靳鳳霞，任小平，陳麗麗

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·綜述·

妊娠期糖尿病藥物治療進(jìn)展

靳鳳霞，任小平，陳麗麗

[關(guān)鍵詞]妊娠期糖尿??；胰島素；胰島素類似物；口服降糖藥

妊娠期間的糖尿病分2種，一種為妊娠前已確診患糖尿病，稱糖尿病合并妊娠；另一種為妊娠階段首次發(fā)生或發(fā)現(xiàn)的任何程度的糖耐量異常，WHO將其作為糖尿病分型中的一個(gè)獨(dú)立類型，稱為妊娠期糖尿病(GDM)[1]。目前全球GDM流行狀況正呈逐年增長(zhǎng)的趨勢(shì)，年齡、種族、肥胖、糖尿病家族史、不良生育史、高血壓、多囊卵巢綜合征、乙型肝炎病毒(HBV)感染和α地中海貧血基因，都有可能是引發(fā)妊娠期糖尿病的高危因素,GDM的發(fā)病機(jī)制目前還未完全清楚，主要與胰島素抵抗，胰島B細(xì)胞缺陷有關(guān)，鋅缺乏及體內(nèi)高鐵水平均有可能是發(fā)生GDM的原因[2]。石中華等[3]的研究表明，雌激素可能參與了GDM的病生理過(guò)程，GDM的發(fā)病機(jī)制之一有可能源于血清雌激素水平升高導(dǎo)致了胰島素抵抗。

妊娠期糖尿病影響孕產(chǎn)婦以及新生兒的健康[4]。大部分GDM患者通過(guò)飲食與運(yùn)動(dòng)等生活方式的干預(yù)，可使血糖維持在理想水平[5]。不能達(dá)標(biāo)的首選胰島素控制血糖，目前，我國(guó)妊娠糖尿病口服降糖藥沒(méi)有注冊(cè)的適應(yīng)證，但是近年來(lái)，二甲雙胍、格列本脲及α糖苷酶抑制劑在孕期應(yīng)用的有效性、安全性不斷的被得到證實(shí)，對(duì)于某些拒絕應(yīng)用胰島素的孕婦，未控制的妊娠高血糖本身對(duì)于胎兒的危害遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于應(yīng)用口服降糖藥的潛在風(fēng)險(xiǎn)，因此GDM患者可以慎用口服降糖藥[6]。本文對(duì)GDM主要應(yīng)用藥物、注意事項(xiàng)及不良反應(yīng)作一綜述。

1胰島素

妊娠是一種生理性胰島素抵抗，孕婦胰島不能分泌足夠的胰島素來(lái)代償，逐漸加重的胰島素抵抗，即會(huì)發(fā)生GDM，隨著孕期進(jìn)展，血糖逐漸升高，血糖波動(dòng)也會(huì)增加[7]。雖然妊娠合并糖尿病孕早期即開(kāi)始使用胰島素已成為共識(shí)[8]。但僅有<5%的妊娠高血壓患者需要胰島素治療，大部分通過(guò)飲食控制都能將血糖控制在理想水平[9]。胰島素是目前首選的藥物治療方法[10]，胰島素的應(yīng)用指征需要綜合考慮患者的血糖、體重變化及酮癥發(fā)生的情況。

1.1人胰島素胰島素不通過(guò)胎盤(pán)屏障，其來(lái)源主要有動(dòng)物胰島素、人胰島素和胰島素類似物[11]。人胰島素不會(huì)引起胰島素抵抗，分子質(zhì)量相對(duì)較小，不通過(guò)胎盤(pán)，對(duì)胎兒沒(méi)有影響。人胰島素屬于短效人胰島素，起效快，劑量易于調(diào)整，除可以皮下、肌肉注射外是唯一能靜脈內(nèi)注射使用的胰島素，通常30min起效，2～3 h達(dá)峰，藥效持續(xù)時(shí)間7～8 h。中效人胰島素起效慢，2～4 h起效，6～10 h達(dá)峰，藥效持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)14～18 h[12]。

1.2人胰島素類似物人胰島素類似物的優(yōu)勢(shì)主要是能降低重癥低血糖和夜間低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[13]。GDM孕婦與正常孕婦相比餐后血糖增加幅度更大，因此需選擇能夠更好地控制餐后血糖，并能減少發(fā)生低血糖發(fā)生的胰島素劑型和劑量，超短效胰島素類似物(門(mén)冬胰島素)與短效人胰島素相比，能夠更快起效、峰值更高、作用持續(xù)時(shí)間更短，因此可以更好地控制餐后血糖、減少低血糖的發(fā)生。長(zhǎng)效胰島素類似物地特胰島素也已經(jīng)被我國(guó)批準(zhǔn)應(yīng)用于孕婦，由于該藥應(yīng)用后可平穩(wěn)控制夜間血糖，因此可替代中效人胰島素在孕期的應(yīng)用[14]。

2口服降糖藥

由于大多數(shù)口服降糖藥可以通過(guò)胎盤(pán)，尚缺乏應(yīng)用藥物對(duì)胎兒遠(yuǎn)期安全性的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，我國(guó)目前并未批準(zhǔn)任何口服降糖藥應(yīng)用于妊娠期，臨床應(yīng)用中安全性與有效性不斷被證實(shí)[15-16]。臨床應(yīng)用的常用的口服降糖藥為胰島素分泌促進(jìn)劑，胰島素增敏劑，α-糖苷類抑制劑三大類。運(yùn)用于妊娠期糖尿病的代表性藥物分別為胰島素分泌促進(jìn)劑包括格列本脲；胰島素增敏劑二甲雙胍和α-糖苷類抑制劑阿卡波糖。美國(guó)食品與藥品管理局(FDA)將這3種藥物歸為B類藥物。臨床應(yīng)用表明降糖療效與胰島素療一致，應(yīng)用期間未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)及對(duì)胎兒的致畸作用[17]。

2.1二甲雙胍一些國(guó)外的研究顯示[18]，二甲雙胍可以有效、安全的替代胰島素或輔助胰島素應(yīng)用于GDM，早產(chǎn)率和剖宮產(chǎn)率均低于胰島素治療組。我國(guó)二甲雙胍藥品說(shuō)明書(shū)中注明妊娠期不宜使用，曾雅暢等[19]人匯總了近年來(lái)二甲雙胍的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，得出結(jié)論，二甲雙胍控制血糖的療效和胰島素是基本一致，未發(fā)生胎兒死亡及畸形的報(bào)道。二甲雙胍不增加孕婦的并發(fā)癥的發(fā)生，孕婦低血糖發(fā)生率低，剖宮產(chǎn)率也未因此增加，因此二甲雙胍尤其適合肥胖的妊娠期糖尿病患者。

2.2格列本脲格列本脲是一種促胰島素分泌劑，可刺激胰島B細(xì)胞釋放胰島素，增加胰島素與靶組織及受體的結(jié)合能力，通過(guò)激活糖原合成酶和3-磷酸甘油脂肪酰轉(zhuǎn)移酶，促進(jìn)葡萄糖的利用以及糖原和脂肪的合成，增加胰島細(xì)胞對(duì)葡萄糖的敏感性，限制肝糖的生成，降低胰島素在肝臟的代謝。該藥在國(guó)外使用已經(jīng)十余年，但我國(guó)至今未將該藥應(yīng)用于GDM的治療中[20]。所以我國(guó)應(yīng)逐漸將此藥運(yùn)用于臨床，劉興會(huì)等[21]人搜集的資料顯示，推測(cè)格列本脲在治療劑量下并不會(huì)通過(guò)胎盤(pán)作用于胎兒，母體血糖水平對(duì)巨大兒和大于胎齡兒發(fā)生的影響可能大于治療藥物所造成的影響，且格列本脲的使用并未增加畸形和低血糖等并發(fā)癥的發(fā)生率。

2.3阿卡波糖阿卡波糖為α-糖苷酶抑制劑，通過(guò)抑制小腸黏膜刷狀緣的α-淀粉酶，延遲碳水化合物的吸收，平緩降低餐后高血糖。目前認(rèn)為阿卡波糖只在腸道起作用，幾乎不經(jīng)消化系統(tǒng)吸收入血，不透過(guò)胎盤(pán)[22]。該藥的特點(diǎn)是不刺激胰島素分泌，不引發(fā)低血糖，尤其適用于空腹血糖正常但餐后血糖明顯升高者[23]。

目前，我國(guó)GDM的患病率約為6%～7%，每年有120～140萬(wàn)孕婦合并妊娠期糖尿病，并且呈上升趨勢(shì)。妊娠合并糖尿病對(duì)母兒的影響及影響程度取決于糖尿病病情及血糖控制水平。臨床上應(yīng)重視早發(fā)現(xiàn)早診斷，采取合理的治療措施，顯著降低妊娠糖尿病給母嬰帶來(lái)的并發(fā)癥[24]。如果不及時(shí)采取措施控制血糖，則會(huì)造成許多不良影響，如巨大兒、酮癥酸中毒、妊娠期高血壓、羊水過(guò)多、早產(chǎn)、新生兒呼吸窘迫綜合癥、新生兒低血糖、感染等。GDM的孕婦中，有一部分可以通過(guò)飲食調(diào)節(jié)和適當(dāng)運(yùn)動(dòng)，就能把血糖控制在正常范圍內(nèi)，但仍有一部分患者需要進(jìn)行藥物治療[25-26]。利用重組DNA技術(shù)生產(chǎn)與天然人胰島素有相同的結(jié)構(gòu)和功能，純度高，不良反應(yīng)少等特點(diǎn)的人胰島素是治療GDM的首選，因?yàn)橐葝u素屬于大分子蛋白，不會(huì)通過(guò)胎盤(pán)，對(duì)胎兒不造成不良影響，包括超短效胰島素，如門(mén)冬胰島素(諾和銳)，該藥是目前FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于GDM的唯一胰島素類似物；短效胰島素有諾和靈R；中效胰島素；一般不主張應(yīng)用長(zhǎng)效胰島素；口服降糖藥的臨床應(yīng)用安全性還需進(jìn)一步證實(shí)，主要用于拒絕或不能應(yīng)用胰島素的孕婦。

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[作者單位] 天津市濱海新區(qū)塘沽婦產(chǎn)醫(yī)院 藥劑科，300451 靳鳳霞(1966-)，女，副主任藥師，大學(xué)。

DOI：10.14126/j.cnki.1008-7044.2016.04.062

[中圖分類號(hào)]R 714.256

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]1008-7044(2016)04-0502-02

(收稿日期：2015-11-16)