曹陽(yáng) 劉力

患兒，女，13 歲，主因“發(fā)熱5 d”入院。病程中體溫最高可達(dá)40.5℃，發(fā)熱時(shí)不伴寒戰(zhàn)、抽搐，退熱處理后體溫最低降至37.5℃，間隔4 ～5 h 復(fù)升，入院前4 d出現(xiàn)雙眼球結(jié)膜充血，無(wú)分泌物，入院前1 d 四肢出現(xiàn)散在風(fēng)團(tuán)樣皮疹，伴瘙癢感。發(fā)病后于院外使用三代頭孢菌素及奧司他韋治療，熱型及峰值無(wú)改變。病程中偶有咳嗽，無(wú)喘息、呼吸困難，無(wú)胸悶、胸痛、面色蒼白，無(wú)頭疼、頭暈，無(wú)嘔吐、腹痛、腹瀉，自發(fā)病以來(lái)精神好，食欲正常，尿便正常。個(gè)人史:G2P1，足月剖宮產(chǎn)(巨大兒)，否認(rèn)宮內(nèi)窘迫及生后窒息史，出生體重4 kg，生后患“ABO 溶血”。家族史(－)。

入院查體:T 37.5℃，P 100 次/min，R 25 次/min，Bp 100/70 mm Hg，體型瘦長(zhǎng)，身高165 cm，體重43 kg，神志清楚，反應(yīng)好，四肢可見散在風(fēng)團(tuán)樣皮疹，卡痕處無(wú)紅暈，頸部淋巴結(jié)腫大，最大約1.5 ×1.0 cm2，質(zhì)中，活動(dòng)度可，局部輕觸痛，表皮不紅，雙眼結(jié)膜充血，無(wú)分泌物，口唇干紅，舌乳頭突出，咽紅，雙側(cè)扁桃體Ⅰ度大，無(wú)滲出。雙肺呼吸音粗，未聞及啰音，心音有力，律齊，HR 100 次/min，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音。腹平軟，肝肋下1 cm，質(zhì)軟，邊銳，脾肋下未及，脊柱四肢無(wú)畸形，握腕征陽(yáng)性，指骨細(xì)長(zhǎng)，手足無(wú)硬腫，肛周無(wú)潮紅及脫皮。

輔助檢查:心電圖正常;UCG 結(jié)果見表1;胸片示雙肺紋理重，掌骨指數(shù):8.3;血常規(guī)、CRP、ESR 結(jié)果見表2;血生化:谷丙轉(zhuǎn)氨酶45 U/L，乳酸脫氫酶331 U/L，心肌酶正常，肌鈣蛋白正常;降鈣素0.45 pg/ml升高，ASO(－)，血培養(yǎng)(－)，血漿內(nèi)毒素(－)，1-3β-D 葡聚糖(－)，血EB 病毒、結(jié)核TB、微小病毒HPVB19、支原體MP-DNA ＜103拷貝/ml，EB 病毒、柯薩奇病毒抗體(－);血IgG 6 900 mg/L 減低，IgM 1 770 mg/L 及IgE 586.5 mg/L 均升高，補(bǔ)體正常，鐵蛋白正常;尿常規(guī):WBC 3 ～5 個(gè)/HP，余陰性。見表1、2。

表1 超聲心動(dòng)圖變化

入院后診斷:(1)川崎病;(2)心功能不全。予靜脈人血免疫球蛋白總量2 g/kg，分2 d 給予，并予地高辛、卡托普利改善心功能，體溫逐漸降至正常，總病程12 d，未見川崎病恢復(fù)期指趾末端脫皮，行基因(FBN1)檢測(cè)，最后終診為馬凡綜合征(Mafan syndrome，MFS)，出院帶藥阿司匹林、潘生丁及卡托普利。討論 川崎病為全身性血管炎性病變，主要侵犯中小血管，臨床好發(fā)于小于5 歲患兒，該患兒為青春期女孩，就川崎病的好發(fā)年齡明顯偏大，但臨床結(jié)合其發(fā)熱5 d，外院抗生素治療無(wú)效、皮疹及黏膜淋巴結(jié)表現(xiàn)，UCG 提示冠脈擴(kuò)張，血炎性指標(biāo)明顯升高，權(quán)衡川崎病可能導(dǎo)致的遠(yuǎn)期心臟損害，給予IVIG 治療，患兒體溫逐漸恢復(fù)正常，血炎性指標(biāo)下降，但心功能損傷持續(xù)，并出現(xiàn)了二尖瓣脫垂，未見川崎病亞急性期指趾末端脫皮，結(jié)合患兒瘦長(zhǎng)體型，握腕征陽(yáng)性，指骨細(xì)長(zhǎng)，及X 線提示掌骨指數(shù)正常上限，臨床考慮患兒原發(fā)病可能為MFS，故行基因檢測(cè)，終確診為此病。

MFS 是一種常染色體顯性遺傳性結(jié)締組織病，亦稱為先天性中胚層發(fā)育不良，發(fā)病率為1/10 000 ～1/5 000，25% ～30%的患者為散發(fā)病例［1］，考慮可能是親代生殖細(xì)胞突變所致。MFS 具有高度的外顯率，臨床表現(xiàn)多樣，不同家系甚至同一家系不同患者的臨床表現(xiàn)也可不同。主要表現(xiàn)為周圍結(jié)締組織營(yíng)養(yǎng)不良、骨骼異常、內(nèi)眼疾病和心血管異常，是一種以結(jié)締組織為基本缺陷的遺傳性疾病。

以往MFS 的診斷主要依靠其臨床表現(xiàn)。1986 年通過(guò)的“柏林診斷標(biāo)準(zhǔn)”經(jīng)實(shí)踐證明其誤診率較高。1990 年，Kainulainen 等首次把MFS 的基因改變定位于15 號(hào)染色體長(zhǎng)臂。同年Hollister 等應(yīng)用連鎖分析證明編碼原纖維蛋白(fibrillinl，F(xiàn)BN1)的基因FBN1 也位于15 號(hào)染色體上。1991 年Dietz 等進(jìn)一步確認(rèn)其基因位于15q21.3。由FBN1 編碼的原纖維蛋白是構(gòu)成微纖維的重要組成部分，且分布于多種組織內(nèi)，結(jié)締組織中含量豐富，F(xiàn)BN1 的突變導(dǎo)致結(jié)締組織中微纖維異常。新近的研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(transforming growth factorβ，TGF-β)的非經(jīng)典信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與MFS的血管病變有著密切的聯(lián)系［2］，F(xiàn)BNI 結(jié)構(gòu)上的改變可以導(dǎo)致TGβ 的過(guò)度激活［3］。TGβ 為細(xì)胞炎性因子的一種，亦有研究報(bào)道TGF-β 參與介導(dǎo)了川崎病中冠狀動(dòng)脈的損傷［4］，提示炎性細(xì)胞因子有可能在某些觸發(fā)因素下如感染等，使馬凡綜合征患兒表現(xiàn)出類似川崎病血管炎的癥狀。但是否有其他炎性因子的參與，如IL-6、腫瘤壞死因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等，還有待于進(jìn)一步的研究。

本病例報(bào)道提示，在兒童，冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張不僅見于川崎病，還可見于MFS。國(guó)外還有報(bào)道以冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張為首發(fā)的Still 病［5］。對(duì)于疾病的發(fā)生發(fā)展盡量用一元論解釋，這樣可以減少誤診，更好的改善疾病的預(yù)后。

1 Stheneur C，Laffond C，Rioux S，et al.Recent progress in Maffan syndrome.Arch Pediatr，2012，19:551-555.

2 Holm TM，Habaslfi JP，Doyle JJ，et al.Noncanonical TGFβ signaling contributes to aortic aneurysm progression in Muffan syndrome mice.Science，2011，332:358-361

3 Sengle G，Tsutaui K.Kedne DR，et al.Microenvironmentai regulation by fibrillin-1.P Lo S Genet，2012，8:e1002425.

4 Choi YM，Shim KS，Lim K，et al.Transforming growth factor beta receptor II polymorphism sare associated with Kawasaki disease.Korean J Pediatr，2012，55:18-23.

5 Kumar S，Vaidyanathan B，Gayathri S，et al.Systemic onset juvenile idiopathic arthritis with macrophageactivation syndrome misdiagnosed as Kawasaki disease:case report and literature review.Rheumatol Int，2013，33:1065-1069.