王斯佳 綜述 王國(guó)干 審校

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 阜外醫(yī)院心力衰竭病房，北京 100037)

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·主題綜述·

血管擴(kuò)張劑治療急性心力衰竭臨床研究進(jìn)展

王斯佳 綜述 王國(guó)干 審校

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 阜外醫(yī)院心力衰竭病房，北京 100037)

急性心力衰竭(AHF)患者預(yù)后差，可減輕AHF患者心臟前后負(fù)荷并改善癥狀的血管擴(kuò)張劑是主要治療方法。硝酸酯和鈉尿肽類(lèi)藥物臨床應(yīng)用廣泛，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑可改善預(yù)后，但研究證據(jù)不充足。尼可地爾可改善AHF患者癥狀和預(yù)后，但缺乏Ⅲ期臨床試驗(yàn)。正在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)的新型血管擴(kuò)張劑ularitide、serelaxin及clevidipine可明顯改善患者癥狀或預(yù)后。此外，AHF早期起始血管擴(kuò)張治療也可使患者獲益?，F(xiàn)綜述血管擴(kuò)張劑治療AHF的臨床研究進(jìn)展。

急性心力衰竭；血管擴(kuò)張劑；治療；臨床研究

隨著越來(lái)越多的心血管疾病得到治療，心力衰竭可能成為所有存活的心血管疾病患者的終末狀態(tài)，而急性心力衰竭(acute heart failure，AHF)將越來(lái)越多發(fā)。美國(guó)每年超過(guò)100萬(wàn)患者因AHF住院，AHF是年齡>65歲的患者群中最常見(jiàn)的住院原因[1]。AHF患者預(yù)后差，院內(nèi)病死率為3.8%～9.4%，而出院后3個(gè)月AHF患者的病死率和再住院率分別是14%和25%[2]。

既往血流動(dòng)力學(xué)研究顯示基礎(chǔ)收縮壓和舒張壓儲(chǔ)備量降低的患者，其左室充盈壓急性升高和系統(tǒng)血管抵抗增加，推測(cè)正是這類(lèi)急速惡化的循環(huán)事件導(dǎo)致患者發(fā)生急性肺水腫。目前靜脈應(yīng)用血管擴(kuò)張劑治療AHF患者十分廣泛，主要包括硝酸酯類(lèi)藥物、硝普鈉和腦鈉肽(brain natriuretic peptide,BNP)。當(dāng)患者動(dòng)脈收縮壓>90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)時(shí)，歐洲心臟組織將靜脈用血管擴(kuò)張劑作為治療AHF患者的Ⅱa類(lèi)(證據(jù)等級(jí)B)[3]。美國(guó)心血管協(xié)會(huì)將以上三種血管擴(kuò)張劑類(lèi)藥物作為Ⅱb類(lèi)推薦治療AHF患者(證據(jù)等級(jí)A)[4]。然而證實(shí)血管擴(kuò)張劑治療AHF可改善生存的證據(jù)仍不充足，現(xiàn)回顧近5年的相關(guān)臨床研究文獻(xiàn)，綜述如下。

1 硝酸酯類(lèi)藥物

硝酸酯類(lèi)藥物在體內(nèi)釋放一氧化氮，增加細(xì)胞內(nèi)環(huán)鳥(niǎo)苷酸質(zhì)量濃度，抑制Ca2+內(nèi)流，細(xì)胞內(nèi)Ca2+質(zhì)量濃度降低因而血管平滑肌舒張[5]。硝酸酯類(lèi)藥物作為血管擴(kuò)張劑在臨床上被廣泛應(yīng)用于治療AHF，其使用頻率僅次于利尿劑。值得注意的是，血管擴(kuò)張劑的應(yīng)用分布呈現(xiàn)地區(qū)性差異，北美國(guó)家的應(yīng)用率較其他國(guó)家更低。主要是因?yàn)殪o脈硝酸酯類(lèi)藥物的臨床應(yīng)用證據(jù)并不充足，現(xiàn)有證據(jù)多來(lái)源于小樣本量或單中心臨床試驗(yàn)。目前為止，可以證明硝酸酯類(lèi)藥物治療AHF有效并安全的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)較少。一項(xiàng)納入128例AHF患者的研究顯示高劑量硝酸酯類(lèi)藥物治療組(中位劑量82.4 mg)與標(biāo)準(zhǔn)治療組(中位劑量20 mg)相比，可快速降低BNP水平和ICU住院率[6]。為擴(kuò)大樣本量，晚近Cochrane library的系統(tǒng)綜述[7]納入了4項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究(n=634)，發(fā)現(xiàn)硝酸酯類(lèi)藥物與其他藥物治療AHF不管在改善癥狀還是減少終點(diǎn)事件方面均無(wú)明顯差異。

2 鈉尿肽類(lèi)藥物

奈西立肽(nesiritide)是一種重組BNP，作為一種新型血管擴(kuò)張劑被美國(guó)心血管協(xié)會(huì)推薦用于治療AHF，該藥可擴(kuò)張靜脈、動(dòng)脈和冠狀動(dòng)脈[4]。Nesiritide除了排鈉利尿之外，還可以通過(guò)其擴(kuò)血管作用降低心臟前后負(fù)荷并增加心排血量。為了解答對(duì)Nesiritide改善患者預(yù)后和損傷患者腎功能的質(zhì)疑，Acute Study of Clinical Effectiveness of Nesiritide in Decompensated Heart Failure(ASCEND-HF)研究將7 141例研究對(duì)象隨機(jī)分配到Nesiritide組和標(biāo)準(zhǔn)治療組，然而沒(méi)有發(fā)現(xiàn)兩組之間的臨床終點(diǎn)有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，同時(shí)也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)兩組之間的腎功能惡化發(fā)生率有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[8]。分析認(rèn)為ASCEND-HF研究中nesiritide的利好作用可能被其高劑量治療所引發(fā)的低血壓狀態(tài)所抵消，因此Renal Optimization Strategies Evaluation in Acute Heart Failure(ROSE-AHF)研究比較了低劑量nesiritide[0.005 μg/(kg·min)]治療組(n=119)和標(biāo)準(zhǔn)治療對(duì)照組(n=119)的72 h尿量及血清半胱氨酸蛋白抑制劑C質(zhì)量濃度，但組間無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[9]。

卡培立肽(carperitide)是α-心房鈉尿肽，通過(guò)擴(kuò)張血管、排鈉利尿以及抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)活性來(lái)改善心力衰竭患者血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)，減輕心臟前后負(fù)荷，緩解呼吸困難，減少患者長(zhǎng)期的死亡和再住院事件。Carperitide作為一線(xiàn)用藥在日本被廣泛應(yīng)用于治療AHF[10]。一項(xiàng)納入4項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究的系統(tǒng)性綜述共分析了220例AHF患者，發(fā)現(xiàn)與標(biāo)準(zhǔn)治療組相比，carperitide治療組可降低肺毛細(xì)血管楔壓、提高心排血指數(shù)，但不能降低病死率[11]。晚近一項(xiàng)來(lái)自中國(guó)的多中心隨機(jī)對(duì)照雙盲Ⅲ期臨床試驗(yàn)納入477例AHF患者，重組人心鈉肽(rhANP)或安慰劑靜脈泵入1 h，比較兩組12 h呼吸困難改善情況發(fā)現(xiàn)rhANP組患者多于安慰劑組(32% vs 25.4%，OR=1.382，95%CI0.863～2.212，P=0.17)，但rhANP組患者較安慰劑組患者靜脈泵入1 h肺毛細(xì)血管楔壓降低更明顯[-(7.74±5.95) mm Hg vs -(1.82±4.47) mm Hg，P<0.001]，而兩組患者3 d不良事件和腎功能損傷以及30 d全因死亡率均無(wú)明顯差異[12]。

烏拉立肽(ularitide)是一種合成的尿利鈉肽，從尿液中提取、腎臟分泌的一種擴(kuò)張素類(lèi)似物。Ularitide可增加細(xì)胞內(nèi)環(huán)鳥(niǎo)苷酸以調(diào)節(jié)腎臟排鈉排水，此外通過(guò)多種機(jī)制擴(kuò)張血管、抑制腎臟重吸收鈉并抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)。早期小樣本的隨機(jī)對(duì)照研究顯示ularitide可明顯改善AHF患者6 h血流動(dòng)力學(xué)和呼吸困難癥狀，降低24 h體內(nèi)BNP水平，降低系統(tǒng)血管阻力、增加心排血指數(shù)[13]。目前，證實(shí)ularitide治療AHF療效和安全性的大型Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)的患者入選部分已結(jié)束(TURE-AHF;NCT01661634)，將期待研究結(jié)果的發(fā)布。

3 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI)可抑制血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)換為血管緊張素Ⅱ，并能抑制緩激肽的降解，可同等程度擴(kuò)張靜脈和動(dòng)脈。ACEI可改善慢性心力衰竭或者心肌梗死后患者的血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)、功能活動(dòng)能力以及生存率，是慢性心力衰竭患者的主要治療方法，對(duì)于慢性心力衰竭急性加重的患者，在無(wú)低血壓、急性腎功能衰竭或者高鉀血癥的情況下可以繼續(xù)應(yīng)用[14]。而在既往未服用ACEI類(lèi)藥物的AHF患者中起始ACEI類(lèi)藥物治療顯示安全和有效的證據(jù)尚不充足，從各國(guó)的心力衰竭注冊(cè)研究來(lái)看，患者出院時(shí)ACEI類(lèi)藥物使用率均高于住院時(shí)[15]，已證實(shí)心力衰竭患者出院前就開(kāi)始基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的治療是患者出院后維持該治療的強(qiáng)預(yù)測(cè)因素。因此正如指南中提示，當(dāng)AHF患者血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定后應(yīng)該盡早起始ACEI類(lèi)藥物治療[14,16]。

4 尼可地爾

尼可地爾為具有血管擴(kuò)張作用的鉀離子通道開(kāi)放劑。除了開(kāi)放鉀離子通道擴(kuò)張小動(dòng)脈之外，尼可地爾還因化學(xué)結(jié)構(gòu)存在硝酸酯而具有擴(kuò)張靜脈的功能。因此，尼可地爾可均衡地?cái)U(kuò)張動(dòng)靜脈(冠狀動(dòng)脈、肺循環(huán)、體循環(huán))，可同時(shí)降低心臟前負(fù)荷及后負(fù)荷。目前臨床上主要將尼可地爾用于治療不穩(wěn)定型心絞痛，但由于其本身的血流動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，也有研究評(píng)估了尼可地爾治療AHF的療效和安全性。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)納入了99例肺毛細(xì)血管楔壓≥18 mm Hg 的AHF患者，隨著尼可地爾泵入劑量的增加，患者血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)得到不同程度的改善[17]。晚近一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)顯示，相比于標(biāo)準(zhǔn)治療對(duì)照組，添加了靜脈泵入尼可地爾治療可明顯改善1 h和6 h呼吸困難癥狀，明顯改善左室充盈壓(E/e’)，但不減少60 d全因死亡率或再住院率[18]。另一項(xiàng)觀察性研究比較了靜脈尼可地爾治療組和對(duì)照組AHF患者180 d隨訪(fǎng)情況，尼可地爾組患者死亡或心力衰竭再住院事件明顯低于對(duì)照組(9% vs 23.2%，P=0.006)，提示AHF急性期靜脈應(yīng)用尼可地爾可獨(dú)立減少AHF患者死亡或心力衰竭再住院事件(HR=0.179，P<0.000 1)[19]。然而目前仍缺乏證實(shí)尼可地爾改善AHF患者臨床癥狀和預(yù)后的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

5 松弛素

Serelaxin是一種新型的血管活性肽，它的藥物成分是重組人松弛素-2，是生理情況下機(jī)體為適應(yīng)受孕而分泌，松弛素-2能夠降低系統(tǒng)血管阻力、增加動(dòng)脈血管順應(yīng)性、提高心排血量、并能增加腎血流量，理論上這些藥物效應(yīng)可減輕心力衰竭患者的心臟前后負(fù)荷進(jìn)而緩解AHF癥狀。一項(xiàng)納入了1 161例AHF患者的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)(RELAX-AHF研究)顯示，與對(duì)照組相比，連續(xù)泵入48 h serelaxin[30 μg/(kg·d)]的試驗(yàn)組患者在5 d呼吸困難改善狀態(tài)的visual analog scale(VAS)量表上有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.007)，并和180 d病死率的減少明顯相關(guān)(P=0.02)[20]。為了進(jìn)一步驗(yàn)證serelaxin可減少AHF患者心血管終點(diǎn)事件，第二項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)(RELAX-AHF-2;NCT01870778)正在進(jìn)行當(dāng)中，該項(xiàng)研究將納入6 800例研究對(duì)象。

6 Clevidipine

Clevidipine是一種短效二氫丙啶類(lèi)L型鈣通道阻滯劑，介導(dǎo)平滑肌細(xì)胞Ca2+流入，引發(fā)動(dòng)脈擴(kuò)張。目前靜脈用clevidipine已被批準(zhǔn)應(yīng)用于治療高血壓急癥，與其他二氫丙啶類(lèi)鈣通道阻滯劑不同，clevidipine起效快、清除率高，選擇性作用于動(dòng)脈而不影響心肌收縮力和中心靜脈壓[21]。為驗(yàn)證clevidipine治療高血壓性AHF的安全有效，一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究(PRONTO)納入104例動(dòng)脈收縮壓≥160 mm Hg且呼吸困難VAS評(píng)分≥50 mm的AHF患者，其中51例患者接受clevidipine治療，53例接受標(biāo)準(zhǔn)靜脈抗高血壓治療。結(jié)果顯示相較于標(biāo)準(zhǔn)治療組，clevidipine治療組患者更多更早達(dá)到目標(biāo)血壓值、呼吸困難改善更明顯，且兩組間不良事件和死亡事件無(wú)差異[22]。

7 血管擴(kuò)張劑治療時(shí)機(jī)

除了新型血管擴(kuò)張劑的研發(fā)應(yīng)用外，對(duì)于靜脈血管擴(kuò)張劑治療AHF的應(yīng)用時(shí)機(jī)知之甚少，一項(xiàng)急診科內(nèi)AHF的系統(tǒng)性綜述則發(fā)現(xiàn)靜脈應(yīng)用硝酸酯類(lèi)藥物血管擴(kuò)張劑可改善AHF患者短期癥狀[23]；但是此類(lèi)治療是否改善長(zhǎng)期癥狀及患者生存情況仍缺乏證據(jù)。Goal-directed Afterload Reduction in Acute Congestive Cardiac Decompensation Study (GALACTIC;NCT00512759)研究旨在證實(shí)盡早使AHF患者收縮壓達(dá)到90～110 mm Hg是安全的并且可改善臨床結(jié)局。

綜上所述，基于充分的血流動(dòng)力學(xué)機(jī)制，血管擴(kuò)張劑可緩解AHF急性期充血狀態(tài)，然而目前來(lái)自于臨床研究的證據(jù)仍不充足。新型血管擴(kuò)張劑藥物正在臨床試驗(yàn)中，而能否改善AHF患者預(yù)后仍未可知。未來(lái)的AHF血管擴(kuò)張治療策略指南仍需臨床研究證據(jù)的支持。

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Clinical Progress in Vasodilators for Acute Heart Failure in Therapy

WANG Sijia，WANG Guogan

(StateKeyLaboratoryofCardiovascularDisease,FuWaiHospital,NationalCenterforCardiovascularDiseases,ChineseAcademyofMedicalSciencesandPekingUnionMedicalCollege，Beijing100037,China)

Outcomes of patients with acute heart failure(AHF) are dismal.Vasodilators are the main treatment for AHF and reduce the preload and afterload of the heart，and alleviate symptoms.Nitrates and natriuretic are frequently administered to AHF patients that lack sufficient prognostic evidence.AHF patients could benefit from nicorandil，however requires phase Ⅲ randomized controlled trials(RCTs).While new-type vasodilators including ularitide，serelaxin and clevidipine could improve the symptoms and outcomes of AHF patients，they are being currently in phase Ⅲ RCTs.In addition，early initiation of vasodilators therapy is also beneficial to patients with AHF.This report reviews the progress in clinical evidence of vasodilators for AHF in therapy.

Acute heart failure;Vasodilators;Therapy;Clinical study

王斯佳(1989—)，住院醫(yī)師，博士，主要從事北京地區(qū)急性心力衰竭治療現(xiàn)狀和預(yù)后臨床研究。Email：wangsijia17@163.com

王國(guó)干(1957—)，主任醫(yī)師，博士，主要從事心力衰竭治療研究。Email：wangguogan@fuwai.cams.cn

R541.6；R972

A 【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.06.001

2016-05-04

2016-06-16