郎艷松　秘紅英　劉美之　袁國(guó)強(qiáng)

(河北醫(yī)科大學(xué)，河北　石家莊　050017)

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通心絡(luò)聯(lián)合阿托伐他汀、阿司匹林對(duì)家兔動(dòng)脈粥樣硬化早期血管外膜炎癥因子表達(dá)的影響

郎艷松1秘紅英1劉美之1袁國(guó)強(qiáng)2，3

(河北醫(yī)科大學(xué)，河北石家莊050017)

摘要〔〕目的探討“金三角”(ATS)方案即通心絡(luò)聯(lián)合阿托伐他汀、阿司匹林對(duì)家兔動(dòng)脈粥樣硬化早期頸動(dòng)脈外膜炎癥因子表達(dá)的影響。方法高脂飲食復(fù)合單側(cè)頸總動(dòng)脈硅膠管包裹制備兔動(dòng)脈粥樣硬化早期模型。72只新西蘭兔隨機(jī)分為對(duì)照組、模型組、通心絡(luò)(TXL)組、阿托伐他汀(ATO)組、阿司匹林(ASP)組和ATS組，每組12只。對(duì)照組給予普通飼料、模型組及各用藥組家兔均實(shí)施單側(cè)頸動(dòng)脈硅膠管包裹術(shù)復(fù)合高脂飼料喂養(yǎng)，TXL組給予通心絡(luò)超微粉混懸液0.3 g·kg-1·d-1灌胃，ATO組給予阿托伐他汀2.5 mg·kg-1·d-1灌胃，ASP組給予阿司匹林12 mg·kg-1·d-1灌胃，ATS組給予TxL、ATO、ASP三者聯(lián)合，劑量上，灌胃，連續(xù)給藥，4 w后取材，HE染色判定頸動(dòng)脈內(nèi)中膜病理形態(tài)變化，生化法檢測(cè)血脂變化，ELISA法測(cè)定各組家兔頸動(dòng)脈包裹段外膜單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP)-1、白介素(IL)-1β、IL-10表達(dá)水平，免疫組化法檢測(cè)血管外膜IL-8表達(dá)水平。結(jié)果與對(duì)照組比較，模型組總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)表達(dá)明顯增強(qiáng)(P<0.01)。與模型組比較，除ASP組外，各用藥組TC、TG、LDL-C表達(dá)明顯減弱(P<0.01)。與其他用藥組比較，ATS組TC、TG、LDL-C表達(dá)明顯減弱(P<0.01)。與對(duì)照組比較，模型組頸動(dòng)脈外膜中MCP-1、IL-1β表達(dá)明顯增強(qiáng)，IL-10表達(dá)減弱(均P<0.01)。與模型組比較，各用藥組頸動(dòng)脈外膜中MCP-1、IL-1β表達(dá)減弱(P<0.01)，IL-10表達(dá)增強(qiáng)(P<0.05)。與其他用藥組比較，ATS組MCP-1、IL-1β表達(dá)明顯減弱，IL-10表達(dá)明顯增強(qiáng)(均P<0.01)。各用藥組頸動(dòng)脈外膜IL-8表達(dá)減少。結(jié)論TXL、ATO、ASP三藥聯(lián)用可通過(guò)降脂、調(diào)節(jié)血管外膜炎癥反應(yīng)從而有效延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程，且較單藥應(yīng)用作用更佳。

關(guān)鍵詞〔〕外膜；炎癥；動(dòng)脈粥樣硬化；MCP-1；IL-8；IL-10

1河北以嶺醫(yī)藥研究院國(guó)家中醫(yī)藥管理局重點(diǎn)研究室(心腦血管絡(luò)病)

2河北醫(yī)科大學(xué)附屬以嶺醫(yī)院心血管科(國(guó)家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)絡(luò)病學(xué)重點(diǎn)學(xué)科)

3河北省絡(luò)病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

第一作者：郎艷松(1988-)，女，碩士，醫(yī)師，主要從事心血管病學(xué)研究。

隨著對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化(AS)發(fā)病模式研究的不斷深入，“由內(nèi)而外”的炎癥發(fā)病機(jī)制逐漸向“由外而內(nèi)”轉(zhuǎn)變。外膜炎癥浸潤(rùn)程度與AS嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，外膜炎癥細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子，影響內(nèi)膜的變化，還可以通過(guò)神經(jīng)末梢及直接作用于平滑肌受體影響中膜，促進(jìn)AS的發(fā)生、發(fā)展〔1〕。在AS早期血管外膜即有MCP-1等的表達(dá)，并最終引起炎性細(xì)胞聚集在血管壁，進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)膜增厚。基于polypill策略〔2〕，即在固定藥物劑量的基礎(chǔ)上聯(lián)合用藥，減少危險(xiǎn)因素的同時(shí)未導(dǎo)致不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)提高，從而控制心血管病危險(xiǎn)因素，減少心腦血管的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。吳以嶺院士提出他汀類(lèi)藥物聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林及中藥通心絡(luò)膠囊，形成有效防治缺血性心腦血管疾病的“金三角”(ATS)優(yōu)選方案。本實(shí)驗(yàn)擬研究該方案對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化早期血管外膜炎癥因子表達(dá)的影響。

1材料和方法

1.1動(dòng)物與分組72只雌雄各半的健康新西蘭白兔，體重(1.8±0.2)kg，購(gòu)自北京富豪實(shí)驗(yàn)動(dòng)物養(yǎng)殖中心。單籠飼養(yǎng)在河北省絡(luò)病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室。適應(yīng)性喂養(yǎng)1 w后隨機(jī)分為對(duì)照組、模型組、通心絡(luò)(TXL)組、阿托伐他汀(ATO)組、阿司匹林(ASP)組和ATS組，每組12只。對(duì)照組給予普通飼料，其余各組硅膠管包裹后給予高脂飼料(膽固 醇1%，蛋黃粉7.5%，豬油5%，基礎(chǔ)飼料86.5%，由河北醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心加工定制)〔3〕。同時(shí)根據(jù)人與動(dòng)物用藥量體表面積計(jì)算法，臨灌胃時(shí)用0.5%羧甲基纖維素鈉水溶液將通心絡(luò)超微粉、阿托伐他汀和阿司匹林配成相應(yīng)濃度(所用濃度為臨床等效量)的混懸液，濃度依次為：0.3 g·kg-1·d-1、2.5 mg·kg-1·d-1和12 mg·kg-1·d-1，ATS組灌胃ATO TXL超微粉混懸液加ATO加ASP灌胃，劑量。每日定量給予150 g普通飼料或高脂飼料喂)同時(shí)灌胃給藥，自由飲水，連續(xù)喂養(yǎng)4 w。

1.2藥品與試劑ASP超微粉(石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：20120924)、ATO片(輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：1237179)、ASP(石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司批號(hào)：018130311)；羧甲基纖維素鈉(天津永大化學(xué)試劑開(kāi)發(fā)中心，批號(hào)：20130418)；總膽固醇(TC)試劑盒、甘油三酯(TG)試劑盒、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)試劑盒(北京九強(qiáng)生物有限公司)、單核細(xì)胞趨化因子(MCP)-1、白細(xì)胞介素(IL)-10 ELISA試劑盒(美國(guó)Cloud-Clone公司 批號(hào)：L131226551、L131226557)和考馬斯亮藍(lán)染色試劑盒( 南京建成生物工程研究所，批號(hào)：20131212)；

1.3主要儀器Sigma-3k15型高速冷凍離心機(jī)(Sigma)、日立7080型全自動(dòng)生化分析儀(Hitachi)、XDTll酶標(biāo)分析儀(上海迅達(dá)醫(yī)療儀器公司)、MDF-U50V型-80℃冰箱(日本SANYO公司)和IF300-150型制冰機(jī)(韓國(guó)iLshin公司)。

1.4方法

1.4.1硅膠管包裹術(shù)自耳緣靜脈注射3%戊巴比妥(1 ml/kg)，將新西蘭白兔仰臥位固定于手術(shù)臺(tái)上，脫毛后常規(guī)消毒，鋪洞巾。沿其頸部正中線剪開(kāi)皮膚并逐層鈍性分離，右側(cè)頸動(dòng)脈鞘暴露后，仔細(xì)游離出右頸動(dòng)脈(RCA)約2.5 cm。用準(zhǔn)備好的硅膠管縱向切開(kāi)后包裹于RCA外，滴加青霉素預(yù)防感染。術(shù)后，縫合傷口，自主蘇醒。術(shù)后2次/d、連續(xù)3 d局部消毒，預(yù)防感染。

1.4.2樣品采集喂養(yǎng)4 w后，采集前12 h禁食禁水，3%戊巴比妥鈉耳緣靜脈注射麻醉(1 ml/kg)，腹主動(dòng)脈取血。嚴(yán)格無(wú)菌操作，剃毛后消毒，沿頸部正中線剪開(kāi)，快速分離并取下包管側(cè)頸動(dòng)脈，并一分為二，生理鹽水洗凈，一部分10%中性甲醛溶液保存，另一部分液氮凍存?zhèn)溆?。剩余組織制作石蠟切片做蘇木精-伊紅(HE)染色。

1.4.3病理標(biāo)本光鏡觀察取固定標(biāo)本，脫水、石蠟包埋，切片約4 μm，HE染色，光鏡觀察。

1.4.4血脂測(cè)定取全血后，4℃，3 500 r/min離心10 min，取上清液分裝入EP管，采用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定TC、TG、LDL-C水平。

1.4.5炎癥指標(biāo)測(cè)定檢測(cè)指標(biāo)前取出液氮凍存標(biāo)本，各組動(dòng)物組織取相同大小，置于預(yù)冷的PBS液中，去除管周組織，縱向剖開(kāi)血管，仔細(xì)剝離外膜，吸干稱重。放置于試管中加入生理鹽水，比例為1∶9，制成10%的組織勻漿。3 000 r/min，離心15 min，取上清液待測(cè)。嚴(yán)格按照酶聯(lián)免疫吸附試劑盒進(jìn)行操作，酶標(biāo)儀測(cè)吸光度(A)值，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線推算組織勻漿中的濃度?？捡R斯亮藍(lán)法進(jìn)行蛋白定量，計(jì)算每克蛋白中MCP-1、IL-1β、IL-10的含量。免疫組化法檢測(cè)血管外膜IL-8表達(dá)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件，采用單因素方差及LSD法檢驗(yàn)，如方差不齊者用DunnettsT3檢驗(yàn)。

2結(jié)果

2.1各組兔頸動(dòng)脈光鏡觀察對(duì)照組：內(nèi)皮細(xì)胞完整，胞核扁平，與內(nèi)彈力板貼合緊密，中層平滑肌細(xì)胞排列整齊；模型組：內(nèi)皮細(xì)胞有脫落，內(nèi)膜層明顯增厚,可見(jiàn)少量泡沫狀巨噬細(xì)胞形成；各用藥組內(nèi)膜層部分增厚，但動(dòng)脈損傷程度減輕，以阿托伐他汀組、通心絡(luò)組及ATS組改善更為明顯，見(jiàn)圖1。

2.2血脂與對(duì)照組比較，模型組血清TC、TG、LDL-C水平顯著增高(P<0.01)；除ASP組外，各用藥組均有一定降脂作用，與模型組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01，P<0.05)，但ATS組與其他用藥組比較降脂作用更為突出(P<0.01)；其余各用藥組之間兩兩比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

2.3外膜炎癥指標(biāo)變化與正常組比較，模型組MCP-1、IL-1β表達(dá)明顯增多，IL-10表達(dá)減少(P<0.01)；與模型組比較，各用藥組MCP-1、IL-1β表達(dá)均減少，IL-10表達(dá)增加(P<0.01，P<0.05)；ATS組與其他用藥組分別比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；其余各用藥組之間兩兩比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。與空白組比較，模型組IL-8在血管外膜新生滋養(yǎng)血管處表達(dá)增多，與模型組比較，各用藥組外膜新生滋養(yǎng)血管數(shù)量減少(IL-8在微血管內(nèi)皮細(xì)胞陽(yáng)性表達(dá)呈現(xiàn)棕褐色，凡是呈現(xiàn)棕色的并與臨近組織有明顯界限，可視為一個(gè)微血管〔4〕)同時(shí)IL-8表達(dá)減少，見(jiàn)圖2。

圖1　各組頸動(dòng)脈組織HE染色情況(×400)

圖2　各組頸動(dòng)脈外膜IL-8表達(dá)情況(免疫組化，×400)

組別TCTGLDL-C對(duì)照組3.082±0.8460.882±0.2362.59±0.64模型組52.55±11.2821)6.546±1.2931)11.23±0.461)TXL組37.8±6.6973)4)3.65±0.62582)4)5.97±0.442)4)ATO組31.5±7.1922)4)3.392±0.7822)4)5.12±0.372)4)ASP組49.43±3.7975.286±1.610.93±0.52ATS組23.7±0.8282)2.035±0.2932)4.1±0.242)

與對(duì)照組比較：1)P<0.01；與模型組比較：2)P<0.01，3)P<0.05；與ATS組比較：4)P<0.01；下表同

表2　各組頸動(dòng)脈外膜MCP-1、IL-1β、IL-10

3討論

新西蘭白兔是制備動(dòng)脈粥樣硬化模型的常用動(dòng)物之一〔5〕，本研究聯(lián)合“頸動(dòng)脈硅膠管包裹+高脂喂養(yǎng)”在較短時(shí)間內(nèi)制備AS早期模型〔6〕，結(jié)果顯示4 w模型組AS程度與人類(lèi)AS早期征象-血管壁內(nèi)膜層增厚，脂紋形成的病理改變相似〔7〕。

動(dòng)脈外膜炎癥是誘發(fā)AS發(fā)生的早期事件之一〔8〕。已有研究表明血管外膜炎癥的出現(xiàn)先于AS病理形態(tài)學(xué)改變〔9〕，在AS形成時(shí)，腹主動(dòng)脈外膜有大量淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)〔10〕，外膜浸潤(rùn)的炎性細(xì)胞除B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞外還有肥大細(xì)胞〔11〕，浸潤(rùn)程度與AS嚴(yán)重程度相對(duì)應(yīng)，這些炎性細(xì)胞又可分泌IL-1、IL-8、MCP-1等細(xì)胞因子〔12〕。

在AS早期，MCP-1基因即表達(dá)，此外受到TNF-α、IL-1、干擾素等的刺激誘導(dǎo)時(shí)，MCP-1基因均會(huì)明顯增加〔13〕，隨后出現(xiàn)分泌大量MCP-1的巨噬細(xì)胞〔14〕，而MCP-1與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。高脂等干預(yù)引起血流機(jī)械力的改變誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞生成MCP-1〔15〕，吸引滋養(yǎng)血管內(nèi)的單核細(xì)胞經(jīng)血管壁游出并聚集到動(dòng)脈外膜進(jìn)而成為巨噬細(xì)胞后又釋放大量的MCP-1，引起單核細(xì)胞遷移進(jìn)入內(nèi)膜下，大量炎癥細(xì)胞在血管內(nèi)膜聚集，進(jìn)而導(dǎo)致動(dòng)脈內(nèi)膜層增厚，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展〔16〕。他汀類(lèi)藥物、阿司匹林、通心絡(luò)均能通過(guò)不同機(jī)制發(fā)揮其抗炎作用〔17～19〕，本結(jié)果證實(shí)各用藥組能夠明顯減少血管外膜MCP-1表達(dá)，ATS組作用更為突出。

MCP-1還能夠誘導(dǎo)單核細(xì)胞自身合成,過(guò)程由IL-10調(diào)節(jié)〔20〕，IL-10作為參與AS的單一的抑炎因子，可抑制多種炎癥因子的表達(dá)，同時(shí)能抑制單核細(xì)胞對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，在AS進(jìn)程中起保護(hù)作用。本結(jié)果提示各用藥組均能通過(guò)增加IL-10的表達(dá)發(fā)揮保護(hù)作用，ATS組效果優(yōu)于三藥單用。

炎癥反應(yīng)發(fā)生時(shí)IL-8基因在血管內(nèi)皮細(xì)胞大量表達(dá)，因此在血管外膜可見(jiàn)在滋養(yǎng)血管周?chē)鶬L-8呈現(xiàn)黃褐色表達(dá)，IL-8和MCP-1作用相似，能促使單核細(xì)胞在內(nèi)皮細(xì)胞上的滾動(dòng)轉(zhuǎn)變成強(qiáng)有力的黏附，同時(shí)IL-8也能夠促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移，在AS中發(fā)揮著重要作用〔21〕。外膜上的IL-1β能夠誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞在外膜的聚集，進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞增殖。實(shí)驗(yàn)中各用藥組能夠減少I(mǎi)L-8和IL-1β減少內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移，其中三藥聯(lián)用組優(yōu)于三藥單用組。以往的臨床和基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)已證實(shí)ATS方案在降脂、穩(wěn)定斑塊方面作用明顯〔22〕，效果優(yōu)于三藥單用〔22〕。

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〔2014-12-09修回〕

(編輯李相軍)

Effects of Tongxinluo combined with atorvastatin and aspirin on the adventitia inflammation in the early stage of atherosclerosis

LANG Yan-Song,MI Hong-Ying，LIU Mei-Zhi,etal.

Hebei Medical University,Shijiazhuang 050017,Hebei,China

【Abstract】ObjectiveTo discuss the effect of Tongxinluo combined with atorvastatin(ATO) and aspirin(ASP) on the adventitia inflammation of early atherosclerosis lesions in rabbits.MethodsSeventy-two New Zealand rabbits were randomly divided into control，model，tongxinluo(TXL)，ATO，ASP,golden triangle(Tongxinluo combined with ATO and ASP,ATS) groups(n=12).All the groups were fed with medicine for 4 weeks.The tissue slice of carotid artery was stained by HE and observed under light microscope.The changes of blood liquid were detected by biochemical assay.ELISA was used to measure the carotid artery adventitia of MCP-1,IL-1β,IL-10.The immunohistochemical staining was used to detect the protein expression of IL-8 around the carotid artery adventitia .ResultsCompared with those of normal group，the contents of TC,TG,LDL-C were significantly increased(P<0.01)，the content of IL-10 was significantly decreased(P0．05).In ATS group，the contents of TC，TG,LDL-C were lower than those in ATO and TXL groups(P<0.01).Compared with those of normal group，the contents of MCP-1,IL-1β were significantly increased(P<0.01)，the content of IL-10 was significantly decreased(P<0.01)in model group． Compared with those of model group，the contents of MCP-1,IL-1βwere decreased(P<0.01)in TXL,ATO and ASP groups，but no significant differences between the three groups( P>0.05).The content of IL-10 was decreased(P<0.01,P<0.05)in ATS group，the contents of TC，TG,LDL-C were lower than those in TXL,ATO and ASP groups(P<0.01).The content of IL-8 was decreased in TXL,ATO,ASP and ATS groups.ConclusionsThe ATS project could enhance the effect of regulating lipid metabolism and inhibiting the adventitia inflammation .It played an important role to intervene in the process of atherosclerosis.

【Key words】Adventitia;Inflammation；Atherosclerosis;MCP-1;IL-8;IL-10

通訊作者：袁國(guó)強(qiáng)(1977-)，男，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，主要從事心血管病學(xué)研究。

基金項(xiàng)目：國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃(973計(jì)劃)項(xiàng)目(No.2012CB518606)

中圖分類(lèi)號(hào)〔〕R543〔

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A〔

文章編號(hào)〕1005-9202(2015)21-6008-04；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2015.21.003