徐濤　張哲　王錦鵬　田永豐　劉欣

項目來源：河北省中醫(yī)藥管理局課題(編號：2015031)

作者單位： 075000　河北省張家口市，河北北方學院附屬第一醫(yī)院(徐濤)；河北省滄縣醫(yī)院(王錦鵬、田永豐)；河北省人民醫(yī)院老年醫(yī)學重點實驗室(張哲),功能科(劉欣)

E-mail：13582029996@163.com

【摘要】　目的　觀察丹參酮ⅡA磺酸鈉聯(lián)合阿托伐他汀對冠心病患者氧化應激及血管內皮功能的影響，探討丹參酮ⅡA磺酸鈉治療冠心病的可能機制。方法　選取2014年1月至2015年1月診治的冠心病患者160例，隨機分為對照組和觀察組，每組80例，對照組在常規(guī)治療基礎上給予阿托伐他汀治療，觀察組在對照組基礎上加用丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液，療程為30 d。觀察2組治療前后左心室射血分數(shù)(LVEF)、左心室收縮末期內徑(LVESD)、左心室舒張末期內徑(LVEDD)、內皮依賴性血管舒張功能(FMD)、非內皮依賴性血管舒張功能(NMD)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、一氧化氮(NO)、內皮素1(ET-1)、血栓素(TXB2)、6-酮-前列腺素F1a(6-Keto-PGF1a)、血管性血友病因子(vWF)、血管內皮生長因子(VEGF)變化。 結果　與治療前比較，治療后2組LVEF、FMD、NMD、SOD、NO、6-keto-PGF1a、VEGF顯著升高，LVESD、LVEDD、MDA、ET-1、TXB2、vWF顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，但觀察組上述指標改善程度優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結論　丹參酮ⅡA磺酸鈉聯(lián)合阿托伐他汀能夠有效改善患者心功能，其機制與抑制機體氧化應激及改善血管內皮功能有關。

【關鍵詞】　丹參酮ⅡA磺酸鈉；阿托伐他??；冠心??；心功能；氧化應激；血管內皮功能

doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2015.24.004

·論著·

丹參酮ⅡA磺酸鈉聯(lián)合阿托伐他汀對冠心病患者心功能、氧化應激及血管內皮功能的影響

徐濤張哲王錦鵬田永豐劉欣

項目來源：河北省中醫(yī)藥管理局課題(編號：2015031)

作者單位： 075000河北省張家口市，河北北方學院附屬第一醫(yī)院(徐濤)；河北省滄縣醫(yī)院(王錦鵬、田永豐)；河北省人民醫(yī)院老年醫(yī)學重點實驗室(張哲),功能科(劉欣)

E-mail：13582029996@163.com

【摘要】目的觀察丹參酮ⅡA磺酸鈉聯(lián)合阿托伐他汀對冠心病患者氧化應激及血管內皮功能的影響，探討丹參酮ⅡA磺酸鈉治療冠心病的可能機制。方法選取2014年1月至2015年1月診治的冠心病患者160例，隨機分為對照組和觀察組，每組80例，對照組在常規(guī)治療基礎上給予阿托伐他汀治療，觀察組在對照組基礎上加用丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液，療程為30 d。觀察2組治療前后左心室射血分數(shù)(LVEF)、左心室收縮末期內徑(LVESD)、左心室舒張末期內徑(LVEDD)、內皮依賴性血管舒張功能(FMD)、非內皮依賴性血管舒張功能(NMD)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、一氧化氮(NO)、內皮素1(ET-1)、血栓素(TXB2)、6-酮-前列腺素F1a(6-Keto-PGF1a)、血管性血友病因子(vWF)、血管內皮生長因子(VEGF)變化。 結果與治療前比較，治療后2組LVEF、FMD、NMD、SOD、NO、6-keto-PGF1a、VEGF顯著升高，LVESD、LVEDD、MDA、ET-1、TXB2、vWF顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，但觀察組上述指標改善程度優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結論丹參酮ⅡA磺酸鈉聯(lián)合阿托伐他汀能夠有效改善患者心功能，其機制與抑制機體氧化應激及改善血管內皮功能有關。

【關鍵詞】丹參酮ⅡA磺酸鈉；阿托伐他??；冠心病；心功能；氧化應激；血管內皮功能

doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2015.24.004

通訊作者：劉欣，050051石家莊市，河北省人民醫(yī)院功能科；

【中圖分類號】R 541.4

【文獻標識碼】A

【文章編號】1002-7386(2015)24-3695-04

【Abstract】ObjectiveTo observe the effects of sodium tanshinone ⅡA sulfonate combined with atorvastatin on heart function, oxidative stress and vascular endothelial function of patients with coronary heart diseases (CHD) in order to explore the possible action mechanism of sodium tanshinone ⅡA sulfonate in the treatment of CHD.MethodsOne hundred and sixty patients with CHD who were diagnosed and treated in our hospital from January 2014 to January 2015 were randomly divided into control group and observation group,with 80 patients in each group.The patients in control group,on the basis of routine therapy, were given atorvastatin,however,the patients in observation group,on the basis of control group,were given sodium tanshinone ⅡA sulfonate,with a treatment course of 30 days for both groups.The changes of LVEF,LVESD,LVEDD,FMD,NMD,SOD,MDA,NO,ET-1,TXB2,6-Keto-PGF1a,vWF and VEGF levels were observed before and after treatment in both groups.ResultsAs compared with those before treatment,the levels of LVEF,FMD,NMD,SOD,NO,6-keto-PGF1a and VEGF were significantly increased after treatment,however, the levels of LVESD,LVEDD,MDA,ET-1,TXB2 and vWF were significantly decreased in both groups (P<0.05).Moreover the improvement degree in observation group was more obvious than that of control group (P<0.05).ConclusionSodium tanshinone ⅡA sulfonate combined with atorvastatin can significantly improve cardiac function of patients with CHD,and its action mechanism may be correlated to restraining oxidative stress and improving vascular endothelial function of patients with CHD.

收稿日期：(2015-07-12)

Effects of sodium tanshinone ⅡA sulfonate combined with atorvastatin on heart function, oxidative stress and vascular endothelial function of patients with coronary heart diseasesXUTao*,ZHANGZhe,WANGJinpeng,etal.*TheFirstHospitalAffiliatedtoHebeiNorthCollege,Hebei,Zhangjiakou075000,China

【Key words】sodium tanshinone ⅡA sulfonate; atorvastatin;coronary artery diseases; cardiac function; oxidative stress; vascular endothelial function

冠心病是嚴重危害中老年人群健康的心血管疾病之一，其病理機制是在冠狀動脈粥樣硬化基礎上局部血栓形成造成冠脈血流量下降，最終導致心肌缺血和實質性損傷[1]。研究顯示，他汀類藥物具有降脂、抗炎、穩(wěn)定斑塊、改善血管內皮功能等藥理作用，目前廣泛應用于冠心病等心血管疾病的治療[2]。丹參酮ⅡA磺酸鈉是從唇形科植物丹參中提取的血管活性成分，具有抗炎、抗氧化應激、擴張冠脈、抑制血栓形成等作用。但是有關丹參酮ⅡA磺酸鈉對冠心病患者心功能、氧化應激及血管內皮功能的研究尚少。本研究通過觀察丹參酮ⅡA磺酸鈉聯(lián)合阿托伐他汀對冠心病患者心功能、氧化應激及血管內皮功能的影響，旨在探討丹參酮ⅡA磺酸鈉治療冠心病的可能機制，為丹參酮ⅡA磺酸鈉在冠心病治療領域的應用提供實驗依據(jù)。

1資料與方法

1.1一般資料選取2014年1月至2015年1月河北省人民醫(yī)院心內科收治的冠心病患者160例。所有患者均經(jīng)臨床癥狀、冠脈造影、心電圖檢查確診為冠心病。160例患者隨機分為對照組和觀察組，每組80例。2組年齡、性別比、病程等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1　2組一般資料比較　n=80

1.2納入及排除標準納入標準：(1)符合中華醫(yī)學會心血管病學分會制定的《冠心病診治指南(2011版)》；(2)患者簽署知情同意書；(3)經(jīng)皮冠脈支架形成術治療效果良好者。排除標準：(1)惡性腫瘤患者；(2)嚴重心、肝、肺、腎等重要臟器功能不全者；(3)血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)疾病患者；(4)經(jīng)皮冠脈支架治療失敗者；(5)有他汀類藥物過敏史者；(6)有精神疾病病史者。

1.3治療方法2組均給予吸氧、硝酸酯類、鈣拮抗劑、β受體阻斷劑、血管緊張素轉化酶抑制劑、阿司匹林等常規(guī)治療，并給予低脂飲食。對照組給予口服阿托伐他汀片(石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司)，10 mg/d，1次/d。觀察組在對照組基礎上給予丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液(石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司)，80 mg加入到250 ml 5%葡萄糖注射液中，靜脈滴注，1次/d。療程均為30 d。

1.4實驗方法

1.4.1標本采集:分別于治療前后抽取患者清晨空腹靜脈血2 ml，3 000 r/min離心10 min，分離血清，-20℃保存?zhèn)溆谩?/p>

1.4.2檢測指標及方法:①氧化應激指標：分別采用硫代巴比妥酸法、黃嘌呤氧化酶法測定超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)水平。②血管活性物質：采用酶聯(lián)免疫吸附實驗(ELISA)測定一氧化氮(NO)、內皮素1(ET-1)、血管性血友病因子(vWF)、血管內皮生長因子(VEGF)水平。采用放射免疫法測定血栓素(TXB2)、6-酮-前列腺素F1a (6-Keto-PGF1a)水平。試劑盒均購自南京建成生物工程技術研究所。③心功能、肱動脈血管內皮功能測定：采用高分辨率彩色多普勒超聲診斷儀(美國PHILIPS公司)觀察心功能相關指標，包括左心室射血分數(shù)(LVEF)、左心室收縮末期內徑(LVESD)、左心室舒張末期內徑(LVEDD)。采用同一臺儀器觀察肱動脈擴張力，以此判斷血管內皮功能。線性探頭頻率7.5 MHz?；颊呷⊙雠P位，休息15 min，充分暴露右上肢并外展15°，將探頭置于肘上2～15 cm處縱向掃查肱動脈。取血管舒張末期前后壁內膜間的垂直距離為肱動脈內徑。首先采集治療前靜息狀態(tài)下的肱動脈內徑為基礎內徑(D0)，然后將血壓計袖帶置于肘窩上方距探頭較近處束血壓計袖帶，充氣至收縮壓30 mm Hg以上，持續(xù)5 min以阻斷動脈血流，然后放氣誘導肱動脈反應性充血，60～90 s后測量肱動脈內徑(D1)。患者休息15 min至血壓恢復正常，舌下噴入硝酸甘油400 μg，3 min后測量D2。肱動脈內皮依賴性舒張功能(FMD)以(D1-D0)/D0×100%表示，肱動脈非內皮依賴性舒張功能(NMD)以(D2-D0)/D0×100%表示。

1.5統(tǒng)計學分析應用SPSS 10.0統(tǒng)計軟件，計量資料以±s表示，采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.12組心功能比較治療前2組LVEF、LVESD、LVEDD比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后2組LVEF均較治療前有不同程度升高，LVESD、LVEDD有不同程度降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，但觀察組改善程度更明顯，與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2　2組心功能比較　n=80,±s

表2　2組心功能比較　n=80,±s

組別LVEF(%)LVESD(mm)LVEDD(mm)對照組 治療前32.65±4.6252.32±6.2767.75±7.53 治療后37.21±5.16*49.78±5.43*62.33±6.49*觀察組 治療前33.03±4.7152.04±6.2268.06±7.12 治療后40.66±6.42*#45.45±4.16*#57.32±6.25*#

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

2.22組血管內皮功能比較治療前2組FMD、NMD比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后2組FMD、NMD均較治療前有不同程度升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，但觀察組升高程度更明顯，與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。2組治療前后肱動脈內徑比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

2.32組氧化應激指標比較治療前2組SOD、MDA比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后2組SOD均較治療前有不同程度升高，MDA有不同程度降低，

表3　2組血管內皮功能比較　n=80,±s

表3　2組血管內皮功能比較　n=80,±s

組別肱動脈內徑(mm)FMD(%)NMD(%)對照組 治療前4.09±0.206.37±0.8713.58±2.21 治療后4.07±0.229.22±1.23*16.01±2.66*觀察組 治療前4.10±0.426.36±0.9013.62±2.25 治療后4.06±0.2911.42±1.59*#19.35±3.11*#

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，但觀察組改善程度更明顯，與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

表4　2組氧化應激指標比較　n=80,±s

表4　2組氧化應激指標比較　n=80,±s

組別SOD(U/ml)MDA(mmol/L)對照組 治療前58.43±8.739.79±1.25 治療后81.32±10.24*7.42±0.98*觀察組 治療前57.58±8.8210.42±1.61 治療后146.08±18.63*#4.25±0.65*#

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

2.42組血管活性物質變化比較治療前2組血清ET-1、NO、6-keto-PGF1a和TXB2比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后2組ET-1、TXB2均較治療前有不同程度降低，NO、6-keto-PGF1a有不同程度升高，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，但觀察組改善程度更明顯，與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表5。

表5　2組血管活性物質變化比較　n=80,±s

表5　2組血管活性物質變化比較　n=80,±s

組別ET-1(pg/L)NO(μmol/L)6-keto-PGF1a(ng/L)TXB2(ng/L)對照組 治療前98.52±9.8740.25±4.2145.12±5.5686.71±8.59 治療后79.22±8.21*58.72±7.05*64.69±7.22*63.17±6.85*觀察組 治療前91.22±9.9342.11±4.8746.05±5.7189.05±9.43 治療后56.88±6.54*#77.93±8.12*#85.21±8.74*#38.23±4.23*#

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

2.52組vWF、VEGF水平比較治療前2組vWF、VEGF水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后2組vWF均較治療前有不同程度降低，VEGF有不同程度升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，但觀察組改善程度更明顯，與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表6。

表6　2組vWF、VEGF水平比較　n=80,±s

表6　2組vWF、VEGF水平比較　n=80,±s

組別vWF(%)VEGF(ng/L)對照組 治療前168.35±22.5671.63±9.52 治療后137.58±20.43*106.64±11.25*觀察組 治療前171.07±24.3369.88±8.27 治療后101.32±13.66*#182.12±16.08*#

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

3討論

正常情況下，血管內皮細胞在血管壁和血液之間起屏障作用，可通過維持血管收縮因子、血管舒張因子間的平衡調控血管舒張，還具有調節(jié)血流動力學、抑制血小板黏附、聚集及血栓形成的作用。冠心病患者存在嚴重的血管內皮功能損傷，這是動脈粥樣硬化及冠心病發(fā)生發(fā)展的主要病理機制之一。本研究結果顯示，觀察組治療后LVEF、LVESD、LVEDD、FMD、NMD均顯著改善，提示丹參酮ⅡA磺酸鈉聯(lián)合阿托伐他汀對冠心病患者心功能及血管內皮功能具有明顯改善作用，與以往研究結果[3]一致。

此外，血管內皮細胞還具有強大的內分泌功能，能夠合成和分泌影響血管舒縮的多種血管活性物質，包括一氧化氮(NO)、內皮素1(ET-1)、血栓素(TXB2)、6-酮-前列腺素F1a(6-Keto-PGF1a)等。作為血管內皮依賴性舒張因子(EDRF)的有效成份，NO具有維持血管舒張的作用，其活性下降導致血管舒張彈性及刺激誘發(fā)的冠脈擴張反應減低[4]。ET-1是目前已知作用最強的縮血管因子，研究發(fā)現(xiàn)ET-1在動脈粥樣硬化、冠心病患者中高表達，與冠脈狹窄程度呈正相關性，其水平高低能夠間接反映病情嚴重程度及心功能[5，6]。TXB2是血栓素A2(TXA2)的衍生物，能夠促使血小板黏附、聚集及血管收縮。6-Keto-PGF1a是前列環(huán)素(PGI2)的代謝產物，具有抑制血小板黏附、聚集及血管舒張的作用。正常情況下，NO/ET-1、TXB2/6-Keto-PGF1a處于動態(tài)平衡，發(fā)揮維持血管舒張及冠脈血液循環(huán)通暢的重要作用。冠心病患者由于血脂異常及氧化應激等因素使ET-1、TXA2釋放增多，NO、6-Keto-PGF1a釋放減少，導致NO/ET-1、TXB2/6-Keto-PGF1a失衡及血管內皮功能紊亂，后者通過誘發(fā)血栓形成和血管收縮造成冠脈血液循環(huán)減少，進而加重缺血性心肌損害[7，8]。vWF也是具有縮血管作用的內源性細胞因子，在血管內皮損傷和斑塊形成過程中發(fā)揮重要作用，是反映血管內皮損傷程度特異性最強的指標[9]。VEGF是具有強烈促血管生長作用的細胞因子，能夠促進血管內皮再生，并調節(jié)血管通透性，在心肌缺血情況下冠脈側枝血管生長中發(fā)揮關鍵作用[10]。本研究結果顯示，觀察組治療后SOD、NO、6-keto-PGF1a、VEGF顯著升高，MDA、ET-1、TXB2、vWF顯著降低，說明丹參酮ⅡA磺酸鈉聯(lián)合阿托伐他汀能進一步抑制機體氧化應激，改善血管內皮功能。

綜上所述，丹參酮ⅡA磺酸鈉聯(lián)合阿托伐他汀能夠顯著改善心功能，其機制與抑制氧化應激、調節(jié)NO/ET-1、TXB2/6-Keto-PGF1a比例，改善血管內皮功能有關。

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