王琳　孫啟慧　趙先英

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·綜述與講座·

吉西他濱膀胱灌注治療非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的臨床研究

王琳孫啟慧趙先英

400038重慶市，中國(guó)人民解放軍第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)員旅一營(yíng)(王琳),學(xué)員旅七營(yíng)(孫啟慧),醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)系暨藥學(xué)院化學(xué)教研室(趙先英)

【摘要】評(píng)估經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)后，行輔助性吉西他濱膀胱灌注治療高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌(NMIBC)的有效性及耐受性。我們利用 MEDLINE進(jìn)行關(guān)鍵詞為吉西他濱、膀胱灌注和膀胱腫瘤的文獻(xiàn)檢索，對(duì)其藥理作用、藥動(dòng)學(xué)、臨床療效及安全性等在膀胱癌中的治療進(jìn)行綜述。本文結(jié)合臨床病例并查閱國(guó)內(nèi)外最新研究進(jìn)展，對(duì)其歸納總結(jié)，揭示其臨床作用機(jī)制。通過(guò)對(duì)一系列臨床試驗(yàn)研究結(jié)果分析，提示膀胱癌多藥聯(lián)合化療效果優(yōu)于單藥；文獻(xiàn)分析顯示吉西他濱聯(lián)合卡介苗對(duì)非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者更有效。吉西他濱膀胱灌注治療安全性高，能降低高危NMIBC 膀胱腫瘤復(fù)發(fā)，但對(duì)膀胱腫瘤進(jìn)展無(wú)明顯預(yù)防作用。對(duì)不同類型的分型采用不同的治療方案以達(dá)到最大的效益，隨著研究的不斷深入，膀胱癌的個(gè)體化診療將會(huì)達(dá)到一個(gè)新高度。

【關(guān)鍵詞】吉西他濱；膀胱灌注；膀胱腫瘤；非肌層侵潤(rùn)性

膀胱癌是泌尿外科臨床上最常見的惡性腫瘤之一，絕大多數(shù)來(lái)源于上皮組織，其中90%以上為發(fā)生在膀胱黏膜上的移形上皮腫瘤，是一種直接威脅患者生存的疾病[1]。膀胱腫瘤主要發(fā)生在50～70歲，發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而增加。據(jù)統(tǒng)計(jì)2009 年我國(guó)城市居民膀胱癌年齡標(biāo)準(zhǔn)化死亡率男性、女性分別達(dá)到 3.79/10 萬(wàn)和 1.38/10 萬(wàn)[1]，男性膀胱癌平均發(fā)病率為女性的4倍。膀胱癌最早期和最常見的癥狀是血尿，85%患者可表現(xiàn)為出血量多少與腫瘤大小、數(shù)目及惡性程度不相關(guān)的間歇性肉眼血尿；晚期膀胱腫瘤常表現(xiàn)為尿頻、尿急、尿痛，也有部分患者由于腫瘤梗阻在膀胱出口部位的膀胱三角區(qū)和頸部可導(dǎo)致排尿困難、尿潴留，晚期浸潤(rùn)性膀胱癌常出現(xiàn)腹部包塊以及消瘦、食欲減退等全身癥狀[2]。研究發(fā)現(xiàn)，臨床上70%～80%的初發(fā)膀胱腫瘤為非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer，NMIBC)，NMIBC主要包括原位癌(CIS)、局限于黏膜內(nèi)的非浸潤(rùn)性癌(Ta)和侵及固有層但未侵及淺肌層的非浸潤(rùn)性癌(T1)，由于膀胱癌具有復(fù)雜性、異時(shí)性、異位性等生物學(xué)行為特點(diǎn)，易出現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)為浸潤(rùn)性膀胱癌和發(fā)生轉(zhuǎn)移。根據(jù)NMIBC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后表現(xiàn)不同可分為低危(單發(fā)的 TaG1，且腫瘤直徑<3 cm)、中危(多發(fā)或復(fù)發(fā)的 G1 腫瘤)和高危 NMIBC(多發(fā)或高復(fù)發(fā)、T1、G3、Tis)[3]，臨床上低、中危NMIBC患者常選用經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(TURBT)進(jìn)行治療，資料顯示：有10%～67%患者在手術(shù)后的1年內(nèi)復(fù)發(fā)[4]，50%～70%的NMIBC患者在術(shù)后2年內(nèi)復(fù)發(fā)[5]。其中TURBT術(shù)后5年內(nèi)膀胱癌復(fù)發(fā)率達(dá)到24%～84%，所以在術(shù)后24 h內(nèi)行膀胱灌注化療和維持膀胱灌注化療，以此預(yù)防膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)則在膀胱腫瘤的治療中顯得尤為重要[6]。

1膀胱灌注化療的機(jī)制

膀胱灌注化療是一種主要借助導(dǎo)管將化療藥物直接灌注進(jìn)膀胱，以此殺滅或促使不同分裂周期的癌細(xì)胞及潛在病變黏膜細(xì)胞凋亡，以防止膀胱癌復(fù)發(fā)和組織癌細(xì)胞清潤(rùn)周圍正常組織，從而起到治療和預(yù)防膀胱癌的一種治療方法。由于膀胱灌注可以消除手術(shù)后殘存的腫瘤細(xì)胞，防止腫瘤復(fù)發(fā)并向深層浸潤(rùn)肌層組織或發(fā)生局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，因此TURBT 術(shù)后輔以膀胱灌注化療或免疫治療等綜合治療方案已成為預(yù)防膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)和進(jìn)展的主要治療方案。在2011版中華醫(yī)學(xué)會(huì)泌尿外科學(xué)分會(huì)的泌尿外科臨床診治指南中明確指出所有NMIBC均應(yīng)進(jìn)行輔助性膀胱灌注治療。即便如此，行常規(guī)術(shù)后對(duì)膀胱進(jìn)行灌注處理，膀胱癌平均復(fù)發(fā)率仍可以達(dá)60%，進(jìn)展率則達(dá)到20%[7]。臨床上影響膀胱黏膜吸收化療藥物的主要影響因素有藥物成分分子量大小，選用低毒高效的理想灌注化療藥物應(yīng)以膀胱黏膜吸收的最小藥物量為原則。采用高濃度的膀胱灌注抗癌藥物不僅可以長(zhǎng)時(shí)間、直接高效的殺傷膀胱內(nèi)腫瘤還可以用來(lái)直接治療膀胱原位癌，防止腫瘤細(xì)胞的復(fù)發(fā)和增殖轉(zhuǎn)移，明顯提高膀胱癌患者的預(yù)后和生活質(zhì)量[8]。吉西他濱聯(lián)合藥物灌注治療淺表性膀胱癌具有獨(dú)特的優(yōu)越性，吉西他濱是具有細(xì)胞周期特異性的抗腫瘤及免疫調(diào)節(jié)劑藥物，越來(lái)越多的證據(jù)表明吉西他濱作為抗腫瘤藥物與其他藥物比具有抗瘤譜廣、毒性反應(yīng)低、和其他化療藥物無(wú)交叉耐藥且毒性反應(yīng)無(wú)疊加等諸多優(yōu)點(diǎn)。其治療膀胱癌的主要機(jī)制是吉西他濱具有一定的細(xì)胞毒活性，作用于 DNA 合成期的S期細(xì)胞，將細(xì)胞增殖阻斷在S 期和G1 期，而對(duì)細(xì)胞增殖的 G2 和 M 期無(wú)作用[9，10]。

2吉西他濱聯(lián)合免疫藥物灌注治療淺表性膀胱癌

1976年Morlles首次將卡介苗用于臨床，卡介苗(BCG)膀胱灌注屬于一種生物治療，目前在臨床上作為膀胱癌灌注的首選藥物，可以降低膀胱癌復(fù)發(fā)和延緩進(jìn)展，是最有效的膀胱灌注藥物之一。膀胱灌注免疫治療藥物主要通過(guò)刺激機(jī)體產(chǎn)生細(xì)胞因子，誘導(dǎo)機(jī)體免疫反應(yīng)產(chǎn)生，發(fā)揮抗癌作用[11]。BCG作為經(jīng)典的藥物刺激膀胱黏膜產(chǎn)生細(xì)胞因子，活化CTL、TC、 NK、LAK 及 TIL 等細(xì)胞而發(fā)揮直接細(xì)胞毒和特異性炎癥反應(yīng)的抗癌效應(yīng)，這種局部灌注治療主要是通過(guò)機(jī)體免疫反應(yīng)對(duì)癌細(xì)胞的殺傷作用[12,13]。臨床上目前較常用的是BCG對(duì)復(fù)發(fā)和進(jìn)展期的膀胱癌進(jìn)行灌注治療，而對(duì)復(fù)發(fā)難治和對(duì)BCG不耐受的膀胱癌則缺少有效的治療藥物。新的灌注藥物吉西他濱雖處于研究階段，但已逐步進(jìn)入臨床并用于治療BCG灌注治療失敗和沒(méi)有進(jìn)行BCG治療的患者[14,15]。對(duì)BCG灌注失敗的高危非浸潤(rùn)性膀胱癌，吉西他濱相對(duì)于BCG是更佳的選擇。有研究對(duì)80名術(shù)后NMIBC患者分為2組連續(xù)9周分別采用吉西他濱與BCG灌注方案進(jìn)行治療，對(duì)兩者療效進(jìn)行對(duì)比，吉西他濱和BCG術(shù)后復(fù)發(fā)率分別為52.5%和87.5%；首次復(fù)發(fā)時(shí)間兩者無(wú)顯著差異(P=0.09)；2年無(wú)復(fù)發(fā)生存率，分別為19%和3%，不良反應(yīng)無(wú)差異(P<0.008)，2組均可耐受[16]。

近年來(lái)研究顯示吉西他濱聯(lián)合免疫灌注藥物治療膀胱癌術(shù)后的復(fù)發(fā)率明顯低于單用免疫調(diào)節(jié)增強(qiáng)劑灌注，有學(xué)者對(duì)85例術(shù)后NMIBC患者分為2組研究NMIBC術(shù)后采用吉西他濱與BCG聯(lián)合灌注與單灌注膀胱癌復(fù)發(fā)情況，吉西他濱聯(lián)合BCG灌注組(39例)和單純BCG灌注組(46 例)分別持續(xù)灌注2年，隨訪發(fā)現(xiàn)2組復(fù)發(fā)率分別達(dá)到10.5%和24.2%，差異顯著有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)[17]；對(duì)吉西他濱、α-干擾素聯(lián)合膀胱灌注化療和單用吉西他濱灌注治療NMIBC臨床效果進(jìn)行研究，對(duì)210例術(shù)后NMIBC患者分為2組，持續(xù)2年，一組為吉西他濱聯(lián)合α-干擾素灌注組(150例)，另一組為單用吉西他濱灌注組(60例)，隨訪發(fā)現(xiàn)吉西他濱聯(lián)合α-干擾素灌注組和單用吉西他濱灌注組復(fù)發(fā)率分別為11.3%和23.3%，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)[18]。

臨床上限制 BCG 應(yīng)用的主要是與劑量相關(guān)的副作用，患者灌注后可出現(xiàn)1～3 d的膀胱刺激癥狀，部分患者出現(xiàn)血尿和“流感樣”癥狀，少數(shù)患者出現(xiàn)發(fā)熱、膀胱攣縮、附睪炎[19,20]。盡管如此，膀胱癌采用生物治療方法仍是繼手術(shù)、放療、化療之后腫瘤治療先進(jìn)的技術(shù)模式，是以后膀胱癌治療學(xué)研究的重點(diǎn)方向[21]。

3吉西他濱聯(lián)合化療藥物灌注治療淺表性膀胱癌

吉西他濱聯(lián)合化療藥物灌注治療淺表性膀胱癌也是目前臨床上的一個(gè)新的方向。臨床上NMIBC治療首選TURBT加膀胱灌注治療，對(duì)于低危的NMIBC，術(shù)后可只進(jìn)行單劑即刻膀胱灌注化療，而無(wú)需維持膀胱灌注治療；對(duì)于中、高危的非肌層浸潤(rùn)膀胱癌，術(shù)后單劑即刻膀胱灌注化療后，應(yīng)進(jìn)行后續(xù)化療藥物或BCG維持灌注治療。常用淺表性膀胱癌灌注治療藥物可分為兩類，第一類是免疫調(diào)節(jié)增強(qiáng)劑如卡介苗(BCG)和干擾素；第二類是包括絲裂霉素(MMC)、多柔比星(ADM)、表柔比星(EPI)、吡柔比星(THP)以及羥基喜樹堿(HCPT)等化療藥物。臨床對(duì)照研究顯示，不同的膀胱灌注藥物在膀胱癌治療的療效上相差不大[22-24]，但顯示不同藥物化療后腫瘤復(fù)發(fā)率存在著顯著差異[25]，本文就吉西他濱對(duì)中高危復(fù)發(fā)組的NMIBC膀胱灌注化療進(jìn)行研究。

研究對(duì)80例NMIBC患者隨機(jī)分為2組分別進(jìn)行吉西他濱和絲裂霉素膀胱灌注治療，持續(xù)灌注2年，觀察評(píng)估兩組腫瘤復(fù)發(fā)率、復(fù)發(fā)時(shí)間、腫瘤進(jìn)展率及不良反應(yīng)，結(jié)果顯示腫瘤復(fù)發(fā)率分別達(dá)到35.9%(14/39)和 60%(23/38)，結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.68，P=0.031)；腫瘤復(fù)發(fā)進(jìn)展率則分別到達(dá)15.4%(6/39)與 28.9%(11/38)，比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.06，P=0.152)；2 年腫瘤無(wú)復(fù)發(fā)生存率前者明顯高于后者[(64%±8%) vs. (33%±8%)，χ2=5.17，P=0.023]；吉西他濱出現(xiàn)不良反應(yīng)總數(shù)47.4%(18/38)明顯低于絲裂霉素，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.92，P=0.048)。對(duì)于NMIBC采用TURBT術(shù)后行輔助性吉西他濱膀胱灌注治療可以顯著提高患者耐受性和治療的有效性，降低高危 NMIBC 膀胱腫瘤復(fù)發(fā)率，但對(duì)膀胱腫瘤進(jìn)展無(wú)明顯預(yù)防作用[26]。

臨床治療發(fā)現(xiàn)，采用聯(lián)合治療方案對(duì)改變膀胱癌復(fù)發(fā)率效果顯著且優(yōu)于單用吉西他濱灌注。對(duì)表柔比星和吉西他濱膀胱灌注治療NMIBC進(jìn)行研究，將118例NMIBC患者行TURBT手術(shù)后分成3組隨訪2年，觀察膀胱癌的復(fù)發(fā)進(jìn)展和不良情況，其中采用表柔比星聯(lián)合吉西他濱灌注組(42例)膀胱癌復(fù)發(fā)率低于單用表柔比星灌注組(40 例)和吉西他濱灌注組(36例)(P<0．05) ，單純的表柔比西與吉西他濱灌注組復(fù)發(fā)率和進(jìn)展率沒(méi)有明顯差異(P> 0.05)[27]。表柔比星聯(lián)合吉西他濱灌注機(jī)制是兩種細(xì)胞周期非特異性藥物都可通過(guò)與DNA結(jié)合抑制DNA復(fù)制轉(zhuǎn)錄，表柔比星和吉西他濱分別在S、G2期和S期有強(qiáng)大的細(xì)胞毒性效應(yīng)，抑制腫瘤細(xì)胞在G期、S 期的合成，促使細(xì)胞凋亡降低膀胱癌的復(fù)發(fā)率[28]。

膀胱癌術(shù)后采用吉西他濱灌注化療明顯優(yōu)于其他化療藥物，對(duì)90例NMIBC患者經(jīng)TURBT術(shù)后隨機(jī)分為2組，分別進(jìn)行吉西他濱和吡柔比星灌注，觀察吉西他濱對(duì)NMIBC的治療效果，吉西他濱和吡柔比星灌注后膀胱癌總復(fù)發(fā)率分別達(dá)到15.5%和35.5%，2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0. 05)，而2組不良反應(yīng)相差不大[29]。吉西他濱膀胱灌注相比于常規(guī)膀胱灌注化療雖然可以降低NMIBC的復(fù)發(fā)率，但對(duì)膀胱腫瘤進(jìn)展無(wú)明顯預(yù)防作用，且不同劑量間的療效未見明顯差異。有研究對(duì)48 例經(jīng)過(guò)常規(guī)膀胱灌注化療 1 年后復(fù)發(fā)的NMIBC患者隨機(jī)分為3組，分別給予1 000 mg吉西他濱灌注，2 000 mg吉西他濱灌注和常規(guī)灌注化療；2 年后常規(guī)膀胱灌注組復(fù)發(fā)率(81.25%)明顯高于1 000 mg(31.25%)和2 000 mg(25.00%)吉西他濱灌注組，3組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)，但兩種不同劑量的吉西他濱灌注組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.246，P=0.620)；3組患者2 年腫瘤復(fù)發(fā)進(jìn)展差異不大(χ2=0.253，P=0.881)[6]。

4膀胱灌注療效影響因素的研究進(jìn)展及對(duì)策

雖然目前膀胱灌注療法方案種類繁多，但是臨床療效卻受到多種因素制約而不理想，其中一個(gè)重要影響因素是多藥耐受(MDR)的出現(xiàn)。MDR在腫瘤細(xì)胞中普遍存在，是指腫瘤細(xì)胞對(duì)結(jié)構(gòu)、作用機(jī)制不同的化療藥物產(chǎn)生交叉耐受的現(xiàn)象。為避免MDR的出現(xiàn)，對(duì)膀胱癌患者用藥前進(jìn)行藥物敏感篩查并采用聯(lián)合灌注治療來(lái)提高患者耐受性和減少?gòu)?fù)發(fā)，發(fā)現(xiàn)療效明顯好于單灌注療法。膀胱癌MDR產(chǎn)生的具體機(jī)制仍處于研究階段，如何逆轉(zhuǎn)MDR是提高藥物療效的一個(gè)研究?jī)?nèi)容[30]。

吉西他濱膀胱灌注可以明顯降低NMIBC術(shù)后復(fù)發(fā)，但由于對(duì)膀胱癌進(jìn)展并無(wú)明顯預(yù)防作用，因此并不能完全替代其他化療和免疫治療藥物對(duì) TURBT 術(shù)后膀胱灌注化療。采用吉西他濱聯(lián)合藥物膀胱灌注治療NMIBC的治療方式效果較單用吉西他濱臨床效果要好，但是目前吉西他濱作為化療藥物應(yīng)用于臨床仍處于研究推廣階段，尚需要進(jìn)行大規(guī)模的臨床研究來(lái)探索膀胱癌灌注后的復(fù)發(fā)率和進(jìn)展預(yù)防的變化。吉西他濱藥代動(dòng)力學(xué)中的半衰期變化范圍較大、適應(yīng)癥中未具體闡述與膀胱癌等腫瘤的關(guān)系及用藥后出現(xiàn)的血液系統(tǒng)，消化系統(tǒng)等的不良反應(yīng)都是限制其臨床應(yīng)用的主要原因，相信隨著臨床研究的逐步深入、用藥過(guò)程中對(duì)不良反應(yīng)的密切監(jiān)測(cè)并尋找恰當(dāng)有效的防治措施[31,32]，膀胱癌術(shù)后個(gè)體化灌注吉西他濱應(yīng)用將會(huì)越來(lái)越廣。

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doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2016.12.037

【中圖分類號(hào)】R 737.14

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1002-7386(2016)12-1883-04

(收稿日期：2016-03-11)