韓炎炎　戴曉波

(蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院高新區(qū)醫(yī)院(蘇州市第七人民醫(yī)院)消化內(nèi)科，江蘇　蘇州　215000)

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云芝肝泰膠囊輔助熊去氧膽酸片治療原發(fā)性膽汁性肝硬化及對患者免疫學(xué)指標(biāo)的影響

韓炎炎戴曉波

(蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院高新區(qū)醫(yī)院(蘇州市第七人民醫(yī)院)消化內(nèi)科，江蘇蘇州215000)

摘要〔〕目的探討云芝肝泰膠囊輔助熊去氧膽酸片治療原發(fā)性膽汁性肝硬化的療效及對患者免疫學(xué)指標(biāo)的影響。方法選擇2013年2月至2014年12月在該院就診的原發(fā)性膽汁性肝硬化患者112例，隨機(jī)分成兩組各56例。對照組：口服熊去氧膽酸治療。觀察組：口服熊去氧膽酸治療同時(shí)口服云芝肝泰膠囊。結(jié)果觀察組總有效率高于對照組(P<0.05)。治療后，觀察組患者皮膚瘙癢、乏力、黃疸、肝區(qū)不適癥狀體征的比例都低于對照組(P<0.05)。治療后，觀察組癥狀積分低于對照組(P<0.01)，Ⅲ型前膠原(PⅢP)、層黏連蛋白(LN)、血清透明質(zhì)酸(HA)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)低于對照組(P<0.01)，門冬氨酸基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、堿性磷酸酶(ALP)、總膽紅素(TBIL)低于對照組(P<0.01)，IgM低于對照組(P<0.01)，內(nèi)靜脈(PV)內(nèi)徑、脾靜脈(SV)內(nèi)徑小于對照組(P<0.01)，PV、SV血流速度高于對照組(P<0.01～0.05)。結(jié)論云芝肝泰膠囊輔助熊去氧膽酸片治療原發(fā)性膽汁性肝硬化療效確切，能夠顯著緩解患者的癥狀體征，有效調(diào)節(jié)患者血清肝纖維、肝功能指標(biāo)，提高患者的免疫抵抗力。

關(guān)鍵詞〔〕原發(fā)性膽汁性肝硬化；熊去氧膽酸片；云芝肝泰膠囊；免疫功能

第一作者：韓炎炎(1981-)，女，主治醫(yī)師，主要從事消化內(nèi)科疾病的臨床診治研究。

原發(fā)性膽汁性肝硬化屬于自身免疫性疾病〔1〕，患者主要表現(xiàn)出肝脾腫大、黃疸的癥狀體征，同時(shí)可能會誘發(fā)門靜脈高壓、肝衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥。近期有文獻(xiàn)認(rèn)為〔2〕，原發(fā)性膽汁性肝硬化的發(fā)生可能與免疫因素、遺傳因素有關(guān)。目前，熊去氧膽酸片是臨床上治療原發(fā)性膽汁性肝硬化十分常規(guī)的藥物〔3〕。然而，單純應(yīng)用熊去氧膽酸片治療原發(fā)性膽汁性肝硬化的療效并不理想，必須聯(lián)合其他藥物進(jìn)行治療。云芝肝泰膠囊屬于免疫調(diào)節(jié)劑，具有保肝、增強(qiáng)免疫功能的作用。本研究旨在探討云芝肝泰膠囊輔助熊去氧膽酸片治療原發(fā)性膽汁性肝硬化的療效及對免疫學(xué)指標(biāo)的影響。

1資料與方法

1.1一般資料2013年2月至2014年12月在我院就診的原發(fā)性膽汁性肝硬化患者112例。采用隨機(jī)數(shù)字表法分成兩組各56例；對照組男9例，女47例；年齡22～63〔平均(42.8±11.6)〕歲；病程10個(gè)月～11年，平均(5.2±1.8)年。觀察組：男10例，女46例。年齡24～66歲，平均年齡(42.9±11.1)歲。病程11個(gè)月～10年，平均(5.5±1.6)年。兩組年齡、病程等一般資料比較差異不顯著(P>0.05)。具有可比性。

1.2方法兩組患者均靜脈滴注甘草酸二銨(辰欣藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20067777)，150 mg甘草酸二銨注射液與250 ml葡糖糖注射液混合后靜脈滴注，1次/d，用藥2 w。對照組：口服熊去氧膽酸片(由上海世康特制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20067926)治療，15 mg·kg-1·d-1，餐后口服。觀察組：口服熊去氧膽酸片治療，同時(shí)口服云芝肝泰膠囊(上海漢殷藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20027005)，口服，4粒/次，3次/d。兩組治療周期為12個(gè)月。

1.3療效標(biāo)準(zhǔn)顯效：治療12個(gè)月內(nèi)，患者的癥狀體征基本消失，血清肝纖維指標(biāo)、肝功能指標(biāo)水平基本處于正常范圍。有效：治療12個(gè)月內(nèi)，患者的癥狀體征有所改善，血清肝纖維指標(biāo)、肝功能指標(biāo)水平一定程度優(yōu)化。無效：治療12個(gè)月內(nèi)，患者的癥狀體征、血清肝纖維指標(biāo)、肝功能指標(biāo)水平未見明顯變化〔4〕。

1.4觀察指標(biāo)①癥狀體征〔4〕：觀察治療前后兩組患者皮膚瘙癢、乏力、黃疸、肝區(qū)不適等癥狀體征的變化情況。②癥狀積分〔4〕：觀察治療前后兩組患者癥狀積分的變化。分值越高，表明患者的癥狀越明顯。③血清肝纖維指標(biāo)〔4〕：觀察治療前后兩組患者血清肝纖維指標(biāo)Ⅲ型前膠原(PⅢP)、層黏連蛋白(LN)、血清透明質(zhì)酸(HA)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)水平的變化，通過放射免疫法測定。④肝功能指標(biāo)〔4〕：觀察治療前后兩組患者肝功能指標(biāo)門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、堿性磷酸酶(ALP)、總膽紅素(TBIL)水平的變化，應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀測定。⑤免疫學(xué)指標(biāo)〔4〕：對比治療前后兩組患者免疫學(xué)指標(biāo)IgM、IgG水平，通過間接免疫熒光法檢測。⑥門脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)〔4〕：觀察治療前后兩組患者門脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)脾靜脈(SV)、門靜脈(PV)水平的變化。應(yīng)用彩超儀測定，檢查時(shí)兩組患者均空腹、靜臥，吸氣與屏氣時(shí)分別檢測PV主干內(nèi)徑(D) 和最大血流速度(Vmax)，SVD和SVVmax。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS13.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)或χ2檢驗(yàn)。

2結(jié)果

2.1療效觀察組總有效率為92.9%(顯效31例,55.4%;有效21例，37.5%；無效4例，7.1%)，高于對照組的78.6%(顯效22例，37.3%；有效22例，39.3%；無效12例，21.4%)(P<0.05)。

2.2癥狀體征治療12個(gè)月，觀察組患者皮膚瘙癢、乏力、黃疸、肝區(qū)不適癥狀體征的比例低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1兩組患者癥狀體征的比較〔n(%),n=56〕

組別皮膚瘙癢治療前治療12個(gè)月乏力治療前治療12個(gè)月黃疸治療前治療12個(gè)月肝區(qū)不適治療前治療12個(gè)月對照組39(69.6)13(23.2)54(96.4)21(37.5)35(62.5)11(19.6)20(35.7)9(16.1)觀察組40(71.4)5(8.9)53(94.6)6(10.7)33(58.9)3(5.4)12(21.4)0(0.0)χ2值0.0434.2360.00010.9800.1505.2252.8007.733P值>0.05<0.05>0.05<0.01>0.05<0.05>0.05<0.01

2.3兩組癥狀積分比較治療12個(gè)月，觀察組癥狀積分〔(2.3±0.7)分〕低于對照組〔(7.7±1.1)分〕(P<0.01)，治療前比較〔(18.6±3.3)分，(18.1±3.5)分〕無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

2.4肝纖維指標(biāo)治療12個(gè)月，觀察組患者血清PⅢP、LN、HA、Ⅳ-C低于對照組(P<0.01)。見表2。

2.5肝功能指標(biāo)治療12個(gè)月，觀察組患者AST、ALT、ALP、TBIL水平低于對照組(P<0.01)。見表3。

2.6兩組免疫學(xué)指標(biāo)比較治療12個(gè)月，觀察組IgM〔(2.5±0.9)g/L〕、IgG〔(11.2±3.3)g/L〕低于對照組〔(4.0±1.1)g/L、(14.5±3.7)g/L〕(P<0.01)。治療前IgM、IgG〔(4.9±1.2)g/L、(17.3±4.4)g〕與對照組〔(4.7±1.3)g/L、(17.2±4.2)g/L〕比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

2.7門脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)治療12個(gè)月，觀察組患者PVD、SVD都小于對照組(P<0.01)，PV、SV Vmax都高于對照組(P<0.01～0.05)。見表4。

組別PⅢP治療前治療12個(gè)月LN治療前治療12個(gè)月HA治療前治療12個(gè)月Ⅳ-C治療前治療12個(gè)月對照組219.4±40.3183.7±28.5188.3±55.2165.8±31.7241.8±56.8173.8±29.8197.5±50.6173.7±32.6觀察組217.6±42.6120.5±15.8188.9±56.7129.1±20.6245.8±57.3105.3±21.3199.2±51.8133.7±18.4t值0.23014.5140.0577.2650.37113.9940.1767.996P值>0.05<0.01>0.05<0.01>0.05<0.01>0.05<0.01

組別AST(U/L)治療前治療12個(gè)月ALT(U/L)治療前治療12個(gè)月ALP(U/L)治療前治療12個(gè)月TBIL(μmol/L)治療前治療12個(gè)月對照組95.4±20.552.8±14.797.1±23.656.8±15.0352.5±93.9150.7±25.279.6±18.338.3±7.9觀察組95.3±19.635.2±6.897.6±24.538.5±9.3356.8±95.386.7±10.880.1±18.820.5±4.7t值0.0268.1320.1107.7590.24117.4690.14314.491P值>0.05<0.01>0.05<0.01>0.05<0.01>0.05<0.01

組別SVD(cm)治療前治療12個(gè)月PVVmax(cm/s)治療前治療12個(gè)月PVD(cm)治療前治療12個(gè)月SVVmax(cm/s)治療前治療12個(gè)月對照組0.75±0.2295.3±19.616.35±2.6697.6±24.51.26±0.20356.8±95.317.92±1.9680.1±18.8觀察組0.72±0.2535.2±6.815.05±2.5338.5±9.31.24±0.2186.7±10.819.69±1.4320.5±4.7t值0.4703.1580.0596.0990.5034.6400.4022.146P值>0.05<0.01>0.05<0.01>0.05<0.01>0.05<0.05

3討論

原發(fā)性膽汁性肝硬化病理機(jī)制十分復(fù)雜多樣〔5〕，起病隱襲，早期無明顯的癥狀〔6〕，因此早期通常不易被診斷發(fā)現(xiàn)，臨床干預(yù)治療的效果也多不理想。研究發(fā)現(xiàn)〔6〕，熊去氧膽酸片能夠影響肝臟組織相容抗原的表達(dá)，抑制體內(nèi)的細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞的分泌，而且可以作為抗氧化劑來減輕機(jī)體的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，發(fā)揮出保肝、修復(fù)受損肝組織的效果。此外，熊去氧膽酸片還具有抑制B 細(xì)胞增殖、抑制免疫球蛋白的形成的作用〔6〕。然而在臨床實(shí)踐治療的過程中發(fā)現(xiàn)熊去氧膽酸片在緩解原發(fā)性膽汁性肝硬化的臨床癥狀及肝纖維化等方面效果也較差〔7〕。云芝肝泰膠囊主要有效成分為云芝提取物，具有保肝、增強(qiáng)免疫功能的作用〔8〕。本研究提示采用云芝肝泰膠囊聯(lián)合熊去氧膽酸治療原發(fā)性膽汁性肝硬化療效顯著。

原發(fā)性膽汁性肝硬化會導(dǎo)致患者的肝臟纖維化，引起患者肝功能的嚴(yán)重下降，影響患者的門脈血流動(dòng)力學(xué)〔9〕。AST、ALT、ALP、TBIL等指標(biāo)水平是評價(jià)機(jī)體肝功能的重要參考，PⅢP、LN、HA、Ⅳ-C等指標(biāo)水平與肝組織纖維化存在密切的聯(lián)系〔10〕。本研究結(jié)果提示云芝肝泰膠囊聯(lián)合熊去氧膽酸能夠緩解原發(fā)性膽汁性肝硬化患者的肝纖維化，并改善肝功能。

文獻(xiàn)表明〔11〕，原發(fā)性膽汁性肝硬化會進(jìn)一步影響患者的免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)，導(dǎo)致患者免疫抵抗力下降，不利于患者的康復(fù)預(yù)后。由于肝組織結(jié)構(gòu)的病理變化，常導(dǎo)致原發(fā)性膽汁性肝硬化患者肝內(nèi)微循環(huán)障礙，不僅使肝細(xì)胞的功能受到很大影響〔12〕，還將直接導(dǎo)致門靜脈高壓產(chǎn)生。文獻(xiàn)表明〔13〕，化濁解毒中藥聯(lián)合熊去氧膽酸治療肝硬化等自身免疫性肝病療效確切。本研究提示云芝肝泰膠囊聯(lián)合熊去氧膽酸能夠改善原發(fā)性膽汁性肝硬化患者的免疫功能和肝內(nèi)微循環(huán)。

參考文獻(xiàn)4

1Ducarme G,Bernuau J,Luton D.Primary biliary cirrhosis and pregnancy〔J〕.J Gynécol Obstét Biol Reprod，2014；43(5)：335-41.

2張艷，蔡俊秀，劉玲.原發(fā)性膽汁性肝硬化自身抗體及病理變化的研究〔J〕.職業(yè)與健康，2014;30(3)：324-6.

3Williams CN,Al-Knawy B,Blanchard W.Bioavailability of four ursodeoxycholic acid preparations〔J〕.Aliment Pharmacol Ther,2000；14 (9)：1133-9.

4吳穎，姚定康，朱樑，等.熊去氧膽酸聯(lián)合扶正化瘀膠囊治療原發(fā)性膽汁性肝硬化臨床觀察〔J〕.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2012；32(11)：1477-82.

5Cadis AS，Velasquez CD，Brauer M，etal.Intraoperative management of a carbon dioxide embolus in the setting of laparoscopic cholecystectomy for a patient with primary biliary cirrhosis：a case report〔J〕.Int J Surg Case Rep，2014;5(11)：833-5.

6王曉偉.UDCA聯(lián)合異甘草酸鎂治療Ⅱ、Ⅲ期原發(fā)性膽汁性肝硬化患者的臨床療效觀察〔J〕.胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2014；23(7)：819-21.

7張奉春.熊去氧膽酸治療原發(fā)性膽汁性肝硬化的早期生化應(yīng)答及長期預(yù)后的研究〔J〕.中華內(nèi)科雜志，2014;53(2)：141.

8張琳，張茂海，朱中華，等.云芝肝泰對反復(fù)感染的老年患者免疫功能的影響〔J〕.湖北中醫(yī)雜志，2012；34(5)：13-4.

9Liu F，Pan ZG，Ye J，etal.Primary biliary cirrhosis-autoimmune hepatitis overlap syndrome： simplified criteria may be effective in the diagnosis in Chinese patients〔J〕.J Dig Dis，2014；15(12)：660-8.

10王琴，趙小愛.老年肝硬化患者血清甲狀腺激素與肝纖維化指標(biāo)的臨床意義〔J〕.中國老年學(xué)雜志,2015；35(2)： 490-1.

11高君，王炳元.自身免疫性上皮細(xì)胞炎與原發(fā)性膽汁性肝硬化〔J〕.中華肝臟病雜志，2014；22(11)：866-8.

12Ishibashi H,Komori A,Shimoda S,etal.Risk factors and prediction of long-term outcome in primary biliary cirrhosis〔J〕.Intern Med,2011；50 (1)：1-10.

13錢金花，徐慶武.老年自身免疫性肝病的臨床特征及治療〔J〕.中國老年學(xué)雜志，2013；33(20)：4999-5001.

〔2015-03-21修回〕

(編輯袁左鳴/滕欣航)

基金項(xiàng)目：蘇州市科技計(jì)劃項(xiàng)目(No.SYS201344)

中圖分類號〔〕R657.3+1〔

文獻(xiàn)標(biāo)識碼〕A〔

文章編號〕1005-9202(2015)23-6812-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2015.23.075