沈麗萍

北京科信必成醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司哈爾濱分公司 黑龍江哈爾濱 150008

降脂藥苯扎貝特合成工藝改進(jìn)探析

沈麗萍

北京科信必成醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司哈爾濱分公司 黑龍江哈爾濱 150008

在現(xiàn)在醫(yī)藥行業(yè)不斷發(fā)展的過程中，對(duì)其中部分藥物進(jìn)行有效合成和分解對(duì)我國醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展起到非常重要的作用。在目前對(duì)苯扎貝特進(jìn)行深入研究中，發(fā)現(xiàn)苯扎貝特本身對(duì)調(diào)節(jié)人體脂肪疾病有非常顯著的治療效果。但是目前降壓藥中苯扎貝特的含量還有一定缺失，造成收率不高，這就需要對(duì)苯扎貝特進(jìn)行有效的合成，并對(duì)其中涉及的合成工藝進(jìn)行全面分析和研究。

苯扎貝特；合成；進(jìn)展

在對(duì)苯扎貝特進(jìn)行臨床研究中，發(fā)現(xiàn)該藥物對(duì)于人體脂肪疾病具有非常良好的治療效果。這也從本質(zhì)上導(dǎo)致這項(xiàng)藥物在我國醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展有很大的提升。加上苯扎貝特與辛伐他汀聯(lián)合使用，對(duì)現(xiàn)在社會(huì)上常見的混合性高脂血癥患者也具備一定治療效果，也就是說這類藥物在對(duì)患者進(jìn)行血脂疾病治療的時(shí)候，其自身治療效果明顯高于單藥治療效果。在目前對(duì)苯扎貝特進(jìn)行研究中，了解到傳統(tǒng)的合成工藝在現(xiàn)在社會(huì)不斷發(fā)展的過程中也出現(xiàn)了一些弊端，針對(duì)于這一點(diǎn)就需要在對(duì)苯扎貝特進(jìn)行合成的時(shí)候采取新的合成工藝，保證整個(gè)苯扎貝特的合成過程能夠更加順利的進(jìn)行。[1]

一、苯扎貝特的合成

傳統(tǒng)的苯扎貝特在合成的時(shí)候需要采取片狀氫氧化鈉作為整個(gè)過程的催化劑。在這個(gè)過程中還需要對(duì)氫氧化鈉的濃度和整個(gè)過程中需要使用的材料進(jìn)行詳細(xì)核算，保證材料自身成分符合苯扎貝特合成的需求。[2]在進(jìn)行合成的時(shí)候還需要保證相應(yīng)流程符合苯扎貝特的制備工藝，其根本原因在于進(jìn)行苯扎貝特制備合成的時(shí)候，材料使用順序差異對(duì)合成后的苯扎貝特質(zhì)量也會(huì)產(chǎn)生非常嚴(yán)重的影響。在進(jìn)行試驗(yàn)的時(shí)候會(huì)發(fā)生在整個(gè)過程中析出白色苯扎貝特固體，在這個(gè)時(shí)候還需要對(duì)其中存在的雜質(zhì)進(jìn)行有效處理，減少苯扎貝特固體中雜質(zhì)的含量。要想保證白色苯扎貝特中雜質(zhì)含量有一定減少，就需要在這個(gè)時(shí)候降低氯仿的用量，并且對(duì)氯仿的滴入時(shí)間進(jìn)行有效保證。另外在這個(gè)時(shí)候還需要降低試驗(yàn)操作時(shí)的溫度，減少發(fā)生試驗(yàn)回流的時(shí)間。在合成完成之后發(fā)現(xiàn)采用這種方法進(jìn)行苯扎貝特合成中的含量可以達(dá)到93%，剩余的粗品在進(jìn)行第二次結(jié)晶的時(shí)候可以達(dá)到整個(gè)苯扎貝特的純度要求。

粉狀氫氧化鈉作催化劑，TEBA作相轉(zhuǎn)移催化劑，由氯仿、丙酮和N-對(duì)羥基苯乙基-4-氯苯甲酰胺合成了苯扎貝特。工藝條件為：N-對(duì)羥基苯乙基-4-氯苯甲酰胺27.5g，粉碎好的氫氧化鈉70g，丙酮480g，TEBA4g，在30-35℃控速滴加氯仿5h，回流3h，蒸餾回收丙酮，用鹽酸酸化至pH=3.5-4.0時(shí)，過濾，得苯扎貝特粗品（HPLC≥98%）。在丙酮中加活性炭提純得苯扎貝特精品。合成的工藝條件容易控制，合成原料價(jià)格適中，容易制備，產(chǎn)品的收率較高，三廢容易處理，對(duì)環(huán)境污染較小，經(jīng)處理后的三廢符合國家排放標(biāo)。分析了合成過程中滴加速度、回流時(shí)間、反應(yīng)pH值、反應(yīng)溫度等因素影響，并對(duì)苯扎貝特的熔點(diǎn)、水分、含量進(jìn)行了檢測(cè)。

以50%氫氧化鈉溶液為催化劑，TEBA作相轉(zhuǎn)移催化劑，由氯仿、丙酮和N-對(duì)羥基苯乙基-4-氯苯甲酰胺合成了苯扎貝特。工藝條件為：N-對(duì)羥基苯乙基-4-氯苯甲酰胺20g（71mmol）、丙酮350mL、TEBA0.5g（2mmol），滴加50%氫氧化鈉溶液100mL，在50℃滴加氯仿26mL，同溫?cái)嚢?0min，回收丙酮，滴加15%鹽酸調(diào)至pH3.5-4.5，抽濾，得米色苯扎貝特粉末，產(chǎn)率98%。

二、苯扎貝特合成的影響因素

（一）催化劑和相轉(zhuǎn)移催化劑對(duì)反應(yīng)的影響

前面也清楚說明在進(jìn)行苯扎貝特合成的過程中，采用的催化劑主要是片狀氫氧化鈉，這種氫氧化鈉在丙酮中的溶解性比較小，這就導(dǎo)致在進(jìn)行合成的時(shí)候需要的時(shí)間比較長。因此要想保證氫氧化鈉在丙酮中的溶解性有一定提升，就需要在進(jìn)行合成之前將氫氧化鈉進(jìn)行粉碎處理。但是在氫氧化鈉粉碎之后，經(jīng)常因?yàn)槲湛諝庵械乃肿兂珊隣铙w，這就導(dǎo)致整個(gè)合成試驗(yàn)不能順利進(jìn)行。[3]但是在整個(gè)試驗(yàn)中將催化劑換成氫氧化鉀，能夠有效保證其自身與丙酮進(jìn)行融合，而且整個(gè)反應(yīng)過程也比較平穩(wěn)。由于氫氧化鉀在進(jìn)行加料處理的時(shí)候會(huì)發(fā)生反應(yīng)爆發(fā)的現(xiàn)象，因此可以采取氫氧化鈉溶液代替片狀催化劑。

（二）滴加溫度對(duì)反應(yīng)的影響

滴加氯仿溫度對(duì)丙酮跟氯仿的重排反應(yīng)有一定的影響，溫度過低，當(dāng)反應(yīng)體系溫度低于25℃時(shí)，反應(yīng)進(jìn)行得很慢，短時(shí)間內(nèi)無法反應(yīng)完全甚至不反應(yīng)，析晶慢，所析出的晶體不粘稠，比較稀少，確保晶后離心出的產(chǎn)品少，顆粒比較粗糙，收率低。而當(dāng)?shù)渭訙囟雀哂?5℃時(shí)，反應(yīng)進(jìn)行太快，重排后產(chǎn)生的副產(chǎn)物隨之增加，析出的晶體很粘稠，不利于生產(chǎn)操作，使產(chǎn)品的收率大大降低。為了能使反應(yīng)完全，所以在滴加氯仿的溫度一般溫度宜控制在25-35℃。反應(yīng)的產(chǎn)量與反應(yīng)溫度也有關(guān)系，反應(yīng)溫度高、加熱時(shí)間長將使油狀物增多，因而要嚴(yán)格控制反應(yīng)溫度并避免加熱時(shí)間過長。

（三）滴加速度對(duì)反應(yīng)的影響

在溫度較低時(shí)，滴加速度過快會(huì)使反應(yīng)溫度迅速降低，物料就會(huì)從溶劑中析出，這樣就有一部分物料不能很好的和氯仿反應(yīng)，待反應(yīng)時(shí)會(huì)大量放熱，導(dǎo)致沖料，影響產(chǎn)品的收率和質(zhì)量。在溫度較高時(shí)，滴加速度過快會(huì)使反應(yīng)溫度迅速上升，同樣會(huì)導(dǎo)致沖料，影響產(chǎn)品的收率和質(zhì)量。所以要控制好滴加速度，及時(shí)觀察溫度變化，保持滴加速度與滴加溫度相一致，以保證產(chǎn)品的收率和質(zhì)量。

（四）pH對(duì)反應(yīng)的影響

pH的控制范圍直接影響著產(chǎn)品的收率和生產(chǎn)成本。當(dāng)pH控制在3.0以下時(shí)，所用鹽酸過量太多，苯扎貝特的成本高；當(dāng)pH控制在4.5以上時(shí)，酸化不完全，苯扎貝特不能完全析出，導(dǎo)致產(chǎn)率低，同樣成本高；當(dāng)pH控制在3.0-4.5左右時(shí)，酸過量不多，苯扎貝特完全析出，產(chǎn)品質(zhì)量好，產(chǎn)率高，成本低。所以pH宜控制在3.0-4.5。

（五）丙酮對(duì)反應(yīng)的影響

丙酮既是反應(yīng)物，在反應(yīng)中又起溶劑的作用[4]。若用片狀氫氧化鈉作催化劑，反應(yīng)結(jié)束后需要蒸餾回收過量的丙酮，因本反應(yīng)是無水反應(yīng)，必要時(shí)需精餾回收丙酮，循環(huán)再利用，做到經(jīng)濟(jì)環(huán)保，降低生產(chǎn)成本。若用氫氧化鈉（鉀）溶液作催化劑，則丙酮不經(jīng)精餾除水直接回收套用，可用大量的水溶解丙酮，以減少丙酮對(duì)產(chǎn)品的溶解，從而提高產(chǎn)量，降低成本。2.6n（氯仿）∶n（CLN）對(duì)反應(yīng)的影響在苯扎貝特合成過程中，過量的氯仿在堿性條件下易于丙酮及產(chǎn)品相互作用，發(fā)生副反應(yīng)，產(chǎn)生新的雜質(zhì)，從而影響產(chǎn)品產(chǎn)量和質(zhì)量。通常n（氯仿）∶n（CLN）為4-5，為了減少雜質(zhì)的產(chǎn)生，宜適當(dāng)降低氯仿用量，控制n（氯仿）∶n（CLN）為2-3，進(jìn)而降低生產(chǎn)成本。

三、結(jié)束語

綜上所述可以看出在現(xiàn)在社會(huì)上使用的苯扎貝特對(duì)人體發(fā)生的脂肪疾病具有非常良好的治療效果，這就需要采取有效的合成方法對(duì)苯扎貝特進(jìn)行合成。在對(duì)苯扎貝特合成試驗(yàn)中，傳統(tǒng)的合成方法中還存在一定弊端，這就需要采取有效的技術(shù)方法提高整個(gè)苯扎貝特合成的純度。另外在進(jìn)行苯扎貝特合成的時(shí)候還需要對(duì)影響合成試驗(yàn)的因素有一個(gè)全面的了解，并對(duì)這些因素進(jìn)行有效解決，從根本上促使我國醫(yī)藥行業(yè)中的苯扎貝特合成試驗(yàn)?zāi)軌蚋禹樌倪M(jìn)行，有效提高我國醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展速率。

[1]吳潔，倪沛洲，唐偉方.苯扎貝特的合成工藝改進(jìn)[J].中國藥科大學(xué)學(xué)報(bào).2003（03）

[2]吳潔.苯扎貝特的相轉(zhuǎn)移催化法合成[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志.2008（09）

[3]陳亞萍.苯扎貝特的合成研究[J].遼寧化工.2007（11）

[4]吳潔.苯扎貝特合成過程中的雜質(zhì)分離及工藝改進(jìn)[J].中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué).2006（04）

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1672-5018（2016）07-246-01