文·尹有寬（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染病科教授）

核苷（酸）類似物治療慢性乙型肝炎療效的預(yù)測(cè)因素

文·尹有寬（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染病科教授）

慢性乙型肝炎是全球性的公共衛(wèi)生問題，也是我國的常見病、多發(fā)病之一。慢性乙肝治療的關(guān)鍵是抗病毒治療，雖然近年來先后有5種核苷（酸）類似物被批準(zhǔn)用于慢性乙肝的抗病毒治療，但仍有相當(dāng)一部分患者血清學(xué)應(yīng)答率不甚理想，不能獲得理想的療效。近年來的研究已經(jīng)證實(shí)患者抗病毒治療的治療前各項(xiàng)指標(biāo)及治療過程中的多種因素均能影響慢性乙肝的療效。其中影響療效的因素主要?dú)w結(jié)以下幾點(diǎn)：

一、治療前的預(yù)測(cè)因素

1. 治療前ALT水平

ALT升高不但代表肝細(xì)胞的炎癥程度，也是機(jī)體清除乙肝病毒免疫能力強(qiáng)弱的標(biāo)志。作為肝損害的外在表現(xiàn)，ALT具有較好的療效預(yù)測(cè)價(jià)值。國內(nèi)外公認(rèn)使用核苷（酸）類似物進(jìn)行抗病毒治療前ALT應(yīng)大于等于正常值上限兩倍，3～5倍療效更佳，ALT越高越容易發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，而肝功能正常的患者接受抗病毒治療時(shí)往往療效不佳。但年齡較大者ALT異常、有中度肝組織炎癥、纖維化者和肝硬化者，考慮到安全因素，不管ALT高低，只要能檢測(cè)到HBV DNA即應(yīng)抗病毒治療。以替比夫定為例，治療前ALT水平越高，2年時(shí)HBV DNA檢測(cè)不到率、HBeAg陰轉(zhuǎn)率、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率越高，且抗病毒療效的結(jié)果數(shù)據(jù)證明，治療前ALT＞5×ULN的患者優(yōu)于治療前ALT在2～5×ULN的患者，而治療前ALT在2～5×ULN的患者，其療效又優(yōu)于治療前ALT＜2×ULN的患者；此外，ALT越高，2年的耐藥率越低。

2. HBV DNA載量

HBV DNA載量高低是抗病毒治療良好的療效預(yù)測(cè)指標(biāo)。多個(gè)學(xué)者研究顯示治療前的HBV DNA滴度是口服核苷（酸）類似物抗病毒療效的重要獨(dú)立預(yù)測(cè)因素之一，治療前HBV DNA低滴度者（HBV DNA＜107拷貝/毫升）優(yōu)于HBV DNA高滴度者。以替比夫定為例，患者治療前HBV DNA＜109拷貝/毫升是替比夫定治療2年時(shí)病毒學(xué)應(yīng)答良好包括血清HBV DNA檢測(cè)不到和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子。同時(shí)，治療前HBV DNA＜109拷貝/毫升水平也是替比夫定治療2年耐藥率低的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

3. HBeAg滴度

HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換對(duì)于HBeAg陽性慢性乙肝患者的治療具有十分重要的意義，因此國內(nèi)外有關(guān)指南均明確指出：對(duì)HBeAg陽性的慢性乙肝患者，持久的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換是一個(gè)滿意的治療終點(diǎn)。以替比夫定為例，國內(nèi)一項(xiàng)替比夫定的研究表明，治療前HBeAg水平可預(yù)測(cè)抗病毒治療時(shí)HBV DNA滴度可否低于檢測(cè)下限及HBeAg血清轉(zhuǎn)換率，HBeAg滴度較低者，24周和52周時(shí)HBV DNA低于檢測(cè)下限的概率較高，并且更容易發(fā)生HBeAg的血清轉(zhuǎn)換。治療前HBeAg水平可預(yù)測(cè)替比夫定治療12周、24周和52周時(shí)的HBeAg血清學(xué)應(yīng)答情況，且治療前HBeAg定量水平與52周時(shí)HBeAg的血清轉(zhuǎn)換有良好的相關(guān)性，治療前HBeAg水平越低，下降幅度越大，52周時(shí)HBeAg血清學(xué)應(yīng)答率越高。還有一項(xiàng)替比夫定治療慢性乙肝的研究表明，隨著治療前HBeAg滴度增加，在療程3年時(shí)，HBeAg轉(zhuǎn)陰率和HBeAg血清轉(zhuǎn)換率逐漸下降，而耐藥率明顯上升，尤其是當(dāng)治療前HBeAg≥ 300S/CO時(shí)，對(duì)預(yù)測(cè)替比夫定治療3年后出現(xiàn)耐藥的敏感度性為74.5%，特異性為78%。

4.HBsAg滴度

有學(xué)者對(duì)于恩替卡韋治療病毒學(xué)應(yīng)答的研究中發(fā)現(xiàn)：治療前血清HBsAg水平可以預(yù)測(cè)恩替卡韋治療慢性患者的病毒學(xué)反應(yīng)，初始HBsAg高水平（＞10000 IU/ml）的患者治療1年和2年的病毒學(xué)應(yīng)答率低。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)LAM長期治療慢乙肝，對(duì)于HBeAg陽性患者，治療前HBV DNA、治療結(jié)束時(shí)HBsAg的應(yīng)答水平是HBsAg消失獨(dú)立預(yù)測(cè)因子；對(duì)于HBeAg陰性患者，治療療程和治療結(jié)束時(shí)HBsAg的應(yīng)答水平是HBsAg消失獨(dú)立預(yù)測(cè)因子；對(duì)于HBeAg陽性患者，高齡是唯一預(yù)測(cè)肝炎復(fù)發(fā)因素，對(duì)于HBeAg陰性患者，高齡、女性、治療結(jié)束時(shí)HBsAg的應(yīng)答水平高是肝炎復(fù)發(fā)獨(dú)立預(yù)測(cè)因子；對(duì)于HBeAg陽性患者，治療結(jié)束時(shí)HBsAg＜300 IU/ml者累積 HBsAg轉(zhuǎn)陰率高，而對(duì)于HBeAg陰性患者，治療結(jié)束時(shí)HBsAg＜120 IU/ml者累積HBsAg轉(zhuǎn)陰率高，總體來講，治療結(jié)束時(shí)HBsAg ＜200 IU/ml者肝炎復(fù)發(fā)率低。

有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，ADV長期治療中國慢乙肝患者，大部分最后獲得HBsAg轉(zhuǎn)的陰患者，在第1年HBsAg下降的幅度明顯高于未轉(zhuǎn)陰者（-1.67vs-0.06，P=0.005）。另一些學(xué)者發(fā)現(xiàn)，TDF長期治療HBeAg陽性慢乙肝患者HBsAg轉(zhuǎn)陰者，TDF治療24周時(shí)HBsAg下降≥1 log10 IU/ml是HBsAg轉(zhuǎn)陰的預(yù)測(cè)因子（陰性預(yù)測(cè)值97.2%，陽性預(yù)測(cè)性44.8%）。

5. HBcAb滴度

以替比夫定的一項(xiàng)研究為例，231例接受聚乙二醇干擾素治療和560例接受替比夫定治療的患者中，治療前HBcAb≥4.4log10且HBV DNA＜9log10的患者2年可獲得較高的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，說明治療前HBcAb是HBeAg遠(yuǎn)期血清學(xué)轉(zhuǎn)換重要預(yù)測(cè)因素。

除了以上因素外，非垂直傳播感染、人種（白種人）、基因型（A或D型）、年齡(＜30歲)、身體質(zhì)量指數(shù)（BMI＜22.5kg/m2)、非肝硬化、依從性等也是療效較好的預(yù)測(cè)因素。

二、 治療中的預(yù)測(cè)因素

1.HBV DNA滴度

在抗病毒治療過程中，通過監(jiān)測(cè)HBV DNA，有助于評(píng)估療效并及時(shí)調(diào)整治療方案以獲得更好的治療效果，提高抗病毒療效并改善長期預(yù)后。許多研究表明，早期HBV DNA轉(zhuǎn)陰，可以有效預(yù)測(cè)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。24周HBV DNA＜300拷貝/毫升，甚至更早期HBV DNA快速下降的患者，可獲得較高的HBeAg血清轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)換。一般而言，應(yīng)在治療24周后根據(jù)患者HBV DNA的水平來判斷患者是否是初始治療失敗，將患者分為完全病毒學(xué)應(yīng)答(HBV DNA低于檢測(cè)下限)、部分病毒學(xué)應(yīng)答(HBV DNA 300～1000拷貝/ml)和無應(yīng)答(HBV DNA≥1000拷貝/ml)。完全病毒學(xué)應(yīng)答的患者繼續(xù)原藥治療；對(duì)部分病毒學(xué)應(yīng)答的患者，如果采用的是低基因屏障的藥物(如拉米夫定、替比夫定)，就應(yīng)加用另一種無交叉耐藥的藥物聯(lián)合治療；如果采用的是高基因屏障的藥物(如恩替卡韋、替諾福韋酯)或是采用非強(qiáng)效或抗病毒作用起效較慢的藥物（如阿德福韋酯），繼續(xù)同種藥物治療至48周，但應(yīng)每3個(gè)月復(fù)查1次HBV DNA，如果48周取得了完全病毒應(yīng)答則繼續(xù)該藥物治療，否則應(yīng)加用另一種沒有交叉耐藥的藥物。對(duì)無應(yīng)答的患者應(yīng)加用另一種強(qiáng)效的藥物聯(lián)合治療，并應(yīng)該每3個(gè)月復(fù)查1次HBV DNA。

2.ALT水平

ALT不但是肝臟炎癥反應(yīng)，也是人體清除乙肝病毒免疫清除能力的標(biāo)志，如肝臟儲(chǔ)備功能較好者，ALT保持在3～5倍以上療效較佳，ALT越高，HBV DNA越容易轉(zhuǎn)陰，越容易發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，不提倡給予降酶藥，如上升幅度太快，到達(dá)5倍以上，可進(jìn)行干擾適當(dāng)使用降酶藥。

3.HBeAg滴度

HBeAg定量檢測(cè)是預(yù)測(cè)抗病毒療效的潛在有效的指標(biāo)，在抗病毒治療中定量檢測(cè)HBeAg水平的變化，就有可能間接觀察機(jī)體免疫狀態(tài)的變化和對(duì)抗病毒治療的應(yīng)答情況。還有一些研究表明動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)HBeAg定量可以預(yù)測(cè)抗病毒治療效果。有研究發(fā)現(xiàn)恩替卡韋治療HBeAg陽性慢性乙肝患者的結(jié)果顯示，治療12周HBeAg滴度下降幅度≥90%者，多數(shù)患者能獲得完全病毒學(xué)應(yīng)答。慢乙肝治療過程中HBeAg的下降幅度對(duì)預(yù)測(cè)HBeAg陰轉(zhuǎn)或血清轉(zhuǎn)換也有重大價(jià)值，我國也有研究顯示，替比夫定治療前12周血清HBeAg滴度下降幅度＞90%者，在治療3年后HBeAg轉(zhuǎn)陰率和HBeAg血清轉(zhuǎn)換率均高于HBeAg下降幅度≤90%者，且耐藥率也較低。24周時(shí)下降幅度＞75%，則48周時(shí)HBeAg的血清轉(zhuǎn)換可達(dá)94.1%(P=0.027)。 提 示 24周 時(shí)HBeAg下降幅度是HBeAg血清轉(zhuǎn)換一個(gè)很好的預(yù)測(cè)因子，另有研究顯示替比夫定治療24周時(shí)HBeAg水平＜2.1 S/CO的患者更有可能在104周時(shí)實(shí)現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。還有一項(xiàng)替比夫定治療慢性乙肝的研究顯示：治療過程有3個(gè)因素與抗病毒療效強(qiáng)弱相關(guān)，按其作用強(qiáng)弱依次為 ：24周 時(shí)HBeAg下降＞2 log PEIU/ml，12周時(shí)HBeAg下降＞1 log PEIU/ml，及基線HBeAg滴度。其中，最重要的就是24周時(shí)HBeAg下降＞2 log PEIU/ml，凡是符合這一條件的，HBeAg陽性患者在第52周時(shí)的HbeAg血清轉(zhuǎn)換率為95.0%，而HBeAg陰性的患者轉(zhuǎn)換率則為94.4%。

總之，慢性乙肝需要長期治療，在抗病毒治療過程中建立早期預(yù)測(cè)療效的指標(biāo)，是臨床亟待解決的問題，也是醫(yī)生和患者共同關(guān)注的問題。慢性乙型肝炎抗病毒治療過程中監(jiān)測(cè)早期病毒學(xué)應(yīng)答，有助于實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療方案，從而提高抗病毒療效并改善長期預(yù)后。