齊艷霞

·臨床案例·

臨床藥師對妊娠期Graves病患者的用藥分析及監(jiān)護體會

齊艷霞

目的探討妊娠期毒性彌漫性甲狀腺腫(Graves病)患者藥物治療的監(jiān)護方法,為抗甲狀腺治療提供參考。方法臨床藥師通過參與妊娠期Graves病患者治療用藥方案的制訂、分析并總結(jié)、監(jiān)護用藥安全。結(jié)果妊娠期Graves病治療藥物的選擇及不良反應(yīng)的監(jiān)護尤為重要,通過規(guī)范的治療,患者的甲狀腺功能(甲功)得到控制,未發(fā)生不良反應(yīng)。結(jié)論妊娠期Graves病影響母嬰安全,臨床藥師應(yīng)關(guān)注治療藥物的選擇及用藥風(fēng)險,加強監(jiān)護,保障患者治療的安全、有效、合理。

毒性彌漫性甲狀腺腫；甲巰咪唑；丙硫氧嘧啶

Graves病是妊娠期常見的器官特異性自身免疫性疾病,占妊娠期甲狀腺疾病的85%,發(fā)病率為0.1%～1.0%［1］。妊娠期Graves病控制不當(dāng)可能導(dǎo)致妊娠高血壓、早產(chǎn)、胎兒窘迫、死胎等,同時嚴重感染、分娩、手術(shù)等應(yīng)激情況亦可加重疾病,導(dǎo)致心力衰竭,甚至誘發(fā)甲狀腺功能亢進癥(甲亢)危象。而有效控制Graves病可明顯改善妊娠不良結(jié)局。因此,關(guān)注妊娠期Graves病并進行分析、監(jiān)護和總結(jié),對提高藥物治療的安全性和有效性,保障母嬰安全有重要的意義。

1 病例資料

例1：患者女,30歲,妊娠28周,雙胎妊娠。因“發(fā)現(xiàn)雙手抖動2年,甲功異常1周”入院治療。患者2年前無明顯誘因出現(xiàn)雙手平舉時抖動,無乏力、燥熱、多汗、食欲亢進、體重下降等不適,未予診治。1周前,于外院查甲功及抗體血清游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)9.22 pg/ml、血清游離甲狀腺素(FT4)3.58 ng/ml、促甲狀腺激素(TSH)0.002 μIU/ml、甲狀腺球蛋白抗體(TGAb) 41.8 ng/ml、抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)480.2 ng/ml；超聲示甲狀腺腺體增大、有豐富血流信號、呈火海征,心臟左心輕大、射血分數(shù)65%、左室舒張功能減低；心電圖(ECG)示竇性心動過速,考慮“甲亢、甲亢性心臟??？”?，F(xiàn)為進一步診治入院,自發(fā)病以來,患者日?；顒訜o氣短不適,睡眠、精神可,食欲如常,大小便正常,體重近6個月增長20 kg。1個月余前查血紅蛋白(HGB)102 g/L、血小板(PLT)40×109/L,葉酸4.23 ng/ml、維生素B12315.6 pg/ml、鐵 19 μmol/L,骨髓穿刺示營養(yǎng)性巨幼細胞性貧血骨髓象。

入院后查體：患者雙側(cè)甲狀腺Ⅱ度腫大,右側(cè)甲狀腺上級可聞及血管雜音,未觸及震顫,無突眼及其他浸潤性眼征,心界左大,心律齊,心率106次/min,妊娠腹型,雙下肢肌力Ⅳ級,雙下肢中度水腫。復(fù)查甲功總?cè)饧谞钕僭彼?TT3) 6.22 nmol/L、總甲狀腺素(TT4)379 nmol/L、FT315.46 pmol/L、FT453.17 pmol/L、TSH 0 μIU/ml,促甲狀腺素受體抗體(TRAb) 8.3 U/L。血常規(guī)白細胞計數(shù)(WBC) 5.83×109/L、紅細胞(RBC) 3.02×1012/L、HGB 98 g/L、PLT 42×109/L。肝功能、電解質(zhì)無明顯異常。完善診斷為“Graves病、甲亢性心臟病不除外、巨幼細胞性貧血”。入院第1天予丙硫氧嘧啶(PTU)片50mg,t.i.d.口服控制甲亢癥狀,葉酸片10mg,t.i.d.和維生素B12注射液0.05mg,i.m.,q.d.糾正貧血。臨床藥師建議更改抗甲狀腺藥物為甲巰咪唑(MMI),醫(yī)師采納,第3天停PTU,改為MMI片5mg,t.i.d.,另予普萘洛爾片5mg,b.i.d.控制心率。第6天查網(wǎng)織紅細胞計數(shù)升高,骨髓紅系增生旺盛,糾正貧血治療有效。第9天復(fù)查血常規(guī)WBC 6.18×109/L,RBC 3.10×1012/L,HGB 104 g/L,PLT 42×109/L,生化結(jié)果示肝功能正常?；颊卟∏槠椒€(wěn),出院。院外繼續(xù)原方案治療。4周后患者復(fù)查甲功FT38.06 pmol/L、FT425.65 pmol/L、TSH 2.02 μIU/ml,心率95次/min,告知停用普萘洛爾片,MMI片減量為5mg,b.i.d.,囑患者監(jiān)測胎兒心率,超聲檢查胎兒甲狀腺體積,每2周監(jiān)測FT4、TSH。

例2：患者女,27歲,妊娠20+2周。因“發(fā)現(xiàn)心悸、手抖1年,加重5 d”入院?；颊?年前無明顯誘因出現(xiàn)心悸、手抖,伴多食、乏力、情緒急躁,于外院診斷為甲亢,予PTU片50mg,t.i.d.口服治療,癥狀明顯好轉(zhuǎn)。4個月前因發(fā)現(xiàn)妊娠自行停藥2周,后間斷服藥,未規(guī)律監(jiān)測甲功。5 d前患者再次出現(xiàn)心悸、乏力、焦躁易怒癥狀,門診查甲功FT311.66 pmol/L、FT438.62 pmol/L、TSH 0.017 μIU/ml,超聲示甲狀腺雙側(cè)葉多發(fā)片狀低回聲,血供稍豐富。為求進一步診治,以“甲亢”收治入院。發(fā)病以來,患者睡眠、精神可,飲食量增加,大小便正常。

入院后查體：患者心率112次/min,雙側(cè)甲狀腺Ⅱ度腫大,雙側(cè)對稱,無壓痛、震顫,未聞及血管雜音,無突眼及其他浸潤性眼征,妊娠腹型。復(fù)查甲功FT313.52 pmol/L、FT440.18 pmol/L、TSH 0.015 μIU/ml,抗體TRAb 6.53 U/L、TPOAb 1.93 U/ml、TGAb<15.0 U/ml。心電圖示竇性心動過速。血常規(guī)、肝功能、電解質(zhì)等無明顯異常。完善診斷為Graves病?；颊呷朐汉?囑停用PTU片,予MMI片5mg,t.i.d.、普萘洛爾片5mg,t.i.d.口服,另予補充維生素及營養(yǎng)心肌治療。2 d后患者心悸、煩躁癥狀較前緩解。第5天復(fù)查血常規(guī)、肝功能無明顯異常后出院。3周后患者復(fù)查甲功FT35.87 pmol/L、FT422.03 pmol/L、TSH 1.96 μIU/ml,心率92次/min,心悸手抖癥狀消失,囑停用普萘洛爾片,MMI片減量為5mg,q.d.,每4周監(jiān)測甲功。

2 用藥分析與藥學(xué)監(jiān)護

2.1 抗甲狀腺藥物(ATD)的選擇 妊娠期Graves病,首選ATD治療。目前,國內(nèi)常用的ATD有兩種,即MMI和PTU。這兩種藥物在不同地區(qū)、醫(yī)生之間,依據(jù)用藥習(xí)慣和經(jīng)驗而有其不同的選擇［2］。由于PTU不僅阻斷甲狀腺激素合成,也能抑制甲狀腺素(T4)轉(zhuǎn)變?yōu)槿饧谞钕僭彼?T3),同時與血漿蛋白結(jié)合比例高,胎盤通過率僅為MMI的1/4,因此,傳統(tǒng)觀點認為PTU優(yōu)于MMI。然而也有多個研究證實,兩者的胎盤通透性并無差異［3］。近期的研究發(fā)現(xiàn),在胚胎發(fā)育期暴露于PTU,增加了一些特定出生缺陷的風(fēng)險,主要是單側(cè)腎發(fā)育不全和頸面部異常［4,5］。PTU導(dǎo)致的肝損傷值得重視,這種肝臟毒性早期難以識別,發(fā)生嚴重肝損害的幾率為0.1%～0.2%,可出現(xiàn)暴發(fā)性肝壞死,女性多于男性,病死率約為25%～50%。而且,PTU所致肝損傷與用藥前肝功能、藥物劑量、患者年齡或治療時間無關(guān),增加了不可預(yù)測性和預(yù)防的難度。

相對于PTU,MMI引起的肝毒性較少見,主要是輕微的膽汁淤積,停藥可恢復(fù)。MMI可致胎兒發(fā)育畸形,主要是皮膚發(fā)育不全和“MMI相關(guān)的胚胎病”,包括鼻后孔和食管的閉鎖、顏面畸形。但有研究顯示,鼻后孔或食管閉鎖可能與妊娠早期使用MMI有關(guān),而妊娠中晚期是安全的［6］。

基于以上種種,美國甲狀腺學(xué)會(ATA)指南推薦,孕前使用MMI治療者妊娠后改為PTU,妊娠3個月后改為MMI。我國2012年《中國妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》中也推薦妊娠期甲亢T1期優(yōu)先選擇PTU,MMI為二線選擇,T2、T3期優(yōu)先選擇MMI。

患者1,入院時孕28周,T3期妊娠,藥師向醫(yī)師建議,停用PTU,改用MMI抗甲狀腺治療。醫(yī)師考慮后采納,入院第3天調(diào)整醫(yī)囑為MMI治療。患者2,孕20+2周,T2期妊娠,因此入院后更換PTU為MMI,繼續(xù)抗甲狀腺治療。劑量方面,MMI的起始劑量取決于癥狀的嚴重程度及血清甲狀腺激素水平,一般在5～15mg/d。兩位患者激素水平較高,心率快,故給予較大起始劑量15mg/d。

2.2 MMI的藥學(xué)監(jiān)護 MMI的主要不良反應(yīng)包括皮膚過敏反應(yīng)、WBC減少、粒細胞減少、肝臟毒性等,應(yīng)定期檢查肝功能和血象。住院期間藥師監(jiān)護2例患者,均未發(fā)生不良反應(yīng)。

MMI的副作用呈劑量依賴性,為避免對胎兒的不良影響,應(yīng)盡量使用最小劑量達到控制目標,即孕婦血清FT4值接近或者輕度高于參考值上限。患者出院后復(fù)查甲狀腺激素已有顯著下降,為避免出現(xiàn)過度治療及藥物的不良影響,MMI減量。同時囑患者每2～4周監(jiān)測FT4、TSH,根據(jù)監(jiān)測數(shù)值調(diào)整藥物劑量。又因Graves病癥狀常在分娩后加重,囑患者不可隨意停藥。

2.3 β受體阻滯劑的應(yīng)用與監(jiān)護 β受體阻滯劑在受體部位阻斷兒茶酚胺,抑制外周組織T4轉(zhuǎn)換為T3,可在開始治療時與ATD合用,在其完全發(fā)揮作用前(多4周后)控制甲亢癥狀。但長期應(yīng)用β受體阻滯劑與宮內(nèi)生長限制、胎兒心動過緩和新生兒低血糖癥相關(guān)。故藥師建議盡量縮短普萘洛爾的治療時間,MMI起效后觀察心率變化,盡早停用。2例患者出院后3～4周復(fù)查甲狀腺激素輕度高于正常上限,心率減慢,囑患者停用普萘洛爾。

3 討論

妊娠期合并Graves病對母親、胎兒、新生兒都有不利影響,規(guī)范合理的治療能改善妊娠結(jié)局和新生兒預(yù)后。ATD是治療的首選,但因藥物不良反應(yīng)和對妊娠結(jié)局的遠期影響,ATD的選擇需要慎重。近幾年,ATA和美國內(nèi)分泌學(xué)會都推薦,妊娠早期使用PTU,中晚期改用MMI或卡比馬唑。但該方案尚未經(jīng)過設(shè)計嚴謹?shù)呐R床對照研究證實,有效性與實用性仍不清楚。另外,從自然病程看,Graves病甲亢在妊娠T1期可能加重,此后逐漸改善,分娩后可能加重,病情易反復(fù)。因此,臨床藥師認為應(yīng)對此類患者給予密切監(jiān)護,定期監(jiān)測血常規(guī)肝功能,避免發(fā)生嚴重不良反應(yīng),規(guī)律監(jiān)測甲功,及時調(diào)整ATD用量。

［1］Patil-Sisodia K,Mestman JH.Graves hyperthy roidism and pregnancy: a clinical update.Endocr Pract,2010,16(1):118-129.

［2］連小蘭.抗甲狀腺藥物治療的利與弊.藥品評價,2014(3):22-25.

［3］Mortimer RH,Cannell GR,Addison RS,et al.Methimazole and propylthiouracil equally cross the perfused human term placental lobule.J Clin Endocrinol Metab,1997(82):3099-3102.

［4］Laurberg P,Andersen SL.Antithyroid drug use in early pregnancy and birth defects: time windows of relative safety and high risk.European Journal of Endocrinology,2014,171(1):r13-r20.

［5］Li X,Liu GY,Ma JL,et al.Risk of congenital anomalies associated with antithyroid treatment during pregnancy: a meta-analysis.Clinics,2015,70(6):453-459.

［6］Di Gianantonio E,Schaefer C,Mastroiacovo PP,et al.Adverse effects of prenatal methimazole exposure.Teratology,2001,64(5): 262-266.

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2016.21.091

2016-10-14］

450000 河南省人民醫(yī)院