，病變根除率分別為95.0%和88.0%，平均隨訪22個月后，未出現(xiàn)異型增生復發(fā)。

3.3 光動力療法(PDT) PDT的主要原理是將特定的光敏物質(zhì)注入體內(nèi)，光敏物質(zhì)選擇性地滯留于病變組織內(nèi)，在受到特定波長的光線照射后，啟動光化學反應，達到選擇性消滅異型細胞或癌細胞的目的。經(jīng)過多年臨床研究觀察，PDT已被證實是治療BE較為有效、安全的方法[22]。Overholt等[23]對208例HGD-BE患者進行PDT治療后，隨訪5年，結(jié)果治愈率為77.0%，只有15.0%的患者進展為食管腺癌。Foroulis等[24]對31例重度不典型增生和黏膜內(nèi)腺癌進行PDT治療，平均隨訪14個月，有效率為80.95%。目前 RFA 和 PDT 并無嚴格的對照研究，但似乎 RFA較 PDT 更有效且嚴重不良反應少，PDT治療后殘留腸化生的發(fā)生率高于RFA，殘留的腸化生可能會發(fā)生癌變[25]。

3.4 冷凍療法 冷凍療法是通過內(nèi)鏡傳輸特殊制冷劑(液氮或二氧化碳)噴灑于病變部位，使病變部位產(chǎn)生超低溫，導致組織變性、壞死、脫落。2007年12月美國食品藥物管理局批準冷凍療法用于BE及其合并HGD的治療，被認為是安全、易接受的治療手段。Shaheen等[26]對98例HGD患者進行333次治療，平均隨訪時間10.5個月，60例完成治療的患者中，58例(96.7%)患者完全消除了Barrett食管伴HGD，52例(86.7%)患者完全消除了頑固性非不增生性的腸化生。34例(56.7%)患者完全消除了腸化生，2例(3.3%)患者發(fā)現(xiàn)鱗狀上皮下的Barrett食管。薛寒冰等[27]對20例BE通過1～3次冷凍消融治療，隨訪6個月BE黏膜總的組織逆轉(zhuǎn)率為85%。冷凍療法可以作為EMR、PDT和RFA治療失敗后的補救措施。有研究表明[26]，冷凍治療可以作為一種輔助RFA治療的工具，尤其適合于那些RFA設備到達不了的食管遠端病灶和裂孔疝患者。但也有學者[21]認為目前的文獻資料尚不足以評估冷凍治療的價值，因此異型增生或具有發(fā)展為高度異型增生和癌變危險因素的BE患者不推薦使用冷凍療法。

4 小 結(jié)

BE自1950年首次描述之后出現(xiàn)了眾多的定義，給BE的診斷、治療和研究結(jié)果的比對帶來不少困難。隨著多國指南的不斷更新及內(nèi)鏡下診治技術(shù)的不斷發(fā)展及普及，使臨床醫(yī)師對BE的定義、診斷、治療及監(jiān)測隨訪更科學，避免過度診治或錯失最佳治療時機。目前診斷BE仍主要是依據(jù)鏡下表現(xiàn)及病理組織學結(jié)果。內(nèi)鏡下治療仍是重度異型增生BE或早期食管腺癌首選、安全、有效的方法，必要時可聯(lián)合應用。

[1] 中華醫(yī)學會消化病學分會.Barrett食管診治共識(修訂版2011年6月重慶)[J].胃腸病學,2011,16(8):485-486.

[2] Fitzgerald RC,di Pietro M,Ragunath K,et al.British Society of Gastroenterology guidelines on the diagnosis and management of Barrett’s oesophagus[J].Gut,2014,63(1):7-42.

[3] American Gastroenterological Association,Spechler SJ,Sharma P,et al.American Gastroenterological Association medical position statement on the management of Barrett’s esophagus[J].Gastroenterology,2011,140(3):1084-1091.

[4] 張 軍,馮 誠.Barrett食管研治百年變遷史[J].中華消化雜志,2015,35(1):2-4.

[5] 黃勤.Barrett食管的定義、爭議和診斷陷阱[J].中華病理學雜志,2014,43(9):581-582.

[6] 年媛媛,張 軍.Barrett食管診斷和治療新進展—美國、英國和中國新指南比較[J].胃腸病學,2014,19(8):449-453.

[7] Huang Q. Definition of the esophagogastric injunction:a critical mini review[J].Arch Pathol Lab Med,2011,135(3):384-389.

[8] 許 俊.NBI在Barrett食管中的診斷價值[J].醫(yī)學綜述,2012,18(18):3106-3018.

[9] 劉 慧,劉輝琦.內(nèi)鏡下窄帶成像技術(shù)在診斷Barrett食管中的應用[J].臨床薈萃,2012,27(2):149-150.

[10]鄒百倉,董 蕾,陳芬榮,等.高清染色內(nèi)鏡對Barrett食管的診斷價值[J].西安交通大學學報(醫(yī)學版),2013,34(5):628-631.

[11]丁 佳,周 磊,孫一駿,等.乙酸染色靶向活檢診斷Barrett食管腸上皮化生和異型增生的自身對照研究[J].胃腸病學,2015,20(3):147-150.

[12]王 琳,王魯平.Barrett食管黏膜活檢病理診斷的進展[J].中華病理學雜志,2010,39(7):497-500.

[13]Westerhoff M,Hovan L,Lee C,et al.Effects of dropping the requirement for goblet cells from the diagnosis of Barrett’s esophagus[J].Clin Gastroenterol Hepatol,2012,10(11):1232-1236.

[14]曹 唐,陳道榮.Barrett食管的內(nèi)鏡治療進展[J].醫(yī)學綜述,2014,20(18):3376-3378.

[15]陳龍平,王 雯.Barrett食管及早期食管腺癌內(nèi)鏡治療的發(fā)展[J].臨床消化病雜志.2014,26(1):56-59.

[16]Shabeen NJ,Shama P,Overholt BF,et al.Radiofrequency ablation in Barrett’s esophagus with dysplasia [J].N Engl J Med,2009,360(22)：2277-2288.

[17]Phoa KN,Pouw RE,van Vilsteren FG,et al.Remission of Barrett's esophagus with early neoplasia 5 years after radiofrequency ablation with endoscopic resection:a Netherlands cohort study[J].Gastroentrology,2013,145(1):96-104.

[18]范曉飛,戈之錚.射頻消融術(shù)在 Barrett食管治療中的應用研究[J].胃腸病學,2012,17(9):573-576.

[19]王昌雄,周平紅,黎紅光,等.透明帽輔助內(nèi)鏡黏膜切除術(shù)治療Barrett食管[J].中華胃腸外科雜志,2011,14(9):694.

[20]Pech O,Behrens A,May A,et al. Long-term results and risk factor analysis for recurrence after curative endoscopic therapy in 349 patients with high-grade intraepithelial neoplasia and mucosal adenocarcinoma in Barrett′s oesophagus [J].Gut,2008,57(9):1200-1206.

[21]Pouw RE, Wirths K,Eisendrath P,et al.Efficacy of radiofrequency ablation combined with endoscopic resection for barrett′s esophagus with early neoplasia[J].Clin Gastroenterol Hepatol,2010,8(1):23-29.

[22]于 凡,馬洪喜,徐 紅.光動力療法在老年人Barrett食管的應用[J].中國老年學雜志,2012,32(5):1103-1107.

[23]Overholt BF,Wang KK,Burdick JS,et al.Five-year efficacy and safety of photodynamic therapy with Photofrin in Barrett′s high-grade dysplasia[J].Gastrointest Endosc,2007,66(3):460-468.

[24]Foroulis CN,Thorpe JA.Photodynamic therapy(PDT) in Barett′s esophagus with dysplasia or early cancer[J].Eur J Cardiothorac Surg,2006,29(1):30-34.

[25]Gray NA,Odze RD,Spechler SJ. Buried metaplasia after endoscopic ablation of Barrett′s esophagus:a systematic review[J].Am J Gastroenterol,2011,106 (11):1899-1908.

[26]Shaheen NJ,Greenwald BD,Peery AF,et al.Safety and efficacy of endoscopic spray cryotherapy for Barrett′s esophagus with high-grade dysplasia[J].Gastrointest Endosc,2010,71(4):680-685.

[27]薛寒冰,劉文忠,陳曉宇,等.內(nèi)鏡下冷凍消融術(shù)治療Barrett食管的臨床療效分析[J].中華消化內(nèi)鏡雜志,2010,27(5):239-242.

黃德旺(1970～)，男，研究生，副主任醫(yī)師，研究方向：消化內(nèi)科及消化內(nèi)鏡。

R 571

A

1673-6575(2016)02-0230-03

10.11864/j.issn.1673.2016.02.27

2015-12-14

2016-02-09)

*通訊作者