姚群燕 譯　涂傳濤 審閱

?

·熱點(diǎn)論壇·

肝細(xì)胞肝癌：最優(yōu)化的分期影響生存率

姚群燕 譯涂傳濤 審閱

放射影像學(xué)的主要目標(biāo)之一是準(zhǔn)確檢測(cè)癌癥，希望通過(guò)敏感的早期診斷和精確的分期讓癌癥患者獲得最優(yōu)治療，并改善癌癥的發(fā)病率和死亡率。本期Gastroenterology聚焦了一個(gè)發(fā)病率日益增長(zhǎng)且常常會(huì)致死的腫瘤-肝細(xì)胞肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)，Kim等[1]對(duì)700例HCC患者進(jìn)行研究，結(jié)果表明，影像學(xué)技術(shù)包括釓塞酸增強(qiáng)MRI結(jié)合多相CT掃描通過(guò)發(fā)現(xiàn)額外部位的腫瘤，能改進(jìn)肝硬化患者的腫瘤分期，強(qiáng)化治療，更重要的是改善了生存期。

增強(qiáng)CT和MRI是診斷HCC的主要影像學(xué)手段。應(yīng)用靜脈造影劑很關(guān)鍵，因?yàn)榉窃鰪?qiáng)的掃描敏感性有限，尤其是CT掃描。CT造影劑作用是基于不透X射線的碘元素，而MRI造影劑則用的是順磁性的釓元素。這兩種造影劑具有相似的藥代動(dòng)力學(xué)特征，靜脈注射后迅速分布到內(nèi)臟毛細(xì)血管床，可透過(guò)除中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外的所有毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞。注射后臟器實(shí)質(zhì)部分的CT放射密度或T1加權(quán)像MRI信號(hào)會(huì)隨著造影劑在血管中的出現(xiàn)和細(xì)胞外液中的富集而增強(qiáng)[2]。增強(qiáng)持續(xù)的時(shí)間和強(qiáng)度取決于相關(guān)局部組織的生理學(xué)特性和毛細(xì)血管灌注。肝臟雙重血供及其二次灌注有利于HCC的影像學(xué)診斷，因?yàn)楹煊皠┑难飨群笠来瓮ㄟ^(guò)肝動(dòng)脈和門靜脈到達(dá)肝臟。非腫瘤性肝實(shí)質(zhì)大部分血供來(lái)自門靜脈，而包括HCC在內(nèi)的惡性腫瘤因腫瘤誘導(dǎo)新生動(dòng)脈生成的緣故，其典型的血供更大部分則來(lái)自肝動(dòng)脈(雖然這種差異在肝硬化時(shí)可能會(huì)弱化)[3]。在造影劑注射后的所謂動(dòng)脈期，相對(duì)正常肝組織，病灶出現(xiàn)可視化的增強(qiáng)，典型的高密度病灶影像出現(xiàn)在開始注射造影劑后的20～40 s間。在隨后的30～60 s，這一密度(指CT)或信號(hào)特征(指MRI)剛好相反，由于門脈血供的增加使非腫瘤肝組織強(qiáng)化；典型的HCC病灶密度小于周圍組織，這一現(xiàn)象稱之為“廓清”。絕大多數(shù)HCC都存在這種公認(rèn)的強(qiáng)化特征，事實(shí)上這也是應(yīng)用增強(qiáng)CT和MRI診斷HCC的主要標(biāo)準(zhǔn)之一[4]。

盡管HCC具有這些典型特征，但對(duì)小的肝臟病灶診斷仍存在困難。硬化的肝臟通常存在異質(zhì)性，尤其是注射靜脈造影劑后，且由于敏感性欠佳很可能漏診小的腫瘤性病灶。此外，正常的和硬化的肝臟通常也存在微小的動(dòng)脈期富血管類似新生物的非腫瘤區(qū)域。諸如此類的假性病變通常歸因于血管分流并表現(xiàn)為CT或MRI上的假陽(yáng)性[5,6]。Kim等探索了一種相對(duì)較新的、非典型的MRI造影劑：釓塞酸或叫釓乙氧基苯甲基二乙烯五胺乙酸(eovist，拜耳，惠帕尼，新澤西州；Primovist，拜耳，大阪，日本)。釓塞酸具有細(xì)胞外釓螯合物評(píng)估動(dòng)脈期腫瘤血供的普遍特征。然而不僅如此，它具有肝細(xì)胞靶向性，能在靜脈注射后大約20分鐘評(píng)估肝臟的“功能相”。注入的釓塞酸在通過(guò)膽汁排泄前，大約50%的將被肝細(xì)胞攝取，肝硬化時(shí)可能稍少一些。關(guān)鍵是絕大多數(shù)HCC不攝取釓塞酸，據(jù)報(bào)道是因?yàn)槠洳槐磉_(dá)攝取釓塞酸的肝細(xì)胞竇的必須轉(zhuǎn)運(yùn)體[7],也正是這個(gè)原因，與周圍肝臟相比病灶的信號(hào)是減弱的。釓塞酸的這個(gè)特性使造影劑診斷的敏感性和特異性均提高，尤其是對(duì)于小病灶[8]。然而它也有弱點(diǎn)，就是相對(duì)于傳統(tǒng)造影劑它在動(dòng)脈期的強(qiáng)化相對(duì)差些，在靜脈期的消退不那么明顯，因?yàn)闃?biāo)準(zhǔn)劑量的釓塞酸只含25%～50%摩爾質(zhì)量的釓元素。正因?yàn)榇巳觞c(diǎn)它不能單獨(dú)用作分期工具。比如，這也對(duì)其評(píng)估肝血管和發(fā)現(xiàn)血栓形成產(chǎn)生不利影響。

在過(guò)去的10～15年，總體的研究表明標(biāo)準(zhǔn)的斷層成像的敏感性和特異性均有所提高。較早的研究比較了2000年至2002年間術(shù)前影像分期和肝切除術(shù)后病理分期的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)斷層成像的敏感性為50%～60%(MRI略高)[9-11]，其特異性>80%[9]。2006年發(fā)表的一項(xiàng)meta分析顯示CT的總敏感性和特異性分別為68%和93%，MRI分別為81%和85%[12]。在最近的一篇綜述報(bào)道這方面進(jìn)一步提高：每個(gè)病灶MRI的敏感性為79%(CT是72%)；每個(gè)患者M(jìn)RI的敏感性和特異性分別為88%和94%， MRI總體上優(yōu)于CT[13]。很顯然，CT和標(biāo)準(zhǔn)的MRI這兩種方法在診斷直徑小于2 cm HCC的準(zhǔn)確性明顯低于更大的病灶，由此體現(xiàn)出釓塞酸MRI的潛在優(yōu)勢(shì)[13,14]。最近的meta分析報(bào)道釓塞酸MRI總的敏感性為91%，這比CT或傳統(tǒng)MRI更好，其特異性為93%[14]。然而，目前仍缺乏應(yīng)用釓塞酸MRI廣泛的經(jīng)驗(yàn)，上述結(jié)論有待進(jìn)一步證實(shí)。Kim等的研究提出應(yīng)用釓塞酸MRI結(jié)合動(dòng)態(tài)CT以獲得處理HCC患者的最佳敏感性和診斷效率。這勢(shì)必導(dǎo)致費(fèi)用的明顯增加，故需慎重考慮。

那么，Kim等研究資料的可靠性如何？這項(xiàng)研究的樣本量足夠大，但畢竟是回顧性研究?；仡櫺匝芯康男再|(zhì)就可能帶來(lái)選擇性偏倚：在他們醫(yī)院2009年1月至2010年12月間收治的單結(jié)節(jié)病灶經(jīng)最初的CT檢查疑似HCC的1 136例患者中，剔除436例。剔除的患者包括51例東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評(píng)分>2的患者、169例推測(cè)不適合治愈性或姑息性治療的Child C級(jí)肝硬化患者，其他還有一些因年齡、診斷性影像不典型或非標(biāo)準(zhǔn)CT掃描操作而予以剔除的。盡管剔除的患者是合理的，但累加剔除患者竟超過(guò)400例。該研究共納入的700例患者，所有患者均進(jìn)行了動(dòng)態(tài)CT掃描，其中377例僅CT掃描(第1組)，而其余的323例除CT掃描外增加了釓塞酸MRI成像(第2組)。安排進(jìn)行釓塞酸MRI檢查的患者不是隨機(jī)的事件，而是取決于臨床醫(yī)師的傾向，這也可能帶來(lái)選擇性偏倚。另一個(gè)因素就是兩組患者之間治療上的差異的影響，這在回顧性的研究中進(jìn)行比較非常困難。盡管采用的治療措施是根據(jù)有過(guò)治療大規(guī)模HCC患者的醫(yī)學(xué)中心的最佳經(jīng)驗(yàn)，但畢竟不是預(yù)定的標(biāo)準(zhǔn)方案且大多數(shù)患者接受了1次以上的治療。此外，無(wú)疑還檢查出了疑似HCC的額外結(jié)節(jié)，確切的說(shuō)第2組中有53例患者檢測(cè)出74個(gè)額外結(jié)節(jié)。盡管這兩組患者獲得根治性治療(肝移植、手術(shù)切除和射頻消融)的比例沒有差別，但42例檢出額外結(jié)節(jié)患者的巴塞羅那臨床肝癌(BCLC)分期受到影響并改變了治療策略。針對(duì)這些額外結(jié)節(jié)的特殊性靶向治療包括27例經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞、9例射頻消融、14例再次切除和3例肝移植。作者同樣指出，在某些情況下，準(zhǔn)確的分期可避免無(wú)效的手術(shù)切除。認(rèn)識(shí)到了回顧性研究的局限性，Kim等作了一些努力以保證他們數(shù)據(jù)盡可能的強(qiáng)勁，包括統(tǒng)計(jì)分析中的逆概率加權(quán)分析和傾向評(píng)分匹配。最后一點(diǎn)需要承認(rèn)的是，雖然有文獻(xiàn)證據(jù)支持應(yīng)用釓塞酸比應(yīng)用傳統(tǒng)釓造影劑的MRI在診斷小HCC上可能更優(yōu)，但Kim等在該研究過(guò)程中并沒有對(duì)不同的MRI技術(shù)和其他造影劑進(jìn)行嚴(yán)格的比較。因此，舉個(gè)例子，CT聯(lián)合傳統(tǒng)造影劑的MRI在HCC診斷分期上可能獲得相似的益處。

總之，盡管回顧性研究存在局限性，我們相信一開始就發(fā)現(xiàn)額外結(jié)節(jié)，進(jìn)而引導(dǎo)一些患者進(jìn)行特殊治療，而另一些患者可避免無(wú)效的手術(shù)切除，這一亞群患者就保存了肝功能和功能狀態(tài)，從而提高HCC患者總的生存率。這項(xiàng)研究證實(shí)了早期診斷時(shí)精確分期至關(guān)重要。也許腫瘤的分級(jí)也應(yīng)受到同樣的重視。診斷HCC是否需行常規(guī)肝穿刺評(píng)估病理分級(jí)目前仍存在爭(zhēng)議[15,16]。盡管肝組織活檢存在小的風(fēng)險(xiǎn)，但明確病理分級(jí)很可能引導(dǎo)術(shù)前積極地替代治療或最終決定避免手術(shù)，從而提高總生存率。目前尚缺乏前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究為選擇最佳影像檢查組合來(lái)評(píng)估HCC分期作指導(dǎo)或腫瘤分級(jí)在HCC臨床決策中的作用，關(guān)于這些關(guān)鍵問(wèn)題的爭(zhēng)論還將繼續(xù)，在這種情況下Kim等的研究激起了這些爭(zhēng)論。

[1]Kim HD, Lim YS, Han S, et al. Evaluation of early-stage hepatocellular carcinoma by magnetic resonance imaging with gadoxetic acid detects additional lesions and increases overall survival. Gastroenterology， 2015,148:1371-1382.

[2]Bae KT. Optimization of contrast enhancement in thoracic MDCT. Radiol Clin North Am, 2010, 48:9-29.

[3]Baron RL. Understanding and optimizing use of contrast material for CT of the liver. AJR Am J Roentgenol, 1994, 163:323-331.

[4]Wald C, Russo MW, Heimbach JK, et al. New OPTN/UNOS policy for liver transplant allocation: standardization of liver imaging, diagnosis, classification, and reporting of hepatocellular carcinoma. Radiology, 2013, 266:376-382.

[5]Hwang SH, Yu JS, Kim KW, et al. Small hypervascular enhancing lesions on arterial phase images of multiphase dynamic computed tomography in cirrhotic liver: fate and implications. J Comput Assist Tomogr, 2008, 32:39-45.

[6]Holland AE, Hecht EM, Hahn WY, et al. Importance of small (< or=20 mm) enhancing lesions seen only during the hepatic arterial phase at MR imaging of the cirrhoticliver: evaluation and comparison with whole explanted liver. Radiology, 2005, 237:938-944.

[7]Tsuboyama T, Onishi H, Kim T, et al. Hepatocellular carcinoma: hepatocyte-selective enhancement at gadoxetic acid-enhanced MR imaging-correlation with expression of sinusoidal and canalicular transporters and bile accumulation. Radiology, 2010, 255:824-833.

[8]Sano K, Ichikawa T, Motosugi U, et al. Imaging study of early hepatocellular carcinoma: usefulness of gadoxetic acid-enhanced MR imaging. Radiology, 2011, 261:834-844.

[9]Krinsky GA, Lee VS, Theise ND, et al. Hepatocellular carcinoma and dysplastic nodules in patients with cirrhosis: prospective diagnosis with MR imaging and explantation correlation. Radiology, 2001, 219:445-454.

[10]Peterson MS, Baron RL, Marsh JW Jr, et al. Pretransplantation surveillance for possible hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis: epidemiology and CT-based tumor detection rate in 430 cases with surgical pathologic correlation. Radiology, 2000, 217:743-749.

[11]de Ledinghen V, Laharie D, Lecesne R, et al. Detection of nodules in liver cirrhosis: spiral computed tomography or magnetic resonance imaging? A prospective study of 88 nodules in 34 patients. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2002, 14: 159-165.

[12]Colli A, Fraquelli M, Casazza G, et al. Accuracy of ultrasonography, spiral CT, magnetic resonance, and alpha-fetoprotein in diagnosing hepatocellular carcinoma: a systematic review. Am J Gastroenterol, 2006, 101:513-523.

[13]Lee YJ, Lee JM, Lee JS, et al. Hepatocellular carcinoma:diagnostic performance of multidetector CT and MR imaging-a systematic review and meta-analysis. Radiology 2015:275: 97-109.

[14]Wu LM, Xu JR, Gu HY, et al. Is liver-specific gadoxetic acid-enhanced magnetic resonance imaging a reliable tool for detection of hepatocellular carcinoma in patients with chronic liver disease? Dig Dis Sci, 2013, 58:3313-3325.

[15]Sherman M, Bruix J. Biopsy for liver cancer: How to balance research needs with evidence-based clinical practice. Hepatology, 2015, 61:433-437.

[16]Torbenson M, Schirmacher P. Liver cancer biopsy - back to the future?! Hepatology, 2015, 61:431-433.

(本文編輯：張苗)

200032復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院消化科，上海市肝病研究所

2016-05-18)