朱　硯，李敬華，王素莉，龐　娟，王　靜，丁　琴

(武警后勤學院附屬醫(yī)院，天津 300162)

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綜述

甲狀腺結(jié)節(jié)病因及危險因素的研究進展

朱硯，李敬華，王素莉，龐娟，王靜，丁琴

(武警后勤學院附屬醫(yī)院，天津 300162)

[關(guān)鍵詞]甲狀腺結(jié)節(jié)；病因；危險因素

甲狀腺結(jié)節(jié)是指甲狀腺細胞在局部異常生長所引起的散在病變，為內(nèi)分泌系統(tǒng)常見病，多在體格檢查中偶然發(fā)現(xiàn)。2012年頒布的《甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南》中指出一般人群中甲狀腺結(jié)節(jié)的高分辨B超檢出率為20%～76%，甲狀腺結(jié)節(jié)中的甲狀腺癌的患病率為5%～15%，近年來甲狀腺結(jié)節(jié)及甲狀腺癌的患病率均呈現(xiàn)上升趨勢，因此盡早發(fā)現(xiàn)、診斷及防治甲狀腺結(jié)節(jié)尤為重要?，F(xiàn)就國內(nèi)外對于甲狀腺結(jié)節(jié)的病因及危險因素綜述如下。

1碘攝入量

研究顯示，碘攝入量與甲狀腺疾病的關(guān)系呈U型曲線，即碘缺乏與碘過量均可使甲狀腺疾病的發(fā)生率升高[1]。碘是合成甲狀腺激素的必備原料，當機體碘缺乏時，甲狀腺激素合成減少反饋性使腺垂體分泌促甲狀腺激素增多，進而甲狀腺濾泡代償性增生，甲狀腺結(jié)節(jié)的患病率增加；碘攝入過量的情況下，抑制甲狀腺過氧化物酶的活性，使甲狀腺激素合成下降，發(fā)生甲狀腺功能減退(甲減)，從而反饋性引起促甲狀腺激素升高，進而刺激甲狀腺濾泡增生過度，形成甲狀腺結(jié)節(jié)。所以碘的攝入量對甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)生和發(fā)展存在非常明顯的影響。Mustafa等[2]對土耳其實行食鹽加碘前后人口甲狀腺疾病的發(fā)生進行調(diào)查，結(jié)果顯示食鹽加碘后人口甲狀腺結(jié)節(jié)的患病率有所下降。Teng等[3]在試驗中發(fā)現(xiàn)，碘超足量地區(qū)甲狀腺結(jié)節(jié)的患病率明顯高于缺碘地區(qū)。所以，碘缺乏或者碘過量均會促使甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生，而碘過量較碘缺乏更易誘發(fā)該病。

2硒攝入量

Rasmussen等[4]研究發(fā)現(xiàn)，在輕度碘缺乏地區(qū)，對人們的硒攝入量、甲狀腺體積、甲狀腺結(jié)節(jié)進行統(tǒng)計，對比分析發(fā)現(xiàn)硒缺乏可增加甲狀腺腫大的患病率，同時硒缺乏與甲狀腺體積呈負相關(guān)，另外研究還發(fā)現(xiàn)，硒缺乏有增加多發(fā)性甲狀腺結(jié)節(jié)形成的危險。Dabbaghmanesh[5]調(diào)查得出結(jié)論，血硒<80 μg/L組的甲狀腺腫的患病率高于血硒>80 μg/L組。仝宗喜等[6]對硒缺乏癥的雛雞甲狀腺超微結(jié)構(gòu)進行觀察，發(fā)現(xiàn)在硒缺乏的情況下，雛雞甲狀腺的超微結(jié)構(gòu)受到了嚴重損害，尤其是甲狀腺濾泡細胞的膜結(jié)構(gòu)，進而影響甲狀腺細胞功能。從分子學角度出發(fā)，Diwadkar-Navsariwala等[7]發(fā)現(xiàn)碘甲狀腺原氨酸脫碘酶在整個發(fā)病機制中扮演重要角色，缺硒可導致甲狀腺原氨酸脫碘酶活性下降，使T4向T3的轉(zhuǎn)化過程被抑制，致使血清中T3降低、T4升高，甲狀腺激素的異常，從而加重缺碘致甲狀腺腫的作用。Rayman等[11]也通過實驗室觀察到血清硒濃度與T4呈現(xiàn)負相關(guān)性。故通過眾多的臨床觀察及病理生理研究，均得出硒缺乏的狀態(tài)下可誘發(fā)甲狀腺結(jié)節(jié)。

3吸煙

Rendina等[9]研究顯示，吸煙是誘發(fā)甲狀腺結(jié)節(jié)的一個獨立危險因素。Aydin等[10]對土耳其2 298名成年人進行了一項前瞻性的調(diào)查，結(jié)果顯示，重度吸煙者較中度吸煙者有較高的甲狀腺結(jié)節(jié)患病率。Fukayama等[11]通過研究已經(jīng)證實煙草中的硫氰酸鹽對甲狀腺影響相對較大，它可以競爭性地抑制機體對碘的吸收和有機化，使碘濃度下降致甲狀腺激素合成下降，從而反饋性引起促甲狀腺激素升高，導致甲狀腺結(jié)節(jié)的患病率升高。Hart[12]則認為吸煙會刺激甲狀腺激素轉(zhuǎn)化直接刺激垂體等，使促甲狀腺激素水平升高，從而導致甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生。Karatopark等[13]對居住于伊斯坦布爾的人群進行調(diào)查，結(jié)果卻顯示在碘充足的地區(qū)，吸煙不會增加甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)病率。眾說紛紜，吸煙能否誘發(fā)甲狀腺結(jié)節(jié)仍需進一步論證。

4性別

Malboosbaf等[14]對土耳其進行甲狀腺結(jié)節(jié)患病率調(diào)查，結(jié)果顯示女性患病率大于男性。Sahin等[15]研究顯示甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)病率與女性受孕次數(shù)成正相關(guān)。Rosano等[16]對于女性甲狀腺結(jié)節(jié)患病率高的危險因素考慮為女性在月經(jīng)期、妊娠期、哺乳期及內(nèi)分泌的周期性變化對于甲狀腺素的需要量明顯增加有關(guān)。Renehan等[17]則認為可能與甲狀腺結(jié)節(jié)的生長因子會受性激素的影響，尤其是雌激素。國外有學者已通過動物實驗得到證實：雌激素可使實驗大鼠垂體內(nèi)的T3、TRH受體增加，而雄激素則可輕度抑制5’-脫碘酶活性，故進一步促進甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生。

5年齡

Bartolotta等[18]研究顯示隨著年齡的增加，甲狀腺結(jié)節(jié)的患病率隨之增高，年齡為甲狀腺結(jié)節(jié)的獨立危險因素。Saad等[19]對于甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)病機理認為與隨著年齡的增大，甲狀腺自身器官出現(xiàn)衰老改變有關(guān)，甲狀腺器官的退化主要表現(xiàn)為甲狀腺細胞纖維化變性、炎性細胞浸潤、濾泡變小以及結(jié)節(jié)的形成等。

6體質(zhì)量

de Sousa等[20]研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺體積與體質(zhì)量指數(shù)存在相關(guān)性，肥胖組中患者甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)病率為67%，明顯高于非肥胖組的18%。Kim等[21]指出體質(zhì)量指數(shù)在25.0～29.9 kg/m2之間的肥胖者甲狀腺結(jié)節(jié)的患病率較其他對照組高。其發(fā)病機理尚無定論，Vondra等[22]考慮甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生可能與脂肪組織分泌的瘦素有關(guān)，肥胖導致機體瘦素抵抗，從而使血清瘦素濃度升高，瘦素既可調(diào)節(jié)促甲狀腺激素釋放激素的基因表達，又可以促進體內(nèi)促甲狀腺激素水平的升高，進而導致了甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生和發(fā)展。此外，Pankow等[23]研究發(fā)現(xiàn)肥胖人的肥大脂肪細胞可分解產(chǎn)生游離脂肪酸，而游離脂肪酸可減少外周組織對葡萄糖的利用，并刺激肝糖原異生，進而促進細胞分泌胰島素，形成高胰島素血癥，高胰島素血癥可促進甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生。

7糖尿病

研究顯示2型糖尿病患者中甲狀腺結(jié)節(jié)患病率明顯高于健康人群[24]。糖尿病與甲狀腺結(jié)節(jié)之間的影響機制目前尚不明確，但有研究指出，糖尿病患者下丘腦-垂體-甲狀腺軸的調(diào)節(jié)途徑發(fā)生紊亂，影響了甲狀腺濾泡細胞的能量利用和碘泵的功能，導致甲狀腺疾病[25]；胰島素抵抗、高胰島素血癥及IGF-1升高均可刺激甲狀腺結(jié)節(jié)的形成。de Sousa等[20]的研究結(jié)果支持胰島素抵抗和甲狀腺體積之間有直接聯(lián)系這一假說。Yasar等[26]、王朝迅[27]通過研究得出胰島素抵抗是影響甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)生的獨立危險因素這一結(jié)論。Rezzonico等[28]研究發(fā)現(xiàn)胰島素是一種甲狀腺生長因子，故血液循環(huán)中的高水平胰島素通過胰島素受體可促進甲狀腺細胞的增殖導致甲狀腺結(jié)節(jié)。Kimura等[29]則發(fā)現(xiàn)胰島素樣生長因子IGF-1能刺激甲狀腺細胞的增殖和分化，進而導致甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生。

8血脂

潘潔敏等[30]對通過檢測患者的血脂及甲狀腺激素水平，發(fā)現(xiàn)總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇均與促甲狀腺激素呈正相關(guān)。Listewnik等[31]則發(fā)現(xiàn)三酰甘油水平與促甲狀腺激素亦呈正相關(guān)。諸多研究均提示血脂水平與甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生有關(guān)，但發(fā)病機理有待進一步研究。

9炎癥

Liu等[32]研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)、甲狀腺癌的患者炎性指標高于正常范圍。近些年來發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌感染的患者其甲狀腺結(jié)節(jié)的患病率高于非感染者，結(jié)節(jié)可能是由于慢性炎癥所引起的[33]。Chrousos[34]則提出炎癥因子可擴張甲狀腺內(nèi)的局部血管、增強管壁通透性、組織液滲出，進一步導致甲狀腺局部形態(tài)學改變，故炎癥亦是甲狀腺結(jié)節(jié)的誘發(fā)因素。

10血壓

血壓與甲狀腺結(jié)節(jié)的關(guān)系目前尚不明確，Wang等[35]研究發(fā)現(xiàn)男性的收縮壓、女性的舒張壓與血清促甲狀腺激素水平呈現(xiàn)正相關(guān)，如第二條所論述的血清促甲狀腺激素水平的升高可增加甲狀腺結(jié)節(jié)的患病率；而Park等[36]則發(fā)現(xiàn)舒張壓與游離甲狀腺素水平呈現(xiàn)正相關(guān)；此外Stephan等[37]通過臨床觀察而認為血壓與促甲狀腺激素水平無關(guān)聯(lián)。兩者之間的關(guān)聯(lián)仍需進一步研究。

11脂肪肝

國內(nèi)的陳昕彥發(fā)表的研究生論文《甲狀腺結(jié)節(jié)患病率的影響因素及其與代謝綜合征各組分的相關(guān)性后續(xù)研究》中提出，脂肪肝組的甲狀腺結(jié)節(jié)患病率高于非脂肪肝組。Jornayvaz等[38]研究發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗可引起體內(nèi)脂肪量的增加，使過多的脂肪組織釋放非脂化的脂肪酸，過量的脂肪酸會進入肝臟內(nèi)誘發(fā)脂肪肝。故脂肪肝的發(fā)病與胰島素抵抗有關(guān)，而胰島素抵抗又是甲狀腺結(jié)節(jié)的獨立危險因素。

12遺傳因素

甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生可能與某些癌基因、抑癌基因等有關(guān)。RET S836S和GFRAI-193 c>G這兩個基因已經(jīng)被證明與甲狀腺結(jié)節(jié)的風險增加有關(guān)[39]。在甲狀腺結(jié)節(jié)患者體內(nèi)還檢測出甲狀腺過氧化物酶和甲狀腺球蛋白相關(guān)基因的突變[40]，由此推斷它們也可誘發(fā)此病。甲狀腺結(jié)節(jié)確切的分子遺傳學改變?nèi)孕柽M一步研究。

仍有很多導致甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)生的病因及危險因素我們尚未知曉，需要進一步研究及探討。以上所論述的內(nèi)容可以為甲狀腺結(jié)節(jié)的高危人群敲響警鐘，需養(yǎng)成良好的生活習慣，合理膳食、適當運動、控制體質(zhì)量、避免吸煙及定期健康檢查，減少甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生和發(fā)展。

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[收稿日期]2015-07-01

[中圖分類號]R581

[文獻標識碼]A

[文章編號]1008-8849(2016)15-1701-03

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.15.038

[基金項目]武警后勤學院附屬醫(yī)院青年基金項目(FYQ201559)

[通信作者]李敬華，E-mail：lijingh1020@163.com