王世鵬 綜述 徐俊波 胡詠梅 劉劍雄 付秋玉 審校

(1.遵義醫(yī)學院研究生院，貴州 遵義 563000；2.遵義醫(yī)學院附屬成都醫(yī)院 成都市第二人民醫(yī)院心內科，四川 成都 610017)

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前蛋白轉化酶枯草溶菌素9與心血管疾病關系研究進展

王世鵬1,2綜述 徐俊波2胡詠梅2劉劍雄2付秋玉2審校

(1.遵義醫(yī)學院研究生院，貴州 遵義 563000；2.遵義醫(yī)學院附屬成都醫(yī)院 成都市第二人民醫(yī)院心內科，四川 成都 610017)

前蛋白轉化酶枯草溶菌素9是一個與常染色體顯性高膽固醇血癥相關的新基因。近來研究表明，前蛋白轉化酶枯草溶菌素9不僅在動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，還與冠狀動脈狹窄、急性冠狀動脈綜合征、預測心血管事件等密切相關，現(xiàn)就前蛋白轉化酶枯草溶菌素9與心血管疾病關系的研究進展做一綜述。

前蛋白轉化酶枯草溶菌素9；高膽固醇血癥；動脈粥樣硬化；冠狀動脈狹窄；急性冠狀動脈綜合征

目前，心血管疾病死亡已成為中國城鄉(xiāng)居民的首位死因，且冠心病仍是導致世界人口死亡最常見的原因。低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)是心血管疾病發(fā)展的獨立預測因子。新近薈萃分析[1]結果顯示：LDL-C每降低1 mmol/L，主要心血管事件減少21%。盡管服用最大耐受劑量的他汀類降脂藥物，甚至與其他降脂藥物如依折麥布等聯(lián)用，一些患者的血脂水平仍未達到理想的水平，心血管事件仍不斷上升。前蛋白轉化酶枯草溶菌酶9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9)是2003年Seidah等[2]發(fā)現(xiàn)的一個與常染色體顯性高膽固醇血癥相關的新基因，該基因屬于前蛋白轉化酶家族，可使肝細胞表面低密度脂蛋白受體(LDLR)降解，間接影響血漿LDL-C的水平，從而降低心血管事件的發(fā)生。

1 PCSK9蛋白簡介

PCSK9基因位于染色體lp3.32，是一個有5個片段的692個氨基酸的蛋白,其實質是一種肝源性分泌蛋白[3-4]，在肝、脾、腦、空回腸等很多組織中都有表達，其中在肝和空回腸中表達最高。作為一種神經(jīng)細胞凋亡調節(jié)轉化酶，PCSK9能使血液中LDL-C不被清除，從而導致高膽固醇血癥。研究表明，PCSK9水平與膽固醇、氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)、三酰甘油顯著相關[5-7]。目前，可升高PCSK9表達的有他汀類藥物、胰島素、肝臟X受體激動劑；降低PCSK9表達的有貝特類降脂藥、核受體類法尼醇X受體等。

2 PCSK9與高膽固醇血癥

家族性高膽固醇血癥是一種常染色體顯性遺傳病，以總膽固醇或LDL-C濃度升高為特點，血清膽固醇濃度升高是高膽固醇血癥最主要的臨床特點，是導致動脈粥樣硬化的重要危險因素[8]。研究顯示，與高膽固醇血癥相關的常見致病基因有LDLR和PCSK9基因。LDLR主要作用是介導細胞內吞LDL-C，在機體膽固醇代謝過程中起關鍵作用。LDLR基因突變，可導致血清LDL-C濃度的升高。PCSK9通過與LDLR結合，降解LDLR，從而升高血液中LDL-C水平，阻斷PCSK9與LDLR的結合，已經(jīng)成為血脂異常一個新的治療靶點。他汀類藥物研究[9]發(fā)現(xiàn)他汀類藥物在抑制膽固醇合成的同時，可升高血漿PCSK9水平，且存在劑量依賴關系，并與他汀類藥物治療時間成正比，提示PCSK9抑制劑與他汀類藥物聯(lián)用或許明顯提高其降脂效果。近年來，以PCSK9作為新的降脂靶點受到越來越多的關注[10-11]。

PCSK9由肝臟分泌后，進入血液與LDLR上的表皮生長因子(EGF-A)結合，形成PCSK9-EGF-A復合物，減少LDLR的回收利用，對LDL-C的代謝發(fā)揮著重要作用[12]。根據(jù)PCSK9基因突變對膽固醇水平的影響，可分為功能獲得型突變和功能缺失型突變。功能獲得型突變與血LDL-C水平異常升高有關，進而導致嚴重的高膽固醇血癥和早發(fā)冠心病[13]；相反，功能缺失型突變可減少LDL-C的分泌，與血清低膽固醇濃度明顯相關，有預防冠心病發(fā)生的作用[14]。

3 PCSK9與動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化是多因素共同作用的結果，以血管平滑肌細胞、巨噬細胞及T淋巴細胞聚集，膠原、彈力纖維等結締組織基質增生，脂質積聚等為特征的病理生理過程，其實質是一種慢性炎癥性疾病。氧化應激是炎癥反應的一個顯著特征，是動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的重要環(huán)節(jié)。ox-LDL是動脈粥樣硬化的重要致病因素，是動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展過程中最主要的促炎癥因素，也是動脈粥樣硬化病變局部強烈的凋亡誘導因子，可通過多種途徑誘導巨噬細胞凋亡。

高脂血癥可誘導局部和全身性炎癥反應的發(fā)生，PCSK9通過降解肝臟LDLR，間接導致炎癥反應的發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn)PCSK9 siRNA能抑制ox-LDL誘導的THP-1源性巨噬細胞炎癥因子白介素(IL)-1α、IL-6和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的表達[15]。PCSK9在動脈粥樣斑塊內有一定的表達，不僅能升高LDL-C的水平，還與血管炎癥存在著一定的聯(lián)系。有研究[16]證實，穩(wěn)定性冠狀動脈疾病患者血漿中PCSK9的濃度與白細胞存在著一定的聯(lián)系，表明PCSK9與慢性炎癥有著潛在的聯(lián)系。Feingold等[17]將內毒素注射入小鼠體內，刺激炎癥反應的發(fā)生，發(fā)現(xiàn)肝細胞和腎臟PCSK9 mRNA水平明顯增加，酵母聚糖、松節(jié)油等也能刺激肝臟PCSK9的表達，國內研究也得到一致的結果[18]。研究發(fā)現(xiàn)，PCSK9過多表達可引起廣泛動脈粥樣硬化，而PCSK9缺乏則可降低心血管疾病風險，因此認為PCSK9參與了動脈粥樣硬化的過程[19-23]。因此，抑制PCSK9濃度水平，成為降低動脈粥樣硬化性心血管疾病的一個新靶點。

4 PCSK9水平與冠狀動脈狹窄程度

PCSK9與動脈粥樣硬化嚴重程度之間，尤其與穩(wěn)定型冠心病的相關性尚不得而知。目前認為PCSK9對冠心病的作用機制，主要考慮以下幾個方面：(1)影響血脂尤其是LDL-C水平，促進冠狀動脈粥樣硬化；(2)參與血管壁炎癥反應，促進單核巨噬細胞和內皮細胞凋亡；(3)血清PCSK9與冠心病常見影響因素密切相關。Lee等[24]在高血壓患者中發(fā)現(xiàn)，PCSK9與頸動脈內中膜厚度獨立相關，提示PCSK9水平變化可能影響冠狀動脈粥樣硬化。北京阜外醫(yī)院吳娜瓊等[25]入選243例心絞痛和/或運動試驗陽性的患者，在均未接受調脂治療時，對行冠狀動脈造影的患者收集血漿PCSK9、血脂水平和基線臨床資料，根據(jù)Gensini積分系統(tǒng)記錄擴展的冠狀動脈狹窄程度，發(fā)現(xiàn)血漿PCSK9水平與Gensini評分呈顯著相關，經(jīng)多因素回歸分析調整傳統(tǒng)危險因素后，證實PCSK9是冠狀動脈狹窄程度的獨立危險因子(r=0.139，P=0.034)，這是國內首次報道PCSK9水平與采用Gensini評分系統(tǒng)評價的冠狀動脈狹窄程度的相關性的研究；但該研究為單中心小樣本研究，尚需多中心大樣本的研究來證實PCSK9水平與冠狀動脈狹窄程度的相關性，為更好地治療動脈粥樣硬化患者提供新的證據(jù)。

5 PCSK9與急性冠狀動脈綜合征

PCSK9水平升高與嚴重的動脈粥樣硬化和更高的心血管事件發(fā)生率相關，而心血管事件與冠狀動脈斑塊的不穩(wěn)定相關[26-27]。兩項回顧性研究顯示，急性心肌梗死患者PCSK9水平高于穩(wěn)定性冠心病患者，多元邏輯回歸分析顯示血漿PCSK9水平可獨立預測冠狀動脈疾病[26]。圖1指出：PCSK9通路可影響冠狀動脈斑塊，包括促進LDL-C氧化和直接影響斑塊組成成分[28-30]。研究者指出，這些發(fā)現(xiàn)為認識PCSK9抗體在急性冠狀動脈綜合征(ACS)早期階段的作用提供了依據(jù)。ACS患者接受PCSK9抑制劑治療后，獲益不僅來自LDL-C降低，還來自于斑塊穩(wěn)定。

圖1 PCSK9對冠狀動脈斑塊影響的可能機制

ox-LDL通過包括清道夫受體A和CD36的相互作用等機制，使血小板活化[31]。圖2 揭示了：通過對血液中LDL-C的清除，PCSK9抗體能降低血小板活性和聚集。

圖2 PCSK9抗體作用于血小板的可能機制

6 PCSK9能否預測心血管事件

PCSK9可降低LDL-C，但PCSK9與心血管事件發(fā)生風險的相關性，尚存在爭議。Ridker等[32]分別納入病例組、對照組各358例，檢測PCSK9、血脂、脂蛋白a等基線資料，主要終點事件包括首次被臨床證實的心血管事件(心肌梗死、血栓性卒中和心源性死亡)。數(shù)據(jù)顯示，PCSK9水平與高血壓、肥胖等無明顯相關性；PCSK9水平與高密度脂蛋白、脂蛋白a、高敏C反應蛋白無相關性，提示基線PCSK9水平不能預測未來的心血管事件風險；但最近一項研究提示，血清PCSK9水平可以幫助確定老年人的心血管事件風險[33]。這項前瞻性隊列研究納入了4 232例參與者，測量血脂、血糖、血壓、身體質量指數(shù)等基線資料，且基線時無心血管疾病，主要終點事件包括心絞痛、慢性缺血性心臟病、致死性或非致死性心肌梗死、心源性猝死等。數(shù)據(jù)顯示，基線時血清PCSK9水平較高者與PCSK9水平較低者相比，15年內心血管疾病風險升高(P<0.000 1)。在調整LDL-C水平和其他已知心血管危險因素(高血壓、糖尿病、肥胖、他汀類藥物使用)后，血清PCSK9水平升高仍與心血管疾病風險增加相關(P=0.006)，提示血清PCSK9可獨立預測心血管事件風險，但還需大規(guī)模的臨床研究證實這一結果的真實性。若PCSK9水平能夠預測心血管事件的發(fā)生風險，將不僅可降低服用PCSK9抑制劑患者的膽固醇水平，也可降低其心血管事件的發(fā)生風險。

7 展望

在血脂研究領域，有關PCSK9的臨床試驗或PCSK9抑制劑的研發(fā)進展無疑是近期的熱點話題。為更好、更深地認識PCSK9在心血管疾病中的影響，尚需進行大量的臨床研究；此前已經(jīng)完成的初步研究(如LAPLACE-2、MENDEL-2、GAUSS-2、APLACE-2、OSLER、ODYSSE等)初步論證了PCSK9抑制劑的降膽固醇作用，結果表明alirocumab可使LDL-C降低39%～62%，evolocumab可使LDL-C降低47%～56%，且對心血管系統(tǒng)影響安全性良好，因而此類藥物被廣泛看好。現(xiàn)有的研究結果為PCSK9抑制劑展現(xiàn)了良好前景，歐美藥品監(jiān)管機構已經(jīng)批準PCSK9抑制劑用于臨床適應證的患者，在獲取更多證據(jù)之前，他汀類藥物仍是治療高膽固醇血癥的主要藥物。期待更多有關PCSK9的臨床研究，使其更好地應用于臨床。

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Advances in Proprotein Convertase Subtilisin/kexin Type 9 and Cardiovascular Diseases

WANG Shipeng,XU Junbo,HU Yongmei,LIU Jianxiong,FU Qiuyu

(1.ZunyiMedicalCollegeGraduateSchool,Zunyi563000,Guizhou,China;2.DepartmentofCardiology,ZunyiMedicalCollegeAffiliatedHospitalofChengdu,TheSecondPeople’sHospitalofChengdu,Chengdu610017,Sichuan,China)

Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9(PCSK9) is a new gene which is related to autosomal dominant hypercholesterolemia.Rencetly the researches not only highlight a potential important role of PCSK9 antibodies in managing atherosclerosis,but also suggest links between PCSK9 and coronary stenoses,acute coronary syndrome,cardiovascular events.This review provides relationship between PCSK9 and cardiovascular diseases.

Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9;Hypercholesterolemia;Atherosclerosis;Coronary stenoses;Acute coronary syndrome

王世鵬(1989—)，在讀碩士，主要從事高血壓研究。Email:wangshipengvipwsp@163.com

徐俊波(1966—)，主任醫(yī)師，碩士，主要從事高血壓研究。Email:xujunbo2000@sina.com

R54

A 【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.06.025

2016-06-06

2016-07-04