王晶　李捍衛(wèi)　孟憲梅　任麗梅　武金寶　周怡

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免疫介導的特異質性藥物性肝損傷1例

王晶李捍衛(wèi)孟憲梅任麗梅武金寶周怡

患者，女，46歲，主訴：反復乏力納差2年余。診療經(jīng)過：患者于2012年7月，因乳腺增生，口服中藥9 d后，感乏力，納差，食欲下降，就診我院化驗肝功能提示：TBil 29.3 μmol/L，DBil 15.0 μmol/L，ALT 1280 U/L，AST 462.5 U/L，GGT 115.4 U/L，ALP 167 U/L，IgG 15.36 g/L，IgA 4.01 g/L，IgM 165 g/L，自身免疫肝炎抗體：抗核抗體著絲點型(1∶80)陽性，余陰性，診斷為藥物性肝炎，并給予保肝降酶治療，2012年8月肝功能恢復至正常，2012年9月，患者口服保健品后，感乏力，化驗肝功能：TBil 21.3 μmol/L，DBil 14.4 μmol/L，ALT 1248.8 U/L，AST 864.6 U/L，GGT 101.1 U/L，ALP 148 U/L，IgG 13.35 g/L，IgA 1.30 g/L，IgM 1.0 g/L，自身免疫肝炎抗體：抗核抗體：著絲點型(1∶40)陽性，余陰性。再次保肝降酶治療后，肝功恢復。2012年11月，患者自覺周身不適，就診于解放軍第302醫(yī)院，化驗肝功：ALT 90 U/L，AST 62 U/L，GGT 59 U/L，ALP 78 U/L，余正常。自身免疫肝炎抗體：抗核抗體：著絲點型(1∶320)，抗線粒體抗體：++，抗重組M2融合蛋白抗體：+++，免疫球蛋白正常，腹部CT提示：肝右葉下段鈣化灶、脾大，行肝穿提示：肝細胞較彌漫水樣變性，少數(shù)肝細胞脂肪樣變性，散在點灶狀壞死，凋亡小體易見，肝竇內(nèi)混合性炎性細胞浸潤，易見吞噬色素顆粒的庫普弗細胞，匯管區(qū)擴大，纖維組織輕度增生，大量混合性炎細胞浸潤，較易見吞噬細胞色素顆粒的吞噬細胞，輕度界面炎，考慮為亞急性或慢性藥物或環(huán)境類藥物性肝損傷，G2S1，予保肝治療，病情好轉，出院。2013年2月，2013年9月，2014年4月，出現(xiàn)3次病情反復，復查肝功能均異常予保肝治療，肝功正常，2015年1月，患者再次感乏力，就診于首都醫(yī)科大學附屬佑安醫(yī)院，化驗肝功能：TBil 168.2 μmol/L，DBil 103.9 μmol/L，ALT 213.9 U/L，AST 482.8 U/L，GGT 457.2 U/L，ALP 319 U/L，自身免疫肝炎抗體：抗核抗體：著絲點型(1∶320),抗線粒體抗體：1∶320，IgG 17.7 g/L，IgA 2.67 g/L，IgM 1.52 g/L。并行肝穿病理提示：肝小葉結構存在，小葉有點灶狀壞死，局部竇內(nèi)細胞增多，僅可見3個匯管區(qū)少量炎細胞浸潤，界面炎不明顯，小膽管有變性壞死，其中一匯管區(qū)小膽管消失，考慮輕度慢性肝炎，G1S1，可能為藥物性肝損傷?；颊叻磸蜋z查：抗HAV IgM、HEV IgM、HBsAg、抗-HCV、EB-IgM、CMV-IgM均陰性。

討論美國胃腸病學會(ACG)在2014年6月制定并發(fā)表了全球首個藥物性肝損傷診斷和治療指南[1]，新版指南指出，導致 DILI 的常見原因有處方和非處方藥物、草藥和食品添加劑,并將藥物性肝損傷(DILI)分為兩型: 固有性 DILI(intrinsic drug-induced liver injury) 和特異質性 DILI。在人或動物模型中使用足夠高劑量的藥物可導致肝損傷，并有劑量依賴性，為固有性 DILI的特點。特異質性 DILI分為兩種亞型：過敏性和非過敏性。過敏性 DILI發(fā)病過程是獲得性免疫系統(tǒng)參與的，具有典型特征是潛伏期短、再次接觸時快速復發(fā)。非過敏性 DILI是直接由藥物的生化損傷肝臟造成的，獲得性免疫不參與其致病過程[2]。本病例患者有口服中草藥首次產(chǎn)生藥物性肝損害，后再次服用保健品快速復發(fā)，考慮患者為特異質型DILI，且患者發(fā)病時免疫球蛋白明顯高于正常，考慮患者發(fā)病過程為獲得性免疫參與，故診斷為特異質過敏性DILI。

免疫因素如何導致 DILI 發(fā)病的證據(jù)較少。有學者認為，藥物在肝臟中，經(jīng)過CYPs 酶催化的羥化過程形成活性代謝產(chǎn)物，部分活性代謝產(chǎn)物結合于CYP s的活性中心，其他的活性代謝產(chǎn)物離開活性中心，共價結合于肝臟其他活性蛋白。在易感人群中，免疫系統(tǒng)把藥物形成的加合物識別為“異己”，且這一過程沒有受到抑制時，免疫攻擊表達“異己”抗原的細胞，故DILI 的關鍵環(huán)節(jié)是免疫反應誘導的，這一學說恰恰解釋了特異質性藥物性肝損傷的發(fā)生和嚴重程度與藥物的劑量無關。形成特異抗原的免疫反應需要一段時間，故從開始用藥與疾病的發(fā)病之間具有數(shù)周至數(shù)月的延遲期。停止用藥后，免疫反應失去了靶向目標，肝臟炎癥可逐漸恢復。再次用藥因免疫記憶存在導致肝損傷復發(fā)，且潛伏期縮短，肝臟的炎癥較前加重[3]。Han 等[2]提出，DILI發(fā)病時，免疫過程是線粒體在藥物誘導下發(fā)生氧化應激反應，并促使大量炎癥因子的釋放，進一步調控T細胞活化。并指出，當肝細胞首次暴露于同一藥物時，藥物或其代謝產(chǎn)物通過線粒體應激激活細胞的適應性信號通路，幫助肝細胞應對持續(xù)性的藥物作用。大部分患者中，肝細胞受到了適應性信號通路活化保護，適應藥物的影響，不發(fā)生肝損傷。受到遺傳或環(huán)境因素的影響部分患者的適應性通路不堪重負，持續(xù)攝入的藥物可能導致肝細胞對固有免疫和適應性免疫的敏感性增加。因此，藥物作為半抗原被加工、遞呈給抗原、遞呈細胞的人類白細胞抗原(HLA) 分子，導致CD8+細胞活化，從而導致表達半抗原的肝細胞凋亡。

臨床上，如何鑒別藥物誘發(fā)的自身免疫性肝炎(druginduced autoimmune hepatitis，DI-AIH) 、免疫介導的DILI(immune mediated drug-induced liver injury，IM-DILI)和AIH合并 DILI特別困難。存在自身免疫反應的疾病不一定都是自身免疫性疾病。自身免疫反應和自身免疫性疾病關系不是十分明確。有學者將自身免疫性肝炎(AIH)和藥物性肝損傷的關系分為 3 類：免疫介導的DILI(伴自身免疫現(xiàn)象的 DILI)指由藥物所引發(fā)的肝損傷，并具有AIH 特征，自身抗體陽性、免疫球蛋白高、肝組織界面炎明顯為其主要臨床表現(xiàn)；第二類是藥物介導的 AIH：患者在發(fā)病前沒有或僅有輕度的AIH，在使用可疑的藥物后，誘導出現(xiàn)或加重 AIH；第三類是合并 DILI的AIH：已診斷為AIH患者，同時并發(fā)DILI，鑒別診斷需要靠肝組織活檢[4]。藥物是AIH比較的常見觸發(fā)因素之一，藥物也是IM-DILI與DI-AIH發(fā)病病因，臨床上需謹慎鑒別，如在女性患者DILI的血清中檢測出抗核抗體(ANA)，應進行肝活檢區(qū)分是AIH還是DILI。本例患者既為女性患者，有服藥史，有自身抗體陽性、免疫球蛋白高、故不能排除AIH，或DI-AIH，故行肝組織活檢，第一次提示輕度肝組織界面炎，第二次提示界面炎不明顯，小膽管有變性壞死，考慮患者藥物性肝損傷可能大，故考慮患者目前診斷為免疫介導的DILI(伴自身免疫現(xiàn)象的 DILI)，但仍需要長期隨訪。

藥物誘發(fā)的自身免疫性肝炎、免疫介導的DILI和 AIH合并DILI，均有免疫因素參與疾病的發(fā)生發(fā)展過程，其病理生理機制可能存在共性，但目前對此研究較少，尚無實驗研究說明免疫反應所致肝損傷機制，仍需繼續(xù)探索。

[1]Chalasani NP，Hayashi PH，Bonkovsky HL，et al. Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology． ACG Clinical Guideline: the diagnosis and management of idiosyncratic drug-induced liver injury． Am J Gastroenterol，2014，109: 950-966.

[2]Han D，Dara L，Win S，et al． Regulation of drug-induced liver injury by signal transduction pathways: critical role of mitochondria． Trends Pharmacol Sci，2013，34: 243-253.

[3]周璐，王邦茂.藥物性肝損傷的免疫學研究進展. 胃腸病學， 2014，19：641-643.

[4]Weiler-Normann C，Schramm C. Drug induced liver injury and its relationship to autoimmune hepatitis. J Hepatol，2011，55 ：747-749.

(本文編輯：茹素娟)

014030包頭醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院內(nèi)蒙古消化病研究所(王晶，孟憲梅，任麗梅，武金寶，周怡)；解放軍第三○二醫(yī)院肝硬化診療中心(李捍衛(wèi))

任麗梅，Email：wangjinghappy2004@126.com

2016-03-09)