饒　慧　肖嫦娟　曾清華　謝碩珊　徐湘玉

(湖南省人民醫(yī)院腎內(nèi)風(fēng)濕免疫科，湖南　長沙　410002)

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來氟米特聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床療效及對血清IL-8和IL-10水平的影響

饒慧肖嫦娟曾清華謝碩珊徐湘玉

(湖南省人民醫(yī)院腎內(nèi)風(fēng)濕免疫科，湖南長沙410002)

摘要〔〕目的探究來氟米特(LEF)聯(lián)合糖皮質(zhì)激素(GCS)在治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的臨床療效及對血清白細(xì)胞介素(IL)-8和IL-10水平的影響。方法2009年6月至2014年6月選擇該院收治SLE患者78例，采用隨機(jī)數(shù)字法分為研究組(40例)和對照組(38例)，對照組患者給予常規(guī)治療聯(lián)合環(huán)磷酰胺(CTX)，研究組給予常規(guī)治療聯(lián)合LEF治療；觀察并分析兩組患者治療前和治療6個(gè)月后尿蛋白(Uprc)、血清白蛋白(ALB)、腎功能(Scr)、白細(xì)胞(WBC)、IL-8及IL-10水平，治療6個(gè)月的臨床療效以及治療期間的不良反應(yīng)。結(jié)果治療6個(gè)月后兩組患者Uprc、Scr、IL-10及狼瘡疾病活動指數(shù)(SLEDAI)較治療前均顯著下降(P<0.05)，ALB及IL-8水平均出現(xiàn)顯著上升(P<0.05)；治療后研究組Uprc、Scr、IL-10及SLEDAI值均顯著低于對照組，ALB及IL-8均高于對照組(P<0.05)；兩組有效率相比無明顯差異(P>0.05)；治療期間研究組不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯低于對照組(P<0.05)。結(jié)論兩種治療方式在治療SLE疾病上均具有明顯的療效，但LEF聯(lián)合GCS較CTX聯(lián)合GCS作用更為明顯，更有利改善IL-8與IL-10水平且安全性更高，值得在臨床推廣應(yīng)用。

關(guān)鍵詞〔〕系統(tǒng)性紅斑狼瘡；來氟米特；糖皮質(zhì)激素；環(huán)磷酰胺

第一作者：饒慧(1967-)，女，碩士，主任醫(yī)師，主要從事風(fēng)濕免疫病的研究。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確〔1〕。患者出現(xiàn)免疫調(diào)節(jié)功能紊亂，包括自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞異常增生、B淋巴細(xì)胞功能亢進(jìn)、產(chǎn)生自身抗體、對機(jī)體免疫復(fù)合物清除出現(xiàn)障礙或細(xì)胞因子表達(dá)出現(xiàn)異常等〔2〕。目前對于SLE的藥物治療以免疫抑制劑和糖皮質(zhì)激素(GCS)為主〔3〕。研究顯示，來氟米特(LEF)作為一種新型的免疫抑制劑，在臨床治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等疾病具有良好的療效〔4〕。近年來國外研究證實(shí)，LEF聯(lián)合GCS在治療未累及重要臟器的SLE患者中具有較好的療效〔5〕。本研究旨在探討LEF聯(lián)合GCS在治療SLE過程中的療效及安全性。

1對象與方法

1.1研究對象2009年6月至2014年6月，選擇我院收治的SLE患者78例，男41例，女37例，年齡24～71〔平均(36.38±10.28)〕歲。采用隨機(jī)數(shù)字法分為研究組(40例)和對照組(38例)。其中對照組男19例，女19例，平均年齡(35.95±9.91)歲；研究組男20例，女20例，平均年齡(36.76±8.98)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合1982年美國風(fēng)濕病協(xié)會(ARA)制定的SEL診斷標(biāo)準(zhǔn)；②狼瘡疾病活動指數(shù)(SLEDAI)評分5～14分；③所有患者及家屬均知情同意，并簽署知情同意書，本研究所有操作均符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)道德。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他嚴(yán)重風(fēng)濕病者；②處于疾病重度活動期者；③合并心、肝、腎及造血系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病者；④對本研究藥物過敏者；⑤不滿足納入標(biāo)準(zhǔn)或中途退出者。兩組患者性別、年齡均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2治療方法兩組患者均給予基礎(chǔ)治療，給予GCS，醋酸潑尼松片，起始劑量0.5～1.0 mg/kg，根據(jù)患者病情變化逐漸調(diào)整劑量至5～10 mg/d；研究者在基礎(chǔ)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用LEF(中美蘇州長征一欣凱制藥有限公司生產(chǎn)，10 mg/片)，餐后口服起始劑量50 mg/d維持3 d后，以后劑量增加至20 mg/d維持。對照組在基礎(chǔ)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用環(huán)磷酰胺(CTX)靜脈注射，1.0 g/次，1次/4 w。治療療程均為6個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo)治療前和治療6個(gè)月后檢查并記錄患者尿蛋白(Uprc)、血清白蛋白(ALB)、腎功能(Scr)、白細(xì)胞(WBC)、白細(xì)胞介素(IL)-8及IL-10水平，并對患者進(jìn)行SLEDAI評分；治療6個(gè)月后評價(jià)療效，評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：①SIEDAI評分下降50%；②24 h Uprc下降50%，滿足以上兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)為有效；觀察兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS16.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)。

2結(jié)果

2.1兩組患者治療后生化指標(biāo)及SLEDAI評分的比較治療前兩組各項(xiàng)指標(biāo)比較，均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組患者Uprc、Scr、IL-10及SLEDAI值均出現(xiàn)顯著下降(P<0.05)，ALB及IL-8均出現(xiàn)顯著上升(P<0.05)；治療后研究組Uprc、Scr、IL-10及SLEDAI值均顯著低于對照組，ALB及IL-8均高于對照組(P<0.05)；兩組患者WBC在治療前后均未發(fā)生明顯變化(P>0.05)。見表1。

2.2兩組間臨床療效比較治療6個(gè)月后，研究組有效35例(87.50%)；對照組有效30例(78.95%)；兩組有效率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=1.026，P=0.311)。

2.3兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況治療期間，對照組出現(xiàn)16例不良反應(yīng)(42.10%)，包括肺部感染4例，轉(zhuǎn)氨酶升高7例，腹瀉、惡心及嘔吐等胃腸道反應(yīng)3例，帶狀皰疹1例，月經(jīng)失調(diào)1例；研究組出現(xiàn)8例(20.00%)，包括肺部感染2例，腹瀉、惡心及嘔吐等胃腸道反應(yīng)6例；兩組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.470，P=0.035)。

時(shí)間組別nUprc(g/24h)ALB(g/L)Scr(μmol/L)WBC(×109/L)IL-8(pg/ml)IL-10(pg/ml)SLEDAI(分)治療前研究組406.31±1.8926.54±3.18159.22±29.167.29±2.390.30±0.2949.87±18.3910.27±2.54對照組386.23±1.9126.39±3.32158.55±30.297.36±2.630.31±0.2246.34±16.3910.01±2.63治療后研究組401.50±1.021)2)37.23±4.271)2)99.82±20.781)2)7.61±2.320.48±0.211)2)35.21±19.281)2)6.01±1.011)2)對照組382.97±1.761)30.23±4.381)119.87±28.291)7.50±2.190.38±0.271)41.02±15.391)7.17±1.781)

與治療前比較:1)P<0.05；與對照組比較：2)P<0.05

3討論

SLE是一種常見的風(fēng)濕性自身免疫性疾病，能引起機(jī)體多系統(tǒng)損害，患病率約為100/10萬人，發(fā)病機(jī)制可能與多種因素相關(guān)，如遺傳、環(huán)境、藥物、性激素、感染及免疫反應(yīng)等〔6〕。SEL患者機(jī)體產(chǎn)生多種自身抗體，幾乎對身體所有系統(tǒng)和器官均產(chǎn)生自身免疫反應(yīng)，嚴(yán)重影響患者的生命安全和生活質(zhì)量〔7〕。隨著GCS聯(lián)合CTX藥物在SLE疾病的應(yīng)用，患者的預(yù)后出現(xiàn)了明顯改善，尤其CTX在活動性強(qiáng)、預(yù)后不良因素多的SLE患者中作用更為明顯，但CTX是細(xì)胞毒性藥物，治療期間常常會給患者帶來感染、性腺抑制、腫瘤等副作用〔8〕，嚴(yán)重時(shí)可危及患者生命，因此，CTX在臨床上的應(yīng)用受到限制。LEF是一種新型的免疫抑制劑，目前國外報(bào)道顯示其在治療風(fēng)濕性疾病方面具有較好的療效〔9〕。

既往研究報(bào)道，LEF能夠抑制基因嘧啶的合成降低淋巴細(xì)胞增殖，從而抑制機(jī)體自身免疫反應(yīng)的發(fā)生〔10〕。此外，LEF還可通過降低酪氨酸酶的活性干擾細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)，從而抑制機(jī)體內(nèi)淋巴細(xì)胞活化〔11〕。細(xì)胞因子是免疫網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)因子，其中，IL-8對粒細(xì)胞和T細(xì)胞具有較強(qiáng)的趨化作用，參與機(jī)體炎癥反應(yīng)，IL-8的含量能夠反映T細(xì)胞的水平〔12〕。IL-10是TH2細(xì)胞亞群的一種細(xì)胞因子，具有較強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)和免疫抑制作用，其過度表達(dá)與機(jī)體T淋巴細(xì)胞減少及自身反應(yīng)淋巴細(xì)胞增加存在密切關(guān)系〔13〕。本研究說明LEF聯(lián)合GCS可顯著改善SLE患者的IL-8與IL-10水平；且兩種療法在治療SLE疾病上均具有一定的療效，但LEF聯(lián)合GCS作用更為明顯，與相關(guān)研究一致〔14〕。此外，相對于CTX聯(lián)合GCS，LEF聯(lián)合GCS治療SLE的安全性更高。

參考文獻(xiàn)4

1Guo J，Chen W，Wang G，etal.Acute myocardial infarction after cilostazol use in a patient with systemic lupus erythematosus〔J〕.Int J Cardiol，2015；185(1)：81-3.

2Toro-Domínguez D，Carmona-Sáez P，Alarcón-Riquelme ME.Shared signatures between rheumatoid arthritis，systemic lupus erythematosus and Sj?gren's syndrome uncovered through gene expression meta-analysis〔J〕.Arthritis Res Ther，2014；16(6)：489.

3Reece DE，Masih-Khan E，Atenafu EG，etal.Phase Ⅰ-Ⅱ trial of oral cyclophosphamide，prednisone and lenalidomide for the treatment of patients with relapsed and refractory multiple myeloma〔J〕.Br J Haematol，2015；168(1)：46-54.

4Lazzarini R，Capareli GC，Buense R，etal.Alopecia universalis during treatment with leflunomide and adalimumab-case report〔J〕.An Bras Dermatol，2014；89(2)：320-2.

5Fragoso YD，Brooks JB.Leflunomide and teriflunomide：altering the metabolism of pyrimidines for the treatment of autoimmune diseases〔J〕.Expert Rev Clin Pharmacol，2015；8(3):315-20.

6Lee YH，Bae SC，Song GG.Meta-analysis of associations between functional prolactin-1149 G/T polymorphism and susceptibility to rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus〔J〕.Clin Rheumatol，2015；34(4)：683-90.

7Xu N，Zhao J，Liu J，etal.Clinical analysis of 61 systemic lupus erythematosus patients with intestinal pseudo-obstruction and/or ureterohydronephrosis：a retrospective observational study〔J〕.Medicine(Baltimore)，2015；94(4)：419.

8Ehmke TA，Cherian JJ，Wu ES，etal.Treatment of osteonecrosis in systemic lupus erythematosus：a review〔J〕.Curr Rheumatol Rep，2014；16(9)：441.

9樊劍鋒，沈穎.系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療新方法療效及評價(jià)〔J〕.中國實(shí)用兒科雜志，2012；27(9)：663-5.

10Tsanian Mé，Solov'ev SK，Torgashina AV，etal.Long-term follow-up of patients with refractory systemic lupus erythematosus during rituximab treatment〔J〕.Ter Arkh，2014；86(5)：40-9.

11溫大蔚，王吉波，趙磊，等.系統(tǒng)性紅斑狼瘡并發(fā)低T3綜合征的影響因素分析〔J〕.現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2014；14(5)：826-9.

12Chen CL，Hsu CY，F(xiàn)ang HC.Leflunomide in idiopathic membranous nephropathy：a new immunosuppressive with promising treatment potential〔J〕.Nephrology(Carlton)，2014；19(1)：1-2.

13Ge Y，Peng Q，Zhang S，etal.Cyclophosphamide treatment for idiopathic inflammatory myopathies and related interstitial lung disease：a systematic review〔J〕.Clin Rheumatol，2015；34(1)：99-105.

14冷曉梅，曾小峰.規(guī)范糖皮質(zhì)激素在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中的應(yīng)用〔J〕.中華內(nèi)科雜志，2014；53(6)：431-2.

〔2014-11-19修回〕

(編輯袁左鳴/滕欣航)

通訊作者：肖嫦娟(1977-)，女，碩士，副主任醫(yī)師，主要從事風(fēng)濕免疫病的研究。

中圖分類號〔〕R593.24+1〔

文獻(xiàn)標(biāo)識碼〕A〔

文章編號〕1005-9202(2015)23-6874-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2015.23.106