余銳填 關(guān)佩玲

廣東省開(kāi)平市中心醫(yī)院 廣東開(kāi)平 529300

胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷技術(shù)進(jìn)展

余銳填 關(guān)佩玲

廣東省開(kāi)平市中心醫(yī)院 廣東開(kāi)平 529300

背景：胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（GEP-NEN）的診斷對(duì)早期干預(yù)、制定治療方案及評(píng)估預(yù)后有重要意義。方法與目的：本文回顧近幾年國(guó)內(nèi)外有關(guān)胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷方法的文獻(xiàn)，主要從技術(shù)特點(diǎn)、特征表現(xiàn)等進(jìn)行分析和歸納，借以評(píng)價(jià)各診斷方法在臨床中的應(yīng)用價(jià)值。結(jié)論：病理診斷是神經(jīng)內(nèi)分泌診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，而Syn、CgA、Ki-67陽(yáng)性指數(shù)是國(guó)際公認(rèn)最可靠的免疫組化標(biāo)志物；GEP-NEN的臨床癥狀并不典型，血清生化指標(biāo)的臨床價(jià)值有限；CT和MR在診斷GEP-NEN方面有其特征性的影像學(xué)表現(xiàn)，有重要的診斷價(jià)值，但對(duì)微小病變的檢出率仍有待提高；PET/CT雖然具備獨(dú)特的成像功能，但其對(duì)分化良好的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的敏感性較低，并不作為常規(guī)檢查手段；超聲內(nèi)鏡及其衍生的EUS-FNA技術(shù)則對(duì)微小病變的敏感性較高，且可穿刺組織條送病理及免疫組化檢查，是胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤不可或缺的診斷手段，有著廣闊的應(yīng)用前景。

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；診斷技術(shù)；CT；MRI；超聲內(nèi)鏡，病理特征

簡(jiǎn)介

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN）是一組起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的腫瘤，具有顯著異質(zhì)性，并可發(fā)生轉(zhuǎn)移，具有從惰性的緩慢生長(zhǎng)、低度惡性，直至高轉(zhuǎn)移性等明顯惡性的一系列生物學(xué)行為。近30年的流行病學(xué)資料顯示，胃腸胰為NEN的高發(fā)部位，約占全身NEN的67.5%，WHO 2010年按腫瘤的組織學(xué)特點(diǎn)，將胃腸道NEN分為高分化神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET)、低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌（neuroendocrine tumor，NEC)和混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌（mixed adenoendocrine carcinoma,MANEC）,部分特異性和功能性NEN。同時(shí)，根據(jù)病理分級(jí)可分為G1、G2、G3[1]。

診斷

1.臨床表現(xiàn)

胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasm，GEP-NEN）的臨床癥狀無(wú)特異性，最常見(jiàn)是腹痛；而功能性NEN由于可以合成多種肽類及胺類，引起血管活動(dòng)障礙、胃腸道蠕動(dòng)加強(qiáng)，腺體分泌增加，血管擴(kuò)張，括約肌痙攣，從而可出現(xiàn)腹瀉、腹痛、皮膚潮紅、支氣管痙攣和心瓣膜病變等，統(tǒng)稱為類癌綜合征。

2.血生化指標(biāo)

國(guó)內(nèi)部分學(xué)者的研究提示血漿CgA在胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷中有重要的價(jià)值，其敏感性高，但特異性不高。

功能性的GEP-NEN會(huì)分泌特異激素，所以檢測(cè)血清中的特異激素會(huì)有一定的診斷價(jià)值，有研究提示胰高血糖素、胃泌素、生長(zhǎng)抑素聯(lián)合CgA及突觸素（Syn）的檢測(cè)，不僅能明確GEP-NEN的分類，并可評(píng)估預(yù)后。

3.影像學(xué)技術(shù)

3.1 CT

不同部位的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤有不同的CT表現(xiàn)，且具有一定的特征性。胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤一般臨床上分為三型，I型的病理分級(jí)多為G1，腫瘤分化良好，通常為黏膜或黏膜下多發(fā)的小結(jié)節(jié)，CT表現(xiàn)為輕中度強(qiáng)化的息肉狀結(jié)節(jié)；II型多表現(xiàn)為胃竇部部邊緣光滑1～2 cm的腫塊，CT可見(jiàn)胃壁增厚、黏膜或壁內(nèi)結(jié)節(jié)，增強(qiáng)呈中度強(qiáng)化；Ⅲ型表現(xiàn)為菜花狀、潰瘍性腫物或管壁的浸潤(rùn)性增厚，以中度延遲強(qiáng)化方式最多見(jiàn)[2]。功能性胰腺內(nèi)分泌腫瘤（Pancreatic Neuroedocrine Tumors，PNET）一般體積小，呈實(shí)性，CT平掃呈等密度，靠近胰腺表面可使胰腺外形產(chǎn)生改變，易于發(fā)現(xiàn)，且血供豐富，增強(qiáng)程度高于正常胰實(shí)質(zhì)；而無(wú)功能性PNET通常體積較大，囊變、出血、鈣化多見(jiàn)，故實(shí)性、囊實(shí)性、囊性密度或信號(hào)均可見(jiàn)，且完整的包膜結(jié)構(gòu)更多見(jiàn)，實(shí)性體積通常在門(mén)靜脈期明顯增強(qiáng)。

3.2 MRI

目前研究進(jìn)展較為成熟的是胰腺內(nèi)分泌腫瘤的MR表現(xiàn)，功能性PNET的MRI特點(diǎn)一般呈T1長(zhǎng)信號(hào)，含膠原和纖維組織較多T2wI可呈低信號(hào)，脂肪抑制T1WI顯示病灶更清晰，行增強(qiáng)掃描時(shí)病灶出現(xiàn)輕中度強(qiáng)化，延遲期內(nèi)可發(fā)現(xiàn)不完整包膜強(qiáng)化。而無(wú)功能性PNET的MR表現(xiàn)與功能性PNET類似，MRI常顯示其內(nèi)在特定成分(如囊變、出血等)和包膜結(jié)構(gòu)，而顯著增強(qiáng)的實(shí)性成分仍是最重要的特征。

3.3 PET/CT

PET/CT是一種將 功能代謝顯像和解剖結(jié)構(gòu)顯像兩種先進(jìn)的影像技術(shù)有機(jī)地結(jié)合在一起的高端影像設(shè)備，常用的正電子核素示蹤劑為18F-FDG，但大多數(shù)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分化良好且生長(zhǎng)緩慢，它們的糖代謝水平通常低，因而 F-FDG PET難以顯示，但對(duì)于快速生長(zhǎng)或有侵襲行為的NEN，PET能顯示較高的FDG攝取，且FDG攝取越高、預(yù)后越差。

4.內(nèi)鏡超聲檢查

內(nèi)鏡超聲檢查（endoscopic ultrasonsgraphy,EUS）可以在距病灶最近的位置對(duì)病灶進(jìn)行超聲掃描，采用較高的探頭頻率，能清晰顯示消化道壁及周圍臟器的病變，對(duì)GEP-NEN的定位、定性診斷具有極高的價(jià)值。

4.1 EUS

直腸的NEN相對(duì)多見(jiàn)，EUS下病變呈低回聲，邊界清晰，早期病變位于腸壁超聲第二層或黏膜下層。而胃的NEN則表現(xiàn)為中低回聲結(jié)節(jié)，內(nèi)部因聲欠均勻，起源于黏膜下層，邊界模糊但可辯，無(wú)包膜[3]。

EUS對(duì)直徑＜2 cm的胰腺病灶非常敏感，甚至可發(fā)現(xiàn)直徑＜5 mm的微小病灶。其特征一般為胰腺內(nèi)圓形或類圓形低回聲影，體積較小，邊界清，內(nèi)部回聲均勻，周圍無(wú)淋巴結(jié)腫大。如腫瘤直徑＞3 cm，則邊界多欠清晰，內(nèi)部回聲不均勻，并可見(jiàn)因局部壞死形成的無(wú)回聲區(qū)。

4.2 EUS-FNA

內(nèi)鏡超聲引導(dǎo)下細(xì)針細(xì)胞學(xué)檢查（endoscopic ultrasonography guided fine needle aspiration,EUS-FNA）是在內(nèi)鏡超聲（線陣式）引導(dǎo)下，將穿刺針通過(guò)內(nèi)鏡管道穿刺入目標(biāo)組織，以獲取目標(biāo)的細(xì)胞和組織，用于病理學(xué)診斷。

EUS—FNA最具應(yīng)用價(jià)值的是胰腺占位病變，由于距離胰腺近，定位較準(zhǔn)確，獲得的組織標(biāo)本比較充足，同時(shí)可避開(kāi)機(jī)體重要的臟器和血管以減少對(duì)組織的損傷及并發(fā)癥，因此，對(duì)于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的定性診斷價(jià)值具有其他檢查無(wú)法比擬的優(yōu)越性。

5.病理診斷及免疫組化檢查

5.1 病理診斷

病理診斷是金標(biāo)準(zhǔn)。在顯微鏡下，組織細(xì)胞結(jié)構(gòu)排列呈器官樣是其明顯的特征。具體表現(xiàn)為，胃腸道NET腫瘤細(xì)胞排列成小巢狀、結(jié)節(jié)狀；腫瘤細(xì)胞具有較均勻和相似的形態(tài)，無(wú)明顯的核，腫瘤細(xì)胞巢外周有豐富的小血管及纖維間質(zhì)；胃腸道NEC由大片排列紊亂的梁狀、巢狀或?qū)訝畹募?xì)胞構(gòu)成；小細(xì)胞NEC的核仁不明顯，壞死常見(jiàn)，核分裂相多見(jiàn)；而大細(xì)胞NEC腫瘤細(xì)胞大于3個(gè)淋巴細(xì)胞，核仁明顯，壞死和核分裂相易。MANEC同時(shí)具有腺管形成的經(jīng)典腺癌和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤形態(tài)特點(diǎn)的上皮性腫瘤。

5.2 免疫組化檢查

目前國(guó)際公認(rèn)最可靠診斷GEP-NEN的免疫組化標(biāo)志物為Syn、CgA、Ki-67陽(yáng)性指數(shù)。

近年來(lái)許多學(xué)者致力于新免疫組化標(biāo)志物的研究，國(guó)外有學(xué)者認(rèn)為，組合使用NKX6-1、CDX2、TTF-1和ISL1鑒別不同組織來(lái)源的高分化NEN具有較好的敏感性和高度特異性；而PAX-8、clusterin在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中有表達(dá)，且clusterin的表達(dá)與NEN的部位、分級(jí)存在相關(guān)性；CD117表達(dá)與TNM 分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有顯著相關(guān)性。但上述結(jié)論尚需進(jìn)一步的臨床論證。

6.小結(jié)

胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤雖屬于相對(duì)少見(jiàn)的疾病，但發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。其診斷需結(jié)合臨床表現(xiàn)及其各檢查手段，綜上所述，CT和MR作為無(wú)創(chuàng)性的檢查手段，有重要的診斷價(jià)值，而EUS及EUS—FNA則對(duì)微小病變有更高的敏感度，有廣闊的應(yīng)用前景。

[1]2013年中國(guó)胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理診斷共識(shí)專家組．中國(guó)胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理診斷共識(shí)(2013版)[J]．中華病理學(xué)雜志，2013，42(10）：691-694．

[2]柴亞如，高劍波，梁盼．胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的CT表現(xiàn)與臨床病理特征[J]．中華臨床醫(yī)師雜志，2015，9(13)：140-143.

[3]金震東,李兆申.消化超聲內(nèi)鏡學(xué)[M].北京：科學(xué)出版社.2015：278

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1672-5018（2016）07-302-01